栀子花中化学成分及药理作用研究进展

Research progress on chemical composition and pharmacological effects of Gardenia jasminoides Ellis

摘要

通过综述栀子花中化学成分和药理作用研究进展，以期为栀子花的研究提供参考.通过查阅国内外相关文献和书籍，总结归纳栀子花的化学成分及药理作用研究.结果表明，栀子花主要含有环烯醚萜类、黄酮类、三萜类等化学成分，具有保护神经、保护肝脏、降糖、抗类风湿关节炎等作用，随着药理作用和相关靶点及通路的深入研究，栀子花的药理作用机制将不断被阐明.现将栀子花化学成分及药理作用的研究进展进行综述，以期为栀子花的进一步研究提供参考.

关键词

栀子花 / 化学成分 / 药理作用 / 环烯醚萜类

Key words

Gardenia jasminoides Ellis / chemical composition / pharmacological effects cyclic enol ether terpenoids

栀子花是茜草科栀子属栀子（Gardenia jasminoides Ellis）的花朵.栀子属在我国中、南部地区分布有6种及1变种，分别为：栀子（G. jasminoides Ellis）及其变种白蟾（G. jasminoides Eills var. Fortuniana Hara）、大黄栀子 （G. sootepensis Hutchins）、狭叶栀子（G. stenophylla Merr）、海南栀子（G. hainanesis Merr）、卷萼栀子（G. reflexisepala N. H. Xia & X. E. Ye）和匙叶栀子（G. angkorensis Pitar）^［1］.其中栀子是经典名方中记录药用的药材，历代道地产地有河南南阳、江西樟树、福建建瓯等地，现主产于江西宜春、福建福鼎等地^［2－3］.栀子花记载于《滇南本草》，其具有性寒、味苦，泻肺火、止肺热咳嗽、止衄血、消痰的功效，每年6 — 7月采摘，鲜用或干用，是我国卫生健康委员会（原卫生部）颁布的第一批药食同源药材之一 ^［4］.研究发现栀子花主要含有环烯醚萜类、黄酮类、三萜类等化学成分，具有保护神经、保护肝脏、降糖、抗类风湿关节炎等作用；栀子花中微量元素高于栀子，可将栀子花用于制茶、做菜等^［5－6］.

1 栀子花化学成分研究概述

1.1 环烯醚萜类化合物

环烯醚萜类化合物是栀子花中最主要的一类化合物，也是最主要的活性物质.王燕兰^［6］从栀子花体积分数95%乙醇提取物的乙酸乙酯部位分离得到化合物aglucone（1）和cyclopenta（2）.严欢等^［7］通过UHPLC－Q－TOF－MS技术分析栀子花得到化合物（10S， 11S）－栀子二醇（3）.张虎等^［8］从栀子花体积分数95%乙醇提取物的正丁醇部位分离得到化合物2'－O－（E）－coumaroylshanzhiside（4）、6'－O－（E）－coumaroylshanzhiside（5）、8α－butylgardenoside B（6）、6α－甲氧基京尼平（6α－methoxygenipin，7）、京尼平苷（geniposide，8），gardenoside B （9）、鸡屎藤次苷甲酯（6β－hydroxygen－iposide，10）、6α－羟基京尼平（6α－hydroxygenipin，11）、去乙酰车叶草苷酸甲酯（6α－hydroxygeniposide，12）、7β，8β－epoxy－8α－dihydro－geniposide（13）、京尼平龙胆二糖苷（genipin 1－O－β－D－isomalltoside，14）、genipin－1，10－di－O－β－D－glucopyranoside （15）、6α－butoxygeniposide （16）、6β－ethoxygeniposide （17）和2'－O－（E）－coumaroylgardoside （18）.宋家玲等^［9］从栀子花体积分数95%乙醇提取物的氯仿部分分离得到化合物garjasmine （19）、dunnisin （20）、α－gardiol （21）、β－gardiol （22）、6'－O－trans－p－coumaroylgeniposide （23）、diffusoside B （24）、栀子苷（gardenoside，25）、genameside C（26）、去乙酰基车叶草苷酸（deacetylasperulosidic acid，27）和山栀子苷（shanzhiside，28）.Ragasa等^［10］从栀子花二氯甲烷提取物分离得到化合物29 ~ 31.具体化合物结构见图1.

1.2 单萜和二萜类化合物

严欢等^［7］通过UHPLC－Q－TOF－MS技术分析栀子花得到单萜类化合物jasminoside B（32）.Watanabe 等^［11］从栀子花中分离得到单萜类化合物（R）－linalyl－6－O－α－L－arabinopyranosyl－β－D－glucopyranoside（33）和bomyl－6－O－β－D－xylopyranosyl－β－D－glucopyranoside（34）.宋家玲等^［12］从栀子花体积分数95%乙醇提取物的氯仿部位分离得到二萜类化合物西红花苷－I（crocin－I，35）.梁惠玲等^［13］从栀子花体积分数95%乙醇提取物经硅胶层析得到二萜类化合物藏红花酸（croceic acid，36）.杨前东^［14］从栀子花甲醇提取物的乙酸乙酯部位分离得到化合物menthiafolic acid（37）.具体化合物结构见图2.

1.3 三萜类化合物

杨前东^［14］从栀子花甲醇提取物乙酸乙酯部位分离得到化合物23－羟基乌苏酸（38），19α，23，24－三羟基乌苏酸（39），栀子花甲酸（gardenolic acid A，40），栀子花乙酸（gardenolic acid B，41）.王燕兰^［6］从栀子花体积分数95%乙醇提取物的乙酸乙酯部位分离得到化合物（17R ^*，20R ^*，23S ^*，24Z）－26，29－dihydroxy－21，23－epoxy－3，4－secocycloart－4（28），24（25）－dien－3－oic acid（42）、（17R ^*，20R ^*，24Z）－21，26，29－ trihydroxy－3，4－secocycloart－4（28），24（25）－dien－3－oic acid（43）、（1S ^*，17R ^*，20R ^*，24Z）－1，21，26－trihydroxycycloart－24（25）－en－3－olide（44）、dikamaliartane D（45）、熊果酸（uosolic acid，46）、铁冬青酸（royundicacid，47）和3β－6β－23－trihydroxyolean－12－en－28－oic acid（48）.严欢等^［7］通过UHPLC－Q－TOF－MS技术分析栀子花得到化合物19α－羟基－3－乙酰乌苏酸（49）、3α－羟基乌苏酸（50）、3－乙酰栀子花甲酸（51）、3－羟基乌苏－12－烯－11－酮（52）和常春藤皂苷元（hederagenin，53）.宋家玲等^［12］从栀子花体积分数95%乙醇提取物氯仿部位分离得到化合物3β，23－二羟基－12－烯－28－乌苏酸（54）和3β，19α－二羟基－12－‍烯‍－28－‍乌‍苏‍酸‍（55）.‍具‍体‍结‍构‍见‍图‍3.

