中药抗辐射的研究进展及数据挖掘分析方法

Research progress and data mining analysis methods of traditional chinese medicine anti-radiation

摘要

辐射对机体的损伤是迅速的、不易恢复的，比起治疗对其防护更具有重要的意义.从中医对辐射损伤的认识、单味中药或单一成分及复方在辐射损伤中的防护作用、大数据时代背景下的中药辐射防护剂的研发等方面进行总结分析，以期为中药抗辐射损伤的深入研究、中药辐射防护剂的研发及临床应用提供参考.

关键词

单味中药 / 中药复方 / 抗辐射损伤 / 辐射防护剂

Key words

single traditional Chinese medicine / traditional Chinese medicine compound / anti - radiation injury / radiation protective agent

近年来，随着核技术和核医学的快速发展，电离辐射给人们带来利益的同时也给环境和人们的身体健康带来了负面影响.电离致使机体损伤的途径包括直接和间接作用，主要涉及造血、免疫、消化、生殖及呼吸系统等，辐射损伤对机体具体的影响包括白细胞减少、免疫功能降低、肠道出血、炎症反应、精子活跃度降低、认知功能障碍、肺脏炎症反应及肺纤维化等，对于放射线的防护不容小觑，因此对辐射防护剂的研发意义重大^［1-4］.目前，人们对辐射防护剂进行了大量研究，现有的辐射防护剂存在着诸如毒副作用大、价格昂贵、疗效不稳定等问题，一定程度上限制了其在临床的普及推广.研发新型疗效确切、毒副反应小、稳定性高的辐射防护剂至关重要^［5］.

在古代医书《黄帝内经》中记载着对疾病的治则首先就是“未病先防”，预防及保护疾病的发生，辐射防护的意义大于治疗，未病先防、既病防变的“治未病”和“扶正”“祛邪”的治疗原则对辐射损伤的防护具有积极影响.迄今为止，已发现具有抗辐射功效的物质大多数来源于天然产物的多酚类化合物、中草药提取物以及人工合成的化合物等.其中，中草药提取物具有存在广泛、易获取、经济、无明显的毒副作用等特点，近年来已逐渐成为新型辐射防护剂的研究热点，成为潜在的新型辐射防护剂的可能性愈来愈大^［6］.本文通过总结中医对辐射损伤的认识、单味中药或单一成分及复方在抗辐射损伤领域的研究进展，并提出以大数据为研究背景的中药辐射防护剂的研发思路，以期为中药抗辐射损伤的深入研究、中药辐射防护剂的研发及临床应用提供参考.

1 中医对辐射损伤的认识

古代中医对辐射损伤的认识鲜有记载，经过近些年中医对辐射损伤的发病和转归等特性的深入研究，对其有了一定的认识.高明泽等^［7］认为急性电离辐射是一种毒邪，两者的致病特点是相同的，都具有发病迅速、易攻脏腑、继生他邪恶化损伤且难以治愈；且其毒邪有一些火毒的特性，辐射损伤后灼津燔血，迫血妄行，引起精髓枯涸，脏腑气机逆乱，功能失司.张蓉等^［8］研究认为核辐射为一种火热毒邪，消耗机体的津液和阴气，最明显损害的部位在肾脏，致使肾阴亏虚.卢曦^［9］认为电离辐射能够致使肾阴亏虚、生精乏源；脾失健运、气血乏源；同时毒邪炽盛、伤阴耗气，是男性生殖系统损伤的重要原因.经过大量研究，随着中医对辐射损伤的认识愈来愈深，李盼飞等^［10］通过电离辐射对肠道急性损伤的研究，结果分析电离辐射属于一种火热毒邪，并且具有独特性，将其命名为“电离毒”.总体上，根据电离辐射对机体有发病迅速、难治愈等特性，中医将其归属于一种毒邪，中医认为正常人体是一个完整的、阴阳平衡的机体.周妮娜等^［11］认为机体在经放射线照射后，因射线致使机体高能量和热能化火，火蕴为毒，耗津伤液，导致阴衰阳盛，机体失去平衡.

