肠道内环境稳态对高尿酸血症及尿酸性肾病调控的研究进展

Research progress on the regulation of intestinal homeostasis on hyperuricemia and uric acid nephropathy

摘要

近年来随着我国居民经济水平的不断提高，高尿酸血症的发病率逐年增高，并且发病人群逐渐趋于年轻化.长期的血清尿酸高不仅极大的增加了痛风发作的风险，还会导致尿酸性肾病等疾病的发生，给人们的正常生活和身体健康带来了极大的负担.尿酸在体内的排泄大部分是通过肾脏完成，小部分由肠道排泄.随着肠道生态系统理论的成熟和肠道工程菌出现，肠道生态系统也被称为了人体健康的“晴雨表”.人体肠道内环境稳态与人体尿酸代谢的相互调控作用也逐渐明朗.因此，综述肠道菌群对高尿酸血症以及尿酸性肾病的双向通道作用，为高尿酸血症以及尿酸性肾病的防治提供新的参考.

关键词

高尿酸血症 / 尿酸性肾病 / 肠道菌群 / 痛风

Key words

hyperuricemia / uric acid kidney disease / intestinal flora / gout

近年来由于痛风和尿酸性肾病发病率增高等原因，导致人们对尿酸谈之色变.其实尿酸对于人类来说是一把双刃剑，尿酸具有抗氧化、保护神经元细胞、清除自由基，并且在维持血压方面也发挥作用^［1］.然而当体内血尿酸超出正常范围时会产生高尿酸血症危害人类健，正常情况下，嘌呤代谢的尿酸在血液中处于一种相对稳定的平衡状态.当这种平衡被打破时，血尿酸会超过人体自身饱和度，在关节或肾脏等部位形成尿酸盐晶沉积诱发痛风、尿酸性肾病等慢性疾病^［2］.当前我国高尿酸血症的患病率为13.3%，其中约有30%的患者会发展为痛风^［3］.

目前，高尿酸血症和痛风的最新定义将其视为同一疾病的2种不同临床状态.无论高尿酸血症患者是否出现痛风，长期的血尿酸高值都会大幅提升慢性肾病（CKD）的患病风险.传统调节尿酸的药物别嘌呤醇、非布司他和托匹司他等主要通过抑制黄嘌呤氧化还原酶（XOD）从而降低尿酸，但这类药物会给患者的心脑血管以及肝功能带来负担^［4］.

近几年随着肠肾综合征、“肠－肾轴”理论论等概念的提出，人体肠道内环境稳态与人体尿酸代谢的相互作用也逐渐明朗^［5－6］.尿酸在人体中的代谢约有66%是通过肾脏排出，34%是通过肠道，因此肠道是在肾脏外排泄尿酸的一个重要的潜在器官^［7－8］.肠道尿酸代谢是通过尿酸转运体和肠道菌群的分解代谢来完成.通过调控肠道菌群来缓解高尿酸血症以及尿酸性肾病已经成为了研究热点.因此，本文基于“肠–肾轴”理论综述肠道菌群与高尿酸血症以及尿酸性肾病的双向通道作用，如图1所示.