1.4 黄酮类化合物

杨前东^［14］从栀子花甲醇提取物的乙酸乙酯部位分离得到化合物5－羟基－7，3'，4'，5'－四甲氧基黄酮（56）、5，3'，5'－三羟基－6，7，4'－三甲氧基黄酮（57）、5－羟基－7，8，3ʹ，4ʹ，5ʹ－五甲氧基黄酮（58）、5，3'，5'－三羟基－7，8，4'－三甲氧基黄酮（59）、5，7－二羟基－8，3'，4'，5'－四甲氧基黄酮（60）、5，6，7，8，4'－五甲氧基黄酮（61）、山柰酚（kaempferol，62）和山柰酚－3－O－β－D－吡喃葡萄糖苷（63）.严欢等^［7］通过UHPLC－Q－TOF－MS技术分析栀子花得到化合物3，5，6，4'－四羟基－3'，5'－二甲氧基黄酮（64）、5，7，4'－三羟基－3'，5'－二甲氧基黄酮（65）、5，7，3'－三羟基－8，4'，5'－三甲氧基黄酮（66）、5，4'－二羟基－7，3'，5'－三甲氧基黄酮（67）、5，3'－二羟基－7，4'，5'－三甲氧基黄酮（68）、5－羟基－6，7，3'，4'，5'－五甲氧基黄酮（69）和芦丁（rutin，70）.张虎等^［8］从栀子花体积分数95%乙醇提取物的正丁醇部位分离得到化合物3'，5，5'，7－四羟基－4'－甲氧基黄酮（71）和5，5'，7－三羟基－3，4'，6－三甲氧基黄酮（72）.冯宁等^［15］从栀子花体积分数95%乙醇提取物正丁醇部位分离得到化合物山柰酚－3－O－β－D－吡喃半乳糖苷（73）、山柰酚－3－O－洋槐糖苷（74）和山柰酚－3－O－芸香糖苷（75）.宋家玲等^［12］从栀子花体积分数95%乙醇提取物的氯仿部位分离得到化合物5，7，3'－三羟基－6，4'，5'－三甲氧基黄酮（76）、5，7，3'，5'－四羟基－6，4'－二甲氧基黄酮（77）和槲皮素（quercetin，78）.Qin等^［16］从栀子花提取物的乙酸乙酯部位分离得到4'，5'－二甲氧基－5，6，8，3'－四羟基黄酮（79）.梁惠玲等^［13］从栀子花体积分数95%乙醇提取物经硅胶层析得到化合物7，4'－二羟基黄酮（80）.具体化合物结构见图4及表1.

1.5 有机酸及其酯类化合物

杨前东^［14］从栀子花甲醇提取物乙酸乙酯部位分离得到化合物东莨菪内酯（scopoletin，81）和肉桂酸（cinnamic acid，82）.严欢等^［7］通过UHPLC－Q－TOF－MS 技术分析栀子花得到化合物3，4，5－三甲氧基苯酚（83）、绿原酸（chlorogenic acid，84）、4－羟基肉桂酸甲酯（85）、邻苯二甲酸二丁酯（dibutylphthalate，86）、香草酸（vanillic acid，87）、7－羟基－5－甲氧基色原酮（88）、7－hydroxy－orebiusin A（89）、3－羟基－4－甲氧基苯甲醇－O－β－D－吡喃葡萄糖苷（90）和滨蒿内酯（scoparone，91）.张虎等^［8］从栀子花体积分数95%乙醇提取物的正丁醇部位分离得到化合物4，5－diferuloylquinic acid（92）和烟酸（niacin，93）.冯宁等^［12］从栀子花体积分数95%乙醇提取物正丁醇部位分离得到化合物香草醛（vanillin，94）、咖啡酸（caffeic acid，95）和原儿茶酸（protocatechuic acid，96）.宋家玲等^［12］从栀子花体积分数95%乙醇提取物的氯仿部位分离得到化合物硬脂酸（stearic acid，97）、棕榈酸（palmitic acid，98）、油酸（oleic acid，99）、大黄素（emodin，100）和大黄素甲醚（emodin monomethyl ether，101），具体结构见图5.

1.6 其他类化合物

杨前东^［14］从栀子花甲醇提取物乙酸乙酯部位分离得到化合物金色酰胺醇酯（102）和7－oxo－β－sitosterol（103）.严欢等^［7］通过UHPLC－Q－TOF－MS 技术分析栀子花得到化合物α－D－吡喃葡萄糖基－（1→1'）－3'－氨基－3'－去氧－β－D－吡喃葡萄糖（104）、β－D－吡喃半乳糖基－（1→6'）－O－β－D－吡喃葡萄糖苷（105）和5，6－二羟甲基－1，1－二甲基环己－4－烯酮（106）.张虎等^［8］从体积分数95%乙醇提取物的正丁醇部位分离得到化合物5－（3－hydroxypropyl）－2－methoxyphenyl－β－D－glucopyranoside（107）.冯宁等^［15］从栀子花体积分数95%乙醇提取物正丁醇部位分离得到化合物（6S，9S）－长寿花糖苷（108）和β－谷甾醇（β－sitosterol，109）.宋家玲等^［12］从栀子花体积分数95%乙醇提取物的氯仿部位分离得到化合物β－胡萝卜苷（β－daucosterol，110）.刘倩^［17］从栀子花鲜花体积分数95%乙醇提取物的水层部位中分离得到尿嘧啶（uracil，111）、尿苷（uridine，112）、2－氨基腺苷（2－aminoadenosine，113）、腺苷（adenosine，114）、肌苷（inosine，115）、苷氨酸（glycine，116）、丙氨酸（alanine，117）、L－丝氨酸（L－serine，118）、L－缬氨酸（L－valine，119）、L－亮氨酸（L－leucine，120）、L－谷氨酸（L－glutamic acid，121）、L－赖氨酸（L－lysine，122）、L－精氨酸（L－arginine，123）、L－谷氨酰胺（L－glutamine，124）、L－茶氨酸（L－theanine，125）、L－脯氨酸（L－proline，126）、L－组氨酸（L－histidine，127）、L－苯丙氨酸（L－phenylalanine，128）和L－酪氨酸（L－tyrosine，129），部分结构见图6.