根据辐射损伤的发病和转归特点，辐射防护显得尤为重要且不可忽视.随着中医药对辐射损伤认识和研究的不断加深，中药辐射防护剂的研发展示了巨大的潜力和优势.

2 单味中药或单一成分及复方抗辐射损伤的研究进展

机体在受到不同剂量辐射后，表现出的病理变化各不相同.临床病理主要包括存活时间变短、脾脏和胸腺系数降低、体重降低、体内白细胞和红细胞下降、自由基增多及腹泻等.具体的组织病理变化包括肺的炎症反应及纤维化、肝细胞的水肿及核浓缩、肠黏膜细胞的坏死、脾脏淋巴细胞减少、皮肤的溃疡、大脑神经元的坏死、睾丸生精细胞数量减少、骨髓内细胞的减少等^［12-17］.

2.1 单味中药或单一成分抗辐射损伤作用

大量研究表明单味中药或单一成分具有抗辐射损伤的作用.单一成分是从单味中药中提取的一种活性成分，其效能更加纯化，疗效及毒副作用等更加明确.众所周知，青蒿素是从黄花蒿茎叶中提取出来的一种疗效确切、安全性较高的抗疟疾药物^［18］.2022年5月10日，我国科学家成功提取千金藤素用于治疗新冠，并已获得国家发明专利授权^［19］.

单味中药对辐射损伤防护的作用研究也在不断深入.郭娟等^［20-21］体外研究发现，经过丹参素预处理的L - 02细胞，在4 Gy γ射线照射后，降低了细胞的凋亡率、微核发生率，减轻了细胞DNA的断裂损伤；体内研究发现经过丹参素预处理的γ射线照射后小鼠，延长其存活时间、改善血清中红细胞和白细胞等细胞水平、减轻脾脏的损伤；通过体内外试验均表明丹参素有很好的辐射防护作用.Shao等^［22］研究发现阿魏酸对造血系统也有保护作用，显著改善人脐静脉内皮细胞辐射损伤，表现为细胞活力和血管生成增加，G2/M细胞周期阻滞和高迁移率族蛋白B1、白细胞介素水平降低，这些结果表明阿魏酸通过干预血栓调节蛋白途径显著改善人脐静脉内皮细胞辐射损伤.孙会娟^［23］研究发现五倍子酸处理可以延长存活时间，改善外周血中白细胞、红细胞等计数，清除自由基及抑制细胞凋亡.王静^［24］研究发现大黄素和山奈酚预处理的小鼠，两者均可延长照射后存活时间、减轻小肠绒毛和隐窝的损伤和细胞凋亡、改善免疫器官的脏器指数和超氧化物歧化酶活性（SOD）活性.Wang^［25］研究发现大黄素对辐射引起的肠道损伤具有保护作用，对大黄素预处理的小鼠全身照射，明显延长小鼠的存活时间，增加绒毛高度、隐窝数量，减少绒毛和隐窝细胞凋亡，并抑制p53的表达，体外研究发现大黄素预处理可以有效提高人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的活力，减轻细胞凋亡，抑制照射后HUVECs中p53、Bax和Caspase3的表达.曾亚楠^［26］研究发现虎杖苷对小肠具有保护作用，延长了小肠绒毛的长度并增加了小肠隐窝的数量，促进小肠上皮细胞的增殖和减轻微血管的凋亡，进而延长了小鼠的存活时间.Qin等^［27］研究发现白藜芦醇延长其存活时间，改善肠绒毛和隐窝细胞的坏死，提高抗氧化酶的活性、减轻炎症因子的释放、抑制细胞的凋亡等方式起到辐射防护的作用.王磊等^［28］研究发现经当归多糖预处理的X线、照射剂量6.0 Gy的大鼠，明显改善了血清中AST、ALT的活性、肝脏中氧化酶的活性，减轻了肝脏细胞核萎缩和细胞浆空泡样变的病理改变，对肝脏具有保护作用.唐文诚等^［29-30］研究发现川芎处理后改善小鼠外周血中白细胞、淋巴细胞、单核细胞等有核细胞计数；减弱对肝脏合成功能的损伤，增加SOD和谷胱甘肽（GSH）的活性，降低丙二醛（MDA）质量摩尔浓度（nmol/mg）.曹堃^［31］研究发现虎杖苷对放射性肺损伤的小鼠具有保护作用，可明显抑制炎症、纤维素的渗出和细胞的凋亡，可能通过抑制TGF - β1/Smad3/Snail通路、减少促纤维化因子和炎性因子的释放、调节Th1/Th2细胞免疫失衡、提高体内Sirt蛋白的表达、抗氧化等方式，发挥其放射性肺损伤的防护作用.Xiao等^［32］研究发现白术内酯Ⅱ可通过Nrf2通路促进抗氧化因子血红素加氧酶和脱氢酶醌氧化还原酶的活性，上调了丝裂原活化蛋白激酶p38的表达，增强清除氧自由基的能力，减轻了放射性损伤.Liu等^［33］体内研究发现阿魏酸对辐射诱发小鼠的神经损伤具有保护作用，经阿魏酸预处理后，Morris水迷宫试验表明可改善小鼠空间学习记忆及海马组织的病理变化；体外研究发现阿魏酸可抑制小胶质BV - 2细胞系中NLRP3的转录和表达，并增加促炎因子的分泌；体内外研究结果均表明阿魏酸对小鼠神经系统具有保护作用.Wang等^［34］研究发现动物经淫羊藿处理后改善体重减轻、运动能力和空间学习记忆下降等行为，预防新神经元的丢失.