1 肠道内环境与人体健康

肠道是人体最大的免疫器官，是维持宿主正常免疫与代谢的关键，被称为人体健康的晴雨表.肠道菌群调节宿主的多种代谢途径，包括与糖代谢、脂代谢相关的途径.复杂的肠道中居住着超过100万亿种微生物，包括：细菌、真菌和古生菌，是人类细胞总数的10倍.目前人类肠道菌群已经鉴定出了几十个门类包括拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、疣微球菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门等，其中90%以上的细菌属于杆菌门和厚壁菌门^［9－10］.肠道微生物群的多样性和丰度沿肠道分部而不同，保持一种动态平衡.虽然不同个体间的肠道内菌群的相对数量及各菌株的比重等存在着较大差异，但肠道菌群的功能与基因等基本相似^［11］.肠道微生物不仅是维持肠道内环境稳态的关键，更是维持宿主整体稳态的关键.多项研究结果^{［12－14］}表明，通过调节肠道菌群的比例和结构可以干预如代谢性疾病、肿瘤、非酒精性脂肪肝等多种疾病.肠道菌群在人体代谢中扮演着重要角色，一旦体内的蛋白质、葡萄糖、脂质和碳水化合物的代谢紊乱，患病几率就会大幅增加，并且紊乱后的肠道代谢产物也会触发肠道细胞功能的变化^［15］.除代谢功能外，肠道微生物菌群对维持肠黏膜上皮屏障和宿主的免疫功能也有着重要的作用.肠黏膜上皮是一个单层柱状结构，它将固有层免疫细胞与致病菌或共生菌等腔内物质分离^{［16－17］}.因此肠黏膜上皮组织也被称为是肠道免疫的一个重要屏障.肠道屏障被破坏导致黏膜免疫细胞的过度活化，肠黏膜屏障通透性增大，使得内肠道大量的有害物质能够通过肠粘膜屏障并与上皮细胞Toll样受体相结合，诱导细胞内信号级联激活NF－κB等炎性信号通路导致IL－4、IL－5、IL－10、IFN－γ等炎性细胞因子表达上调^［18］，从而引起易感宿主产生慢性炎症性疾病.尽管肠道微生物菌群在人体健康中的重要性已得到了广泛认识，但是尚不清楚哪一种菌群可以在宿主健康中起最核心作用，而且对影响宿主代谢途径的分子宿主与微生物群的相互作用知之甚少.

2 肠道菌群与高尿酸血症

2.1 尿酸代谢失调破坏肠道内环境稳态

尿酸是机体中嘌呤类物质代谢的终产物，体内尿酸主要有2个来源，绝大部分是由体内氨基酸、小分子化合物以及蛋白核酸通过肝脏和小肠组织分解代谢而来，少部分是由摄入的膳食中的嘌呤及核蛋白吸收而来^［19］.尿酸合成途径为嘌呤碱的核苷酸在腺苷脱氨酶的作用下产生腺苷和鸟苷，腺苷脱氨形成肌苷，肌苷和鸟苷进一步转化为次黄嘌呤和鸟嘌呤，次黄嘌呤经过氧化、鸟嘌呤脱氨都转化成黄嘌呤；黄嘌呤再次被黄嘌呤氧化酶氧化，最终产生尿酸^［20］，而高尿酸血症会富集大量的黄嘌呤脱氢酶（由嘌呤降解为尿酸产生），使尿囊素酶被耗尽，尿酸不能进一步降解为尿素，从而导致患者体内血清中尿酸水平升高.高尿酸血症患者常伴有肠道菌群紊乱，肠道屏障受损.胥雪玲等^［21］通过16S rRNA扩增子测序技术检测尿酸性肾病大鼠的肠道菌群结构，结果显示患病大鼠的肠道屏障完整性被破坏，厚壁菌门丰度减少，而变形菌门丰度增加，属水平上大肠杆菌志贺氏菌和拟杆菌属的数量显著增加，表明患病大鼠的肠道内环境稳态被破坏.中国科学院有关团队^［22］对比60多名痛风患者和健康受试者之间肠道微生物群功能谱发现两者之间的功能基因结构差异较大；并且在痛风患者的肠道菌群中，球拟杆菌和木聚糖拟杆菌高度富集，而粪杆菌和双歧杆菌耗尽；同时也发现临床上通过建立17种与痛风相关菌群的诊断模型的准确率高达88.9%，临床意义优于传统的血尿酸的方法.