2 栀子花药理作用研究概述

2.1 神经保护作用

2.1.1 对阿尔兹海默症的作用

阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD），是一种神经系统退行性疾病，主要表现为认知功能衰退，目前研究普遍认为致病因素是由于β淀粉样蛋白（Amyloid－β，Aβ）聚集、沉积形成的老年斑（senile plaques，SP）和微管相关蛋白（microtubule－associated protein tau，Tau）过度磷酸化引起的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT），导致神经元丢失，致使AD患者出现认知功能衰退^［17］.研究发现，京尼平苷可以通过促进UPR中IRE1磷酸化，进一步促进能够降解淀粉样前体蛋白（APP）的HRDl白表达，从而减少Aβ的生成；还可以通过抑制与自噬负相关蛋白P62表达，抑制与自噬相关通路mTOR的mTOR mRNA、p－mTOR、mTOR的底物4E－BP1和mTOR上游信号Akt mRNA、p－Akt表达，提高与自噬正相关蛋白LC3－Ⅱ、Beclin1表达，从而增强细胞清除Aβ、Tau等异常蛋白质的自噬能力，降低Aβ、Tau的水平^{［17－18］}.京尼平苷可以通过提高神经元中合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶（ChAT）水平和活性，抑制AChE活性，从而提高神经细胞的胆碱能神经传递，有助于增强记忆力^［19］.京尼平苷可以通过恢复线粒体功能，进一步减少ROS产生和促凋亡因子细胞色素c的释放，从而提高神经细胞抗氧化和抗凋亡能力；还可以通过抑制Aβ受体TLR4的表达，从而减少产生TNF－α、COX－2等炎性因子水平，减轻神经细胞炎症反应^{［20－21］}.栀子苷可以通过抑制促凋亡蛋白Bax表达和促进抗凋亡蛋白Bc1－2表达，提高神经细胞抗凋亡能力；也可以降低Aβ表达和Tau异常磷酸化^{［22－23］}.另外，运用栀子花精油芳香疗法可以降低APP/PS1模型小鼠的焦虑情绪和体质量，改善其探索能力、运动耐力及后肢血流速度，有可能成为改善AD早期辅助疗法^［24］.综上所述，从栀子花中含有的京尼平苷、栀子苷及栀子花精油可以通过降低Aβ、Tau蛋白和炎性因子水平，促进神经细胞自噬、抗凋亡、抗氧化能力，发挥治疗或辅助治疗AD的作用.

2.1.2 对帕金森病的作用

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种神经系统退行性疾病，病理特征为中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元的变性死亡，导致纹状体内多巴胺水平降低，神经元蛋白异常聚集形成Lewy（主要为α－突触核蛋白，α－synuclein）小体而致病^［25］.研究发现，京尼平苷可以通过抑制miR－RNA21（miR－21）的表达，进一步促进miR－21可靶向膜受体LAMP2A表达，从而增强黑质中可以降解α－synuclein的分子伴侣介导的自噬（CMA）能力，改善α－synuclein异常聚集水平.京尼平苷可以通过恢复黑质致密部酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）阳性多巴胺能神经元的数量，提高纹状体内多巴胺水平，恢复黑质中神经细胞多巴胺水平和^［26］.京尼平苷可以通过增强p－mTOR水平，抑制LC3－Ⅱ水平，从而抑制细胞自噬能力；通过抑制LDH活性、MAD含量，提高SOD活性，提高细胞氧化应激能力；通过抑制促凋亡蛋白Bax表达和促进抗凋亡蛋白Bc1－2表达，恢复线粒体结构和功能，从而抑制细胞凋亡^{［26－28］}.栀子苷可能通过提高纹状体中多巴胺的水平，改善睡眠障碍^［29］.综上所述，栀子花中含有的京尼平苷和栀子苷可以通过降低脑黒质中α－synuclein的水平、抑制细胞自噬及凋亡，恢复黑质中神经细胞的多巴胺的水平、线粒体结构功能，改善睡眠障碍，发挥治疗或辅助治疗PD的作用.

2.1.3 对抑郁症的作用

抑郁症（depression）是一种常见的精神障碍疾病，对于发病机制尚未完全明确.研究发现，京尼平苷可以通过抑制BTK磷酸化水平来抑制JAK2、STAT1蛋白表达，进一步促进小胶质细胞向抗炎表型M2极化和抑制其向促炎表型M1极化，从而抑制炎性因子产生和炎症反应^［30］.京尼平苷可以通过降低神经酰胺水平和酸性鞘磷脂酶（ASM）活性，抑制神经元细胞凋亡；通过增加lncRNA Six3os1表达来抑制miR－511－3p的水平，进一步促进Fezf1表达，还可以通过增加miR－298－5p的表达来抑制Nox1的水平，并降低ROS含量，来提高神经细胞氧化应激能力^{［31－34］}.京尼平苷可以通过增加下丘脑GRαmRNA水平及GRα蛋白表达、PVN中GRα免疫反应细胞数量来抑制HPA轴的过度表达，降低血清中皮质酮（CORT）水平，改善抑郁症状^［34］.栀子苷可以通过改善参与体内的炎症反应、氧化应激反应及色氨酸代谢的肠道菌群的数量，进而抑制大鼠体内的炎症反应和氧化应激反应，提高5－羟色胺（5－HT）的水平，达到改善抑郁症状^［35］.因此，栀子花中含有的京尼平苷和栀子苷可以通过促进神经细胞抗凋亡、抗氧化、抗炎症反应能力，调节miRNA、激素、肠道菌群等方式，改善抑郁的症状，发挥治疗或辅助治疗抑郁症的作用.