2.2 中药复方抗辐射损伤作用

辐射对机体的损伤是多方面的.在中医理论的指导下，根据中医对辐射的认识，对辐射损伤的组方原则主要包括补气血、补肾阴、解毒等多方面结合.中药复方包含多味中药，其具有多活性成分、多作用靶点的特点，但对其辐射损伤防护的作用机制研究是复杂的.以下总结了近年来中药复方的抗辐射损伤作用，但作用机制研究较少，见表1.

3 中药辐射防护剂的数据挖掘分析

中药因其广泛存在、易获取、经济、无明显的毒副作用等特点，为中药辐射防护剂的研发提供了广阔的潜力.随着相关研究的不断深入，带来了更多创新可能性.在药物研发过程中有效性和安全性等条件的限制下，研发新型的辐射防护剂非常困难，成本高且时期长.从数据挖掘的角度出发，其具有成本低、速度快的优势，且具有开放性，可进一步增加数据，扩大筛选范围，提高筛选质量，在这个大数据的时代，利用好大量的数据资源，对有关数据进行整合分析，在辐射防护领域进而预测出具有辐射损伤防护作用的单味中药或单一成分及复方，同时可以预测其辐射损伤防护的作用机制.

中药网络药理学是大数据时代中药系统性研究的新兴、交叉、前沿学科，中药网络药理学与中药的研究角度完美契合，两者均从系统层次到整体的角度出发，且解析中药及疾病之间的分子相互作用关系.近几年，广泛应用于中药活性化合物发现、整体作用机制阐释、中药组合和方剂配伍规律解析等方面，为中药复杂体系研究提供了新思路，为临床合理用药、新药研发等提供了新的科技支撑^［44-48］.

4 结语

随着中医对辐射研究的深入，中药在辐射损伤中的防护作用受到广泛关注.大量的单味中药或单一成分及复方抗辐射损伤的作用被挖掘出来，包括当归、川芎、甘草、丹参素、虎杖苷、黄芪多糖、红景天苷、大黄素、白藜芦醇、阿魏酸、四君子汤、灵芪扶正汤、当归补血汤、一贯煎等等，都会对辐射诱发的造血、神经、免疫、生殖、消化及呼吸系统具有保护作用，为中药辐射防护剂的研发提供了可能性.