2.2 肠道菌群调控尿酸代谢

肠道菌群参与嘌呤和尿酸的代谢.Hosomi等^［23］通过氧嗪酸钾构建高尿酸血症大鼠模型并采用Caco－2细胞作为人肠上皮模型发现，宿主肠道内环境中的微生物群可大量分泌尿酸转运蛋白，尿酸在肾外排泄主要通过hBCRP/rBCrp和rMrp2途径转运.虽然人类和大鼠在尿酸代谢途径上物种差异显著，但URAT1、GLUT9、BCRP、OATs、ABCG2等尿酸转运体在人类和大鼠中均有表达^{［24－27］}.BCRP基因位于染色体4q的痛风易感位点上，Bcrp被证实在近端小管细胞的顶膜中表达，是尿酸处理中重要的转运体^［28］，高尿酸血症降低了该转运体的细胞表面表达^［29］.BCRP表达活性与尿酸代谢有着密切的关系，而BCRP在肠上皮细胞的表达要远高于近端小管细胞^［30］.Crane等^［31］研究发现大肠杆菌可分泌黄嘌呤脱氢酶（XO），并在肠上皮细胞中组成性表达，而人体肠道菌群中的常见成员乳酸菌和假单胞菌则被证实可以促进合成尿酸酶、尿囊酶等分解尿酸酶^［32］.研究^{［33－34］}发现，高尿酸血症大鼠中蓝藻科、瘤胃球菌科、玫瑰菌科、毛螺科等短链脂肪酸（SCFA）产生菌均有所下降，SCFA在肠道中主要是为肠黏膜提供营养，促进肠绒毛的生长和修复，增强肠道免疫力，其中SCFA受体2和3是肠道炎症和上皮屏障功能的重要调节因子.SCFA通过控制肠上皮组织细胞，增强调节性T细胞的生长，促进杯状细胞和炎性细胞因子IL－18分泌来调节保护性免疫和组织炎症^［35］.另有研究^［36］表明，SCFA可以有效降低尿酸单钠（MSU）诱导的炎症反应，因此认为短链脂肪酸与调控尿酸代谢有关；同时，梭状芽孢杆菌科中的许多菌株具有降解尿酸的能力^［37］.以上结果表明肠道菌群与高尿酸血症相关疾病有着高度的关联性.Cleophas等^［38］发现摄入嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌以及相关益生元，能够促进Bcrp转运体在质膜上的定位，减轻血清尿酸的积累和肾脏损伤.吴英等^［39］筛选益生菌发现发酵乳杆菌JL－3通过调节高尿酸血症患病大鼠的肠道菌群失调，来降低IL－1β、MDA、血尿素氮等与高尿酸血症相关的炎症标志物和氧化应激指标.由于益生菌对人类健康无害，因此通过补充能溶解尿酸的菌群丰度来调节尿酸可以很好地避免现有药物的副作用影响.

2.3 无症状高尿酸血症患者与痛风患者的肠道菌群差异

无症状高尿酸血症和痛风是同一种病的2种不同状态，尿酸累积水平与痛风发作之间并没有线性关系，无症状高尿酸血症诱发痛风的机制也尚未阐明.通常认为是尿酸形成的大量尿酸盐钠沉淀晶体通过激活吞噬细胞、炎症小体和toll样受体来介导痛风的炎症反应^［40］，但也有研究^［41］发现一些痛风患者体内并没有大量尿酸盐钠晶体而是由于摄入脂质或饮酒的代谢产物通过与Toll样受体结合激活NALP3炎症小体直接触发痛风发作.因此，有研究^［42］分析了无症状高尿酸血症患者与痛风患者的肠道菌群差异，发现无症状患者的特征微生物群与代谢性疾病相关，而痛风患者的特征微生物群与炎症或免疫相关疾病相关.无症状患者的肠道菌群相较于痛风患者厚壁菌门/拟杆菌门比例更高，菌群生物群多样性更加丰富、结构更加平衡.无症状患者的肠道菌群中唾液链球菌、乳酸菌、厌氧菌这类具有抗炎特性的菌群更加丰富，而相关研究^［43］分析无症状高尿酸血症患者与健康人群肠道菌群差异时也发现，无症状患者的肠道特征菌群中乳酸菌等具有抗炎特征的益生菌增多.因此通过调节具有抗炎作用的益生菌丰度可以对痛风的发展发挥保护作用.除此之外，通过宏基因组分析发现无症状患者的特征微生物群与代谢性疾病相关，而痛风患者的特征微生物群与炎症或免疫相关疾病相关.褚永亮等^［44］在进行痛风与其他自身免疫性和代谢性疾病患者的肠道进行宏基因组比较时也发现，氧化磷酸化，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、碳固定途径和碳青霉烯生物合成的基因在痛风、强直性脊柱炎和类风湿性关节炎患者中普遍富集.因此，这表明痛风很可能是一种自身炎症性疾病，而不是一种代谢综合征，这也将为痛风疾病的防治提供新的思路.