综上所述，栀子花中含有的京尼平苷、栀子苷等化合物可以保护神经细胞，共同的作用是增强抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡能力.不同的是治疗AD时通过降低Aβ、Tau蛋白是水平及增强细胞自噬能力，治疗PD时通过降低脑黒质中α－synuclein的水平、恢复黑质中神经细胞的DA的水平及抑制细胞自噬能力，治疗抑郁症时通过调节miRNA、激素、肠道菌群等方式.在治疗AD和PD的研究中发现两者关于细胞自噬的结果是相反的，在不同疾病中细胞自噬有不同的表达，这也证明细胞自噬的两面性.

2.2 降糖及对糖尿病并发症作用

2.2.1 降糖作用

糖尿病（diabetes mellitus）是一种常见慢性代谢性疾病，分为Ⅰ型糖尿病（typeⅠdiabetes mellitus，T1DM）和Ⅱ型糖尿病（typeⅡdiabetes mellitus，T2DM），主要病理特征是以持续高血糖为主，长期高血糖引起的并发症包括心脏病、糖尿病视网膜病变，肾脏衰竭等疾病.研究发现，京尼平苷可以通过调节p－AMPK 水平、GnT－Ⅳa蛋白水平，进一步调节胰岛细胞膜上葡萄糖转运体（GLUT2）糖基化的水平、分布及细胞内吞，改善胰岛细胞对葡萄糖的吸收及代谢^{［36－38］}.京尼平苷可以通过促进UPR分子中PERK/eIF2α、IRE1α的磷酸化来降解脂肪细胞内硫氧化蛋白相互作用蛋白（txnip）水平，可以通过抑制P62、NF－κB和促进LC3II、GLUT－4表达来增强细胞自噬能力，从而改善胰岛素抵抗作用；通过增加抗凋亡蛋白HO－1、Bcl－2水平和抑制促凋亡蛋白Bax、Caspase－3水平，提高细胞抗凋亡的能力^{［39－41］}.栀子苷可以通过提高SOD、GSH－PX、MDA水平，改善胰岛细胞分泌胰岛素、抗氧化及抗炎能力^［42］.另外，从栀子花中分离得到的栀子花乙酸可以显著抑制α－葡萄糖苷酶的活性^［11］.综上所述，栀子花中含有的京尼平苷、栀子苷等化合物可以通过调节细胞对葡萄糖的吸收及代谢、调节胰岛素抵抗、增强自噬、提高抗凋亡及抗炎能力，调节血糖水平和胰岛素分泌，发挥治疗或辅助治疗糖尿病作用.

2.2.2 对糖尿病肾病的作用

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见并发症之一，主要病理特征为蛋白尿以及肾小球滤过率（GFR）进行性降低.研究发现，栀子苷可以通过抑制炎性因子水平、TLR4及TGF－β1蛋白水平来改善DN肾脏炎症反应及细胞分化，保护肾脏细胞^［43］.京尼平苷可能通过提高PK2、PKR1蛋白水平，改善DN肾小球和肾小管损伤^［44］.京尼平苷可以通过AMPK激活和AKT抑制来增强ULK1介导的细胞自噬能力和抑制氧化应激反应，改善DN肾细胞凋亡、炎症反应、间质纤维化、肾小球及肾小管损伤及减少蛋白尿^［45］.综上所述，栀子花中含有的京尼平苷、栀子苷等化合物可以抑制DN的炎症反应和氧化应激反应，增强细胞自噬，改善肾细胞间质纤维化、肾小球及肾小管损伤，发挥治疗或辅助治疗DN的作用.

2.2.3 对糖尿病心肌病的作用

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病常见并发症之一，主要的病理特征有为心肌细胞肥大、心肌纤维化和心肌内小动脉病变等症状.研究发现，栀子苷可以通过抑制促凋亡蛋白Bax、Cleaved－Caspase 3表达和促进抗凋亡蛋白Bc1－2、Caspase－3表达，提高心肌细胞抗凋亡能力；通过抑制Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ的沉积来减轻心肌纤维化；通过促进LC3BⅡ/Ⅰ、Beclin1蛋白表达及p－AMPK/AMPK蛋白比值，抑制P62蛋白表达及p－mTOR/mTOR蛋白比值，提高心肌细胞自噬能力^［46］.栀子苷可以通过抑制血管过氧化物酶1（VPO1）表达，来减少VPO1诱导产生次氯酸（HClO），进而抑制ERK1/2磷酸化水平，改善心肌损伤^［47］.综上所述，栀子花中含有的栀子苷可以通过增强心肌细胞自噬、抗凋亡，抑制心肌纤维化和VPO1表达，发挥治疗或辅助治疗DCM的作用.

综上所述，栀子花中含有的京尼平苷、栀子苷等化合物可以治疗或辅助治疗糖尿病及其引发的并发症，共同作用是增强细胞自噬、抗凋亡、抗氧化、抗炎能力.不同的是降血糖的研究中发现可以改善胰岛细胞对葡萄糖吸收及代谢、胰岛素抵抗、促进胰岛素分泌来降低血糖水平，治疗DN时发现可以改善肾细胞间质纤维化、肾小球及肾小管损伤，治疗DCM时发现可以改善心肌纤维化、调节VPO1表达.