在大数据应用时代飞速发展的背景下，整合和分析大量实验数据可揭示药物与疾病间的潜在相互作用.应用大数据对中药和辐射损伤进行数据整合及预测分析，首先在中药网络药理学及分子对接技术的帮助下，发现两者之间可能通过一些共同的蛋白靶点而具有关联性，这些蛋白靶点均参与调控机体内的生物过程；其次根据共同基因或蛋白的靶点的发现，可以通过数据库预测药物具有辐射损伤防护的作用机制，根据预测的结果而有目的、有方向的进行分子机制研究.但数据挖掘的应用绝不止于此，疾病不仅会对机体内蛋白产生影响，也会对基因、代谢等产生影响，可以采用多组学（转录组学、代谢组学）联合中药网络药理学的方法进行部分或整体的分析，相信大数据会提供更多的研究思路和方向.

参考文献

[1] 鲁碧峰，石娜，齐素芹，低剂量电离辐射对放射工作人员血液指标的影响［J］.职业卫生与应急救援，2020，38（5）：487 - 489.

[2] 于楠，屈明玥，王凯，电离辐射对男性生殖系统的危害及其预防［J］.解放军预防医学杂志，2020，38（10）：36 - 38.

[3] 王贞.电离辐射通过上调海马proBDNF诱导小鼠认知功能障碍［D］.衡阳：南华大学，2019.

[4] ZHA X D， WANG W W， XU S，et al.Impacts of electromagnetic radiation from cellphones and Wi - Fi on spermatogenesis［J］.Zhonghua Nan Ke Xue， 2019， 25（5）：451 - 455.

[5] 陈军，张李栋，陈乐如，电离辐射损伤医学防护剂研究进展［J］.中华放射医学与防护杂志，2020，40（7）：554 - 558.

[6] 喻滟翔，田红旗.辐射防护剂临床应用的研究进展［J］.山东医药，2022，62（1）：111 - 114.

[7] 高明泽，徐文慧，王天琪，急性辐射损伤的中医病因学探讨［J］.中医杂志，2016，57（6）：454 - 457.

[8] 张蓉，石鹏展，杨云霜，从肾阴亏虚探讨核辐射损伤的中医病因病机［J］.湖南中医药大学学报，2014，34（3）：40 - 42.

[9] 卢曦，胡素敏，李盼飞，电离辐射致男性生殖损伤的中医病机［J］.现代中医临床，2019，26（1）：69 - 71.

[10] 李盼飞，卢曦，何昶昊，电离辐射致肠道急性损伤的中医病机探讨［J］.环球中医药，2020，13（4）：616 - 619.

[11] 周妮娜，刘永琦，张利英，从中医阴阳平衡探讨辐射诱发细胞基因组不稳定性及益气滋阴法防护机制［J］.中华中医药杂志，2016，31（11）：4711 - 4713.

[12] 刘芳，张引红，高渊涛，小鼠多能干细胞对小鼠肝脏电离辐射损伤的作用［J］.中国生物制品学杂志，2020，33（4）：415 - 419.

[13] GAO J， PENG S， SHAN X， et al. Inhibition of AIM2 inflammasome - mediated pyroptosis by Andrographolide contributes to amelioration of radiation - induced lung inflammation and fibrosis［J］. Cell Death Dis， 2019， 20，10 （12）：957.

[14] TAKAMATSU S， KOZAKA K， KOBAYASHI S，et al. Pathology and images of radiation - induced hepatitis： a review article［J］.Jpn J Radiol， 2018，36（4）：241 - 256.

[15] YANG X， REN H， GUO X，et al.Radiation - induced skin injury： pathogenesis， treatment， and management ［J］. Aging， 2020， 12（22）：23379 - 23393.

[16] ZHU N， LIU R， HE L X，et al. Radioprotective effect of walnut oligopeptides against gamma radiation - induced splenocyte apoptosis and intestinal injury in mice［J］.Molecules， 2019， 24（8）：1582.

[17] 王安.基于“脾为之卫”探讨益气解毒方对急性放射损伤小鼠的防护研究［D］.北京：北京中医药大学，2020.

[18] 杨丽君，解小兵，于志，基于青蒿素结构单元的二聚体及其抗耐药疟疾活性［J］.国外医药（抗生素分册），2019，40（6）：528 - 534.