3 肠道菌群与尿酸性肾病

3.1 尿酸性肾病的形成

尿酸性肾病主要是由于血液中尿酸含量持续超过其自身饱和度时导致尿酸盐晶体在肾浆和肾锥体间质中积累，造成肾小球硬化、肾小管损伤、间质纤维化和肾内炎症沉积，最终转化为CKD^{［45－46］}.对于尿酸性肾病的治疗既要控制血尿酸浓度，减缓尿酸盐结晶对肾脏器官的伤害，又要关注慢性肾功能损伤的持续进展.而肠道菌群不仅在尿酸调控中有着重要作用，在CKD的调控中也起着重要作用^［47］.无论是尿酸性肾病还是IgA肾病，都会对肾功能造成不可逆的损伤，最终造成肾器官衰竭并导致尿毒症综合征.

3.2 基于“肠－肾轴”理论论调控尿酸性肾病

CKD被认为是由肾脏与多个器官和系统相互关联调节的代谢类疾病，复杂而神秘，而这种关联主要是通过肾脏与胃肠道之间的双向调控通道进行的，因此学术界基于这一调控通道提出了“肠－肾轴”理论^［48］.理论认为肠、肾之间在病理、生理之间存在着密切的关系，肠、肾疾病可相互为病是一种共生关系.在正常生理条件下肠道负责吸收营养物质而肾脏负责排泄代谢物，将有毒物质代谢出体内.当机体肾功能受到损伤使肌酐、内毒素、酚类、胍类等大量有害的代谢产物堆积在体内，造成肠道屏障被破坏、肠道菌群紊乱.然而肠道内环境稳态被破坏后，肠道内会产生大量有害微生物被堆积到肾脏中，使肾脏损伤加重造成恶性循环.Vaziri等^{［49－50］}通过研究尿毒症患病SD大鼠的肠上皮组织发现，模型大鼠肠道上皮细胞组织中claudin－1、occludin和ZO－13种肠黏膜紧密连接的关键蛋白表达显著降低，肠上皮屏障功能受损，肠道黏膜水肿、萎缩、通透性增大，使肠道内巨噬细胞、树突状细胞和Th1、Th2淋巴细胞被异常激活，促炎细胞因子的释放诱发肾病患者的全身炎症.健康个体与肾衰竭末期患者的体内肠道菌群对比发现患病个体中变形杆菌属、丹毒科、毛螺科、螺旋杆菌属等异常增高，乳酸菌和假单胞菌等低于正常水平，共有190个微生物分类OTU的丰度存在显著差异，这表明肾衰竭患者的内肠道生态环境严重失调^［51］.当宿主肠道内环境稳态被破坏会导致肠道内细菌代谢物通过上皮细胞组织反向进入宿主血液导致肾功能进一步丧生.Kikuchi等^［52］在肾衰竭患者的尿液中发现2种结肠微生物衍生的物质——硫酸酯（IS）和对甲酚硫酸盐（PCS），这2种物质已被证实是尿毒症疾病的致病因素.潘立斌等^［53］利用代谢组学和肠道微生物群多样性分析技术分析了肠道微生物群在尿酸性肾病大鼠中的潜在干预机制，结果表明患病大鼠肠道微生物群中的氮循环失调，尿酸分解途径和尿素肝－肠循环增强，通过对尿酸途径的靶向分析发现脲酶是调节尿酸的关键靶向代谢酶；同时发现血浆中甘氨酸、丝氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺与高尿酸血症肾病高度相关，这些氨基酸的水平可能有助于高尿酸血症肾病的诊断.Kimura等^［54］比较分析了108例CKD患者血浆中手性氨基酸的存在，发现21个D型氨基酸中有16个存在；在血浆D－丝氨酸和D－天冬酰胺水平较高的患者中，复合端点的风险从2.7倍增加到3.8倍，表明丝氨酸和天冬酰胺酸与病情进展显著相关.