2.3 抗类风湿关节炎作用

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以炎性细胞浸润、侵蚀为特征的一种慢性全身性自身免疫性疾病，发病机制尚未明确^［48］.研究发现，栀子苷发挥抗炎作用治疗RA，可以通过抑制鞘氨醇激酶1（SphK1）转位来抑制SphK1催化鞘氨醇（Sph）向1磷酸鞘氨醇（S1P）转化，进一步促进巨噬细胞向抗炎型M2细胞极化，调节M1/M2细胞的比例平衡，改善炎症反应和关节肿胀等症状^［49］.栀子苷可以通过抑制胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）表达和磷酸化，京尼平苷则可以通过促进miRNA－124a表达来降低miRNA－124a负调控靶点Itgβ1表达，进而抑制Erk1/2表达，进一步抑制SphK1表达和磷酸化，从而抑制S1P的水平及与1－磷酸鞘氨醇受体（S1PRs）结合，提高抑炎因子和抑制促炎因子产生，改善成纤维样滑膜细胞异常增殖和炎症反应^{［50－51］}.栀子苷可以通过抑制S1P－S1PR1的表达来抑制RhoA、F－actin和NF－κB的表达，进一步抑制血管内皮细胞（VECs）通透性，阻止炎症因子进入，最终抑制新生血管形成^［52］.栀子苷和京尼平苷可以通过抑制IL－6、促血管生成因子bFGF、参与促炎因子表达的p38（MAPK）蛋白水平，提高抑炎因子IL－10、脯氨酰羟化酶2（PHD2），PHD2促进缺氧诱导因子（HIF－α）中HIF－1α、HIF－2α羟基化，进一步被希佩尔林道肿瘤抑制蛋白（pVHL）识别、结合，进而被E3泛素连接酶泛素化后经蛋白酶体降解，降低HIF－α水平，改善炎症反应和滑膜细胞增殖^{［53－55］}.栀子苷可以通过抑制c－Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）表达来抑制Bcl－2与腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3（BNIP3）的磷酸化，进一步使BNIP3被泛素化和蛋白酶体途径降解，最终抑制线体自噬能力，改善滑膜增生症状^［56］.栀子苷可以通过抑制增殖蛋白Ki67、p－Erk1/2和抗凋亡蛋白Bcl－2表达，促进促凋亡蛋白Caspase－3、Bax表达，提高成纤维样滑膜细胞（FLS）的凋亡能力^［57］.京尼平苷发挥抗炎作用治疗RA，可以通过增加PTEN的表达来抑制p－PI3K和p－Akt的表达，进一步抑制RA中血管生成和炎症反应^［58］.综上所述，栀子花中含有的栀子苷和京尼平苷主要发挥抗炎作用来治疗或辅助治疗RA.

2.4 保护肝脏作用

京尼平苷可以通过抑制与脂滴形成相关蛋白Perilipin－2的表达，降低脂滴水平，改善非酒精性脂肪性肝病（non－alcoholic fatty liver disease，NAFLD）症状^［59］.京尼平苷可以通过增加肝脏中SOD、谷胱苷肽过氧化物酶（GSH－Px），降低MDA水平，改善肝纤维化模型小鼠的氧化应激反应；通过增加Bcl－2蛋白表达，抑制Bax蛋白表达，抑制肝细胞凋亡；通过降低IL－6、IL－1β等促炎型因子水平，提高肝细胞抗炎反应能力；可以通过调节苷油磷脂、精氨酸、脯氨酸、AA代谢来改善模型小鼠肝纤维化^［60］.京尼平苷可以增加Nrf2水平，同时改善Nrf2从细胞质转移到细胞核中，来增强肝细胞抗氧化应激能力；增加HO－1和PPARα水平，来增加AMPK的表达，维持细胞内稳态；抑制PI3K的表达，p－mTORC的水平，发挥增强抗氧化应激和抗炎能力对脂质积累的保护作用^［61］.京尼平苷可以抑制促炎性因子水平及表达，减轻炎症反应；抑制纤维化相关蛋白表达，减轻胆管纤维化；增加胆汁流量、浓度及改变成分，减轻胆汁毒性及肝损伤；增加肝脏中FXR mRNA和蛋白表达，进而增加胆汁中胆汁酸（BAs）摄取转运蛋白NTCP mRNA的表达和抑制Bas合成的限速酶CYP7A1 mRNA的表达，从而抑制肝细胞Bas摄取转运和合成，再通过诱导小管出口转运蛋白（BSEP和MRP2）促进胆汁分泌，并通过基底外侧外排泵（MRP3和MRP4）诱导Bas清除，抑制肝细胞纤维化；增加回肠中FXR mRNA和蛋白表达，进而抑制顶端钠依赖性胆盐转运体（ASBT）表达和通过FXR－FGF15/19轴减少Bas合成^［62］.栀子苷可以通过抑制TGF－β1、Smad蛋白表达，抑制肝星状细胞活化和肝纤维化^［63］.综上所述，栀子花中含有的京尼平苷和栀子苷可以通过降低肝脏脂滴水平、抗氧化应激反应、抗凋亡、抗炎反应、抑制和清除Bas等，发挥保护肝脏的作用.

2.5 毒性作用

京尼平、京尼平苷、栀子苷在使用过程中发现不仅能保护机体，可能还会造成毒性损伤，以肝毒性和肾毒性为主.对大鼠体内毒代动力学研究中发现，京尼平在大鼠体内主要分布在肝脏内，京尼平苷在大鼠体内主要分布在肾脏内，这样的分布结果提示，这可能是京尼平和京尼平苷产生肝肾毒性的原因之一^［64］.在对比京尼平苷和京尼平毒性实验的研究中发现，在小鼠实验组京尼平从第二周开始致使小鼠肝脏细胞肿胀、炎性细胞浸润等炎症反应，而京尼平苷则在第四周引起轻症肝脏细胞炎症反应；在细胞实验中，京尼平使用1 μg/mL便可以使细胞出现细胞毒性，而京尼平苷则需要≥ 100 μg/mL才会出现细胞毒性，所以京尼平具有细胞毒性和肝毒性，服用京尼平苷时也要注意其可能发生水解产生京尼平^［65］.在对HepG2肝细胞进行京尼平和京尼平苷毒性研究中发现，50、500、1 000 μmol/L京尼平可以降低细胞中Mn-SOD、CAT、GSH的活性和水平，促进ROS的水平，导致HepG2氧化应激反应，氧化应激反应导致降低线粒体膜电位，促使细胞色素c释放，导致细胞膜通透性增强，最终导致细胞凋亡；而20 ~ 1 000 μmol/L京尼平苷对HepG2细胞没有明显肝细胞毒性作用，所以京尼平具有肝细胞毒性^［66］.栀子苷在短期给药300 mg/kg每日1次给药连续3 d的研究中，发现大鼠肾小管细胞肿胀，有空泡化现象，尿液中肾损伤因子－1（KIM－1）和NgaL水平提高，以上结果显示300 mg/kg每日服用具有肾毒性；给栀子苷25、50、100 mg/kg每日1次给药连续90 d的研究中，发现可以抑制具有转运肾脏内、外源有机阴离子型物质的有机阴离子转运蛋白（OATs）中Oat1和Oat3的表达，导致肾脏内排泄物质积累，诱发肾脏毒性^［67］.综上所述，含有京尼平的药材和药品具有一定的肝毒性，肝病患者应慎用，而含有栀子苷和京尼平苷的药材和药品也不宜长期服用，以免影响肝肾功能.

2.6 其他的药理作用

京尼平和京尼平苷可以通过下调幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）中vacA基因的表达和促炎因子水平来抑制幽门螺杆菌生长，进一步改善由幽门螺杆菌引起的胃部炎症^［68］.栀子苷在体内和体外均可以抑制甲型H1N1流感病毒（A/Jiansu/1/2009（NT0901））^［69］.栀子苷通过抗氧化、抗细胞凋亡等途径，对脑缺血再灌注损，心肌缺血再灌注损伤，肺缺血再灌注损伤等具有保护作用^{［70－72］}.栀子苷和京尼平苷通过线粒体途径和外源性途径，具有抑制人髓母细胞瘤细胞，乳腺癌细胞，结直肠癌细胞，宫颈癌Hela细胞增殖及促进癌细胞凋亡作用^{［73－76］}.栀子苷可以通过抑制促炎性因子产生减轻支气管哮喘的气道损伤^［77］.京尼平苷可通过抑制巨噬细胞向M1极化和促进向M2极化来抑制促炎型因产生，从而抑制和稳定动脉粥样硬化斑块的进展^{［78－79］}.

3 结语

通过上述研究发现栀子花中环烯醚萜类化合物数量最多，其次是黄酮类和三萜类化合物.药理活性方面，主要发现环烯醚萜类化合物具有保护神经、保护肝脏、降糖、抗类风湿关节炎等作用，但是也具有一定的肝、肾毒性，故不易长期或短时大量服用，以免影响肝肾功能.本研究通过综述栀子花中化学成分和药理作用研究，以期为栀子花的进一步研究提供参考.

参考文献

[1] 陈雅林. 栀子属资源概况及栀子本草学研究［D］. 北京： 协和医学院， 2018.

[2] 李明利， 赵佳堔， 金艳， 经典名方中栀子的本草考证［J］. 中国现代中药， 2020， 22（8）： 1287－1302.

[3] 李兆星， 申洁， 毕武， 中国栀子属植物资源及利用研究进展［J］. 中药材， 2017， 40（2）： 498－503.

[4] 国家中医药管理局《中华本草》编委会. 《中华本草》［M］. 上海： 科学技术出版社， 1999.

[5] 张家建， 寿旦， 章建民， 栀子花药用价值分析研究［J］. 浙江中医杂志， 2008， 7： 424－425.

[6] 王燕兰. 两种保健食品原料来源中药的化学成分研究［D］. 杭州： 浙江大学， 2018.

[7] 严欢， 左月明， 袁恩， 基于UHPLC－Q－TOF－MS技术分析栀子花的化学成分［J］. 中药材， 2018， 41（6）： 1359－1364.

[8] ZHANG H， FENG N， XU Y T， et al. Chemical constituents from the flowers of wild Gardenia jasminoides J. Ellis［J］. Chemistry & Biodiversity， 2017， 14（5）： e1600437.

[9] SONG J L， WANG R， SHI Y P， et al. Iridoids from the flowers of Gardenia jasminoides Ellis and their chemotaxonomic significance［J］. Biochemical Systematics and Ecology， 2014， 56： 267－270.

[10] RAGASA C Y， PIMENTA L E N， RIDEOUT J A. Iridoids from Gardenia jasminoides ［J］. Natural Product Research， 2007， 21（12）： 1078－1084.

[11] WATANABE N， NAKAJIMA R， WATANABE S， et al. Linalyl and bornyl disaccharide glycosides from Gardenia jasminoides flowers［J］. Phytochemistry， 1994， 37（2）： 457－459.

[12] 宋家玲， 杨永建， 戚欢阳， 栀子花化学成分研究［J］. 中药材， 2013， 36（5）： 752－755.

[13] 梁惠玲， 郑惠兰， 陈泗英. 黄栀子花中的色素［J］. 云南植物研究， 1991（1）： 95－96.

[14] 杨前东. 栀子花的化学成分及其α-糖苷酶抑制活性研究［D］. 宜春： 宜春学院， 2021.

[15] 冯宁， 卢成淑， 南国， 栀子花的化学成分研究［J］. 中草药， 2016， 47（2）： 200－203.

[16] QIN G， XU R. Studies on the chemical constituents of Gardenia jasminoides ［J］. Planta Medica， 1991， 57（S2）： A75.

[17] 邓蒙生. 京尼平苷调节神经元非折叠蛋白反应影响APP降解的分子机制研究［D］. 重庆： 重庆理工大学， 2017.

[18] 张志华. 京尼平苷对APP/PS1小鼠行为学损伤和病理变化的保护作用及分子机制—抑制mTOR信号通路增强自噬的研究［D］. 太原： 山西医科大学， 2019.

[19] ZHAO C， ZHANG H， LI H， et al. Geniposide ameliorates cognitive deficits by attenuating the cholinergic defect and amyloidosis in middle－aged Alzheimer model mice［J］. Neuropharmacology， 2017， 116： 18－29.

[20] ZHAO C， LV C， LI H， et al. Geniposide protects primary cortical neurons against oligomeric Aβ 1－42－induced neurotoxicity through a mitochondrial pathway［J］. PLoS One， 2016， 11（4）： e0152551.

[21] HUANG X F， LI J J， TAO Y G， et al. Geniposide attenuates Aβ 25－35－induced neurotoxicity via the TLR4/NF－κB pathway in HT22 cells［J］. RSC advances， 2018， 8（34）： 18926－18937.

[22] 董璐萌. 中药栀子对APP/PS1/Tau三转基因阿尔茨海默症小鼠药理活性研究［D］. 遵义： 遵义医学院， 2018.

[23] 向绍通， 徐书雯， 肖豪， 栀子苷通过ERK1/2－Nrf2通路发挥对Aβ 25－35诱导的阿尔兹海默病大鼠模型的神经保护作用［J］. 华中科技大学学报（医学版）， 2018， 47（1）： 27－32.