肠道内环境紊乱会导致氨基酸代谢异常，并且拟杆菌、链球菌、梭状芽胞杆菌、乳酸菌等在蛋白质水解为氨基酸过程中起着重要作用.Nolling等^［55］通过对梭状芽孢杆菌基因组序列比较分析，发现乙酰丁酸芽孢杆菌有一套完整的氨基酸生物合成基因.另一项研究^{［56－59］}也表明各类氨基酸及其相关代谢衍生物在宿主的免疫系统－肠道微生物群的相互作用中产生积极深远的影响.人体胃肠道中的细菌代谢物是极其复杂的，肠道菌群产生的许多代谢物都以氨基酸作为底物.谷氨酰胺是血液中含量最高的游离氨基酸^［60］，其在调节酸碱稳态中发挥重要作用，它是肾脏中氨的关键供体，也是维持肾功能运转所需能量产生相关途径的关键中间体^{［61－62］}.尿酸性肾病患者体内血液中谷氨酸含量会显著降低，这可能与患者体内尿酸堆积出现代谢性酸中毒有关，谷氨酰胺和谷氨酸显著作用在代谢性酸中毒期间，肾脏会增强提取谷氨酰胺，从而产生铵离子，进而促进酸的排泄^{［63－64］}.Dodd等^［65］发现芳香族氨基酸代谢衍生产物是一种生物活性分子，可以控制肠道定植过程的稳定性，促进哺乳类动物肠上皮细胞紧密连接，维持肠道内环境稳态；同时，这类生物活性物质可以作用于肠道与肝脏、肾脏等一系列宿主—微生物代谢轴^［66］.通过前人研究发现通过特定的益生菌定植可以有效调节血液尿酸水平；因此通过遗传因子修饰肠道菌群，调控与病因高度关联的生物菌群丰度及其衍生代谢物的水平，从而影响宿主的生理机能，为保护高尿酸血症所导致的尿酸性肾病提供潜在的治疗思路.

4 结语

近几年，肠道内环境稳态对高尿酸血症调控机制的研究越来越多，肠道菌群对尿酸调控途径也逐渐明朗，但在实际临床应用上还比较少.通过文献检索发现，“肠－肾轴”理论论认为的肠、肾疾病可相互为病的一种共生关系与传统中医《温病条辨》中的三焦病变理论有很多相通之处.中医中将肝、肾、大肠、小肠、膀胱统归为下焦，中医上则认为高尿酸血症及痛风多是下焦湿热之邪，而中医治疗高尿酸血症药方中也常见归于“大肠经”调节肠道的药物.由此可见，我国中医在很早之前就已经在临床治疗中运用了肠、肾疾病互通互存的理论，但由于中医的特殊性尚未阐明这一理论的具体机制.此外，随着现代医学对肠道微生物群调节尿酸性肾病的作用靶点的不断探索，以及传统中药在相关疾病治疗中的靶向作用不断被阐明，利用中西药结合进行靶向治疗策略将高尿酸血症及其引起的一系列疾病防治进入一个新的阶段.

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基金资助

云南省科技厅基金项目(202001AZ070001-062)

云南省科技厅基金项目(2018IA060)

云南省科技厅基金项目(2018FG001-035)

云南省科技厅基金项目(2019ZG00904)

云南省科技厅基金项目(2019ZG00909)