[24] 陈紫微， 张前， 何芳， 栀子花精油芳香疗法对阿尔兹海默症双转基因模型小鼠运动及焦虑的影响［J］. 北京中医药大学学报， 2020， 43（7）： 569－574.

[25] 苏春贺. 京尼平苷对帕金森病模型神经保护作用的研究［D］. 郑州： 郑州大学， 2018.

[26] CHEN Y M， ZHANG Y， LI L， et al. Neuroprotective effects of geniposide in the MPTP mouse model of Parkinson's disease［J］. European Journal of Pharmacology， 2015， 768： 21－27.

[27] 朱宁， 马晓珊， 陈春丽， 京尼平苷通过AMPK/mTOR通路抑制帕金森模型化应激及细胞凋亡的机制研究［J］. 河北医科大学学报， 2021， 42（9）： 1008－1015.

[28] 符晶， 孟开顺. 京尼平苷对帕金森病细胞模型的线粒体保护作用［J］. 中国临床药理学杂志， 2019， 35（18）： 2132－2134.

[29] 骆晓峰， 李瑶， 胡江， 栀子苷对实验性帕金森病大鼠睡眠障碍的调节作用及其机制［J］. 吉林大学学报（医学版）， 2020， 46（6）： 1177－1181.

[30] ZHENG M， LI K， CHEN T， et al. Geniposide protects depression through BTK/JAK2/STAT1 signaling pathway in lipopolysaccharide－induced depressive mice［J］. Brain Research Bulletin， 2021， 170： 65－73.

[31] WANG M， YANG L， CHEN Z， et al. Geniposide ameliorates chronic unpredictable mild stress induced depression－like behavior through inhibition of ceramide－PP2A signaling via the PI3K/Akt/GSK3β axis［J］. Psychopharmacology， 2021， 238（10）： 2789－2800.

[32] ZOU T， SUGIMOTO K， ZHANG J， et al. Geniposide alleviates oxidative stress of mice with depression－like behaviors by upregulating six3os1［J］. Frontiers in Cell and Developmental Biology， 2020， 8： 553728.

[33] ZOU T， ZHANG J， LIU Y， et al. Antidepressant－like effect of Geniposide in mice exposed to a chronic mild stress involves the microRNA－298－5p－mediated Nox1［J］. Frontiers in Molecular Neuroscience， 2021， 13： 131.

[34] CAI L， LI R， TANG W， et al. Antidepressant－like effect of geniposide on chronic unpredictable mild stress－induced depressive rats by regulating the hypothalamus－pituitary－adrenal axis［J］. European Neuropsychopharmacology， 2015， 25（8）： 1332－1341.

[35] 崔立勋. 肠道菌群介导的栀子苷抗抑郁作用机制研究［D］. 上海： 中国人民解放军海军军医大学， 2022.

[36] 刘春燕. AMPK在京尼平苷拮抗高糖诱导的胰腺β细胞损伤中的作用机制研究［D］. 重庆： 重庆理工大学， 2017.

[37] 蒋孝清， 申甚莉， 李维钊， 京尼平苷调节胰腺β细胞GLUT2糖基化的分子机制［J］. 中国中药杂志， 2021， 46（14）： 3643－3649.

[38] 申甚莉. 京尼平苷调节胰腺β细胞GLUT2内吞的分子机制研究［D］. 重庆： 重庆理工大学， 2019.

[39] 崔华清. Txnip与京尼平苷调节胰腺β细胞内质网应激的相关性研究［D］. 重庆： 重庆理工大学， 2018.

[40] 蒲梦如. Txnip与京尼平苷改善脂肪细胞胰岛素抵抗的相关性研究［D］. 重庆： 重庆理工大学， 2019.

[41] JIANG H， MA Y， YAN J， et al. Geniposide promotes autophagy to inhibit insulin resistance in HepG2 cells via P62/NF－κB/GLUT－4［J］. Molecular Medicine Reports， 2017， 16（5）： 7237－7244.

[42] 潘春， 唐定乾， 胡婧晔， 栀子苷对2型糖尿病大鼠胰岛细胞的保护作用［J］. 糖尿病新界， 2018， 21（8）： 27－28.

[43] 戴标， 施丽丹， 谢鸣部， 栀子苷改善糖尿病肾病小鼠肾功能的作用［J］. 解剖学研究， 2023， 45（1）： 40－45.

[44] 代圣洁， 张巧云， 蓝青， PK2/PKR1信号参与京尼平苷对小鼠糖尿病肾病的保护作用［J］. 中国中药杂志， 2022， 47（6）： 1611－1617.

[45] DUSABIMANA T， PARK E J， JE J， et al. Geniposide improves diabetic nephropathy by enhancing ULK1－mediated autophagy and reducing oxidative stress through AMPK activation［J］. International Journal of Molecular Sciences， 2021， 22（4）： 1651.

[46] 朱亚文. 栀子苷对1型糖尿病心肌损伤的保护作用和机制研究［D］. 上海： 上海海洋大学， 2021.

[47] 张伟萍， 江建军， 陈晓锋， 栀子苷通过抑制VPO1/ERK1/2信号通路减轻糖尿病心肌病大鼠的心肌细胞凋亡［J］. 中国临床药理学与治疗学， 2021， 26（2）： 129－136.

[48] 邵青森， 黄豪， 吴春兴， 穿龙薯蓣的化学成分及药理作用研究进展［J］. 宜春学院学报， 2022， 44（12）： 20－25.

[49] 王荣慧. 栀子苷抑制鞘氨醇激酶1过度转位恢复佐剂性关节炎小鼠巨噬细胞极化平衡［D］. 合肥： 安徽中医药大学， 2022.

[50] 李锋. 栀子苷介导SphK1/S1P/S1PR1信号通路调控滑膜炎性微环境中血管内皮细胞对成纤维样滑膜细胞的影响［D］. 合肥： 安徽中医药大学， 2019.

[51] WANG Y， DAI L， WU H， et al. Novel anti－inflammatory target of geniposide： inhibiting Itg β1/Ras－Erk1/2 signal pathway via the miRNA－124a in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts［J］. International Immunopharmacology， 2018， 65： 284－294.

[52] 邓然. 栀子苷调控S1P－S1PR1及其下游RhoA－F－actin－NF－кB信号通路干预成纤维滑膜细胞对血管内皮细胞生物学功能影响［D］. 合肥： 安徽中医药大学， 2019.

[53] 孙明慧. 缺氧抑制PHDs/pVHL/HIF－α信号转导促进类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞增殖及栀子苷作用机制研究［D］. 合肥： 安徽中医药大学， 2021.

[54] 章东明. 京尼平苷对佐剂性关节炎大鼠的抗炎作用分析［J］. 基因组学与应用生物学， 2020， 39（8）： 3797－3802.

[55] 邓然. JNK介导BNIP3过度磷酸化对缺氧下类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞线粒体自噬/凋亡调节机制及栀子苷的干预［D］. 合肥： 安徽中医药大学， 2022.

[56] 戴学静. 栀子苷调控S1PR1/2/3偶联Gαi/Gαs转换对类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞功能的影响［D］. 合肥： 安徽中医药大学， 2020.

[57] BU Y， WU H， DENG R， et al. The anti－angiogenesis mechanism of Geniposide on rheumatoid arthritis is related to the regulation of PTEN［J］. Inflammopharmacology， 2022， 30（3）： 1047－1062.

[58] GAN P， SUN M， WU H， et al. A novel mechanism for inhibiting proliferation of rheumatoid arthritis fibroblast－like synoviocytes： geniposide suppresses HIF－1α accumulation in the hypoxic microenvironment of synovium［J］. Inflammation Research， 2022， 71（10－11）： 1375－1388.

[59] 徐星科， 边阳萍， 赵婉均， 京尼平苷通过调节Perilipin－2表达对肝细胞脂滴形成的影响［J］. 中成药， 2022， 44（6）： 1798－1803.

[60] YANG L， BI L， JIN L， et al. Geniposide ameliorates liver fibrosis through reducing oxidative stress and inflammatory respose， inhibiting apoptosis and modulating overall metabolism［J］. Frontiers in Pharmacology， 2021， 12： 772635.

[61] SHEN B， FENG H， CHENG J， et al. Geniposide alleviates non－alcohol fatty liver disease via regulating Nrf2/AMPK/mTOR signalling pathways［J］. Journal of Cellular and Molecular Medicine， 2020， 24（9）： 5097－5108.

[62] WEN M， LIU Y， CHEN R， et al. Geniposide suppresses liver injury in a mouse model of DDC－induced sclerosing cholangitis［J］. Phytotherapy Research， 2021， 35（7）： 3799－3811.

[63] 周林华， 陈晓. 栀子苷通过TGF-β1/Smad信号通路抑制肝纤维化和肝星状细胞活化［J］. 生理学报， 2022， 74（2）： 217－224.

[64] 佘丹. 京尼平苷在大鼠体内的毒代动力学研究［D］. 广州： 广州中医药大学， 2015.

[65] 王晓慧， 张帆， 王利军， 京尼平苷和京尼平的肝毒性比较研究［J］. 中国临床药理学杂志， 2022， 38（1）： 44－47.

[66] 任艳青， 田宇柔， 李琛， 京尼平苷及其体内代谢产物京尼平对HepG2细胞毒性的比较及机制研究［J］. 中国药理学通报， 2016， 32（12）： 1755－1761.

[67] 冯筱懿. 中药栀子及其成分栀子苷对肾脏毒性及机制初步研究［D］. 北京： 首都医科大学，2016.

[68] CHANG C H， WU J B， YANG J S， et al. The suppressive effects of geniposide and genipin on Helicobacter pylori infections in vitro and in vivo ［J］. Journal of Food Science， 2017， 82（12）： 3021－3028.

[69] 张耘实. 栀子苷对甲型H1N1流感病毒抑制效应的实验研究［D］. 南京： 南京医科大学， 2016.

[70] 谭慧敏， 周亮， 邹慧禅. 栀子苷介导GLP－1R/Akt信号通路改善大鼠脑缺血再灌注损伤和神经元凋亡的研究［J］. 药物评价研究， 2022， 45（9）： 1822－1829.

[71] 杭文地， 班佳艺， 赵志英， 栀子苷对肺缺血再灌注的保护作用及其与p－Akt和NF－κB表达的关系［J］. 中国社区医师， 2019， 35（4）： 5－6.

[72] 马金安， 刘晓明， 邓晋锋， 栀子苷预处理对大鼠心肌缺血再灌注后PI3K/Akt信号通路的研究［J］. 临床和实验医学杂志， 2018， 17（20）： 2152－2155.

[73] CHEN Z， LIU W， QIN Z， et al. Geniposide exhibits anticancer activity to medulloblastoma cells by downregulating microRNA－373［J］. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology， 2020， 34（5）： e22471.

[74] 时延龙， 周鹏， 王雪凯， 栀子苷通过AMPK/SIRT1/NF－κB通路调节乳腺癌细胞增殖、焦亡和侵袭［J］. 广西医科大学学报， 2022， 39（11）： 1700－1705.

[75] 于雅勤， 沈加熙， 张虹. 栀子苷对结直肠癌细胞增殖和凋亡及Akt/MDM2/p53通路的影响［J］. 浙江中西医结合杂志， 2022， 32（1）： 5－10.

[76] 龚丽红， 田晓宁， 谭继英， 京尼平苷对宫颈癌Hela细胞增殖与凋亡的影响［J］. 哈尔滨医科大学学报， 2019， 53（4）： 381－384.

[77] 汤军华， 沈毅弘. 栀子苷对支气管哮喘幼年小鼠气道炎性反应的抑制作用［J］. 中国临床药理学杂志， 2019， 35（20）： 2581－2583.

[78] JIN Z， LI J， PI J， et al. Geniposide alleviates atherosclerosis by regulating macrophage polarization via the FOS/MAPK signaling pathway［J］. Biomedicine & Pharmacotherapy， 2020， 125： 110015.

[79] CHIN Y W， CAI X F， AHN K S， et al. Cytotoxic sesquilignans from the roots of Saururus chinensis ［J］. Bulletin of the Korean Chemical Society， 2010， 31（7）： 2088-2090.

基金资助

江西省自然科学基金(20232BAB206160)