[19] 张佳星.我国科学家发现新冠治疗新药并获发明专利授权［N］. 科技日报，2022 - 05 - 13（1）.

[20] 郭娟，张琰君，曾丽华，丹参素对电离辐射损伤人胚肝细胞L - 02DNA的防护作用［J］.时珍国医国药，2012，23（2）：499 - 500.

[21] 郭娟，张琰君，安广洲，丹参素对于电离辐射损伤小鼠的防护作用［J］.时珍国医国药，2015，26（8）：1811 - 1813.

[22] SHAO S， GAO Y， LIU J X，et al. Ferulic acid mitigates radiation injury in human umbilical vein endothelial cells in vitro via the thrombomodulin pathway［J］. Radiat Res， 2018， 190（3）：298 - 308.

[23] 孙会娟.五倍子酸对（60）Co - γ射线辐射损伤的防护作用和机制研究［D］.西安：中国人民解放军空军军医大学，2018.

[24] 王静.大黄素和山萘酚的辐射防护作用及其作用机制研究［D］.合肥：安徽中医药大学，2017.

[25] WANG J， ZHANG Y， ZHU Q，et al.Emodin protects mice against radiation - induced mortality and intestinal injury via inhibition of apoptosis and modulation of p53［J］.Environ Toxicol Pharmacolo， 2016， 46：311 - 318.

[26] 曾亚楠.虎杖苷对小鼠原位结直肠癌模型小肠的辐射防护和对结直肠癌的放射增敏作用研究［D］.苏州：苏州大学，2017.

[27] QIN H， ZHANG H， ZHANG X，et al. Resveratrol attenuates radiation enteritis through the SIRT1/FOXO3a and PI3K/AKT signaling pathways［J］.Biochem Biophys Res Commun， 2021， 554：199 - 205.

[28] 王磊，许小敏，卢志伟，当归多糖防护X线辐射对大鼠肝脏损伤的研究［J］.中草药，2017，48（20）：4284 - 4288.

[29] 唐文诚，李敏，王继生.川芎提取物对电离辐射损伤小鼠血液系统的保护作用［J］.中国现代应用药学，2019，36（16）：2003 - 2007.

[30] 唐文诚，李敏，罗芳芳，川芎提取物对辐射损伤小鼠的保护作用研究［J］.中国药业，2018，27（20）：1 - 3.

[31] 曹堃.虎杖苷对放射性肺损伤防护及肺部肿瘤抑制作用研究［D］.上海：第二军医大学，2017.

[32] XIAO C， XU C， HE N，et al. Atractylenolide II prevents radiation damage via MAPKp38/Nrf2 signaling pathway［J］.Biochemi Pharmacol， 2020， 177：114007.

[33] LIU G， NIE Y， HUANG C， et al. Ferulic acid produces neuroprotection against radiation - induced neuroinflammation by affecting NLRP3 inflammasome activation［J］. Int J Radiat Biol， 2022，21：1 - 10.

[34] WANG S W， REN B X， QIAN F， et al. Radioprotective effect of epimedium on neurogenesis and cognition after acute radiation exposure［J］. Neurosci Res， 2019，145：46 - 53.

[35] 冯璟，于远望.当归补血汤对 ⁶⁰Co γ射线辐照小鼠造血功能损伤的防护作用［J］.中医药导报，2016，22（10）：18 - 21.

[36] 曲功霖，李辰，邵帅，不同君药四君子汤辐射损伤防护作用的比较研究［J］.中国辐射卫生，2017，26（3）：265 - 269.

[37] 曹惠敏，杨云霜，余雷，补肾解毒方对小鼠胸腺、脾脏及外周血白细胞、淋巴细胞的辐射防护作用［J］.湖南中医药大学学报，2020，40（3）：280 - 285.

[38] 赵雪，杨云霜，乔祚，补肾解毒方对辐射致小鼠胎盘结构损伤的防护作用研究［J］.辽宁中医杂志，2021，48（6）：232 - 234.

[39] 谢宛君，方琛，黄伟峰，一贯煎及其加味对辐射损伤小鼠防护作用研究［J］.转化医学杂志，2017，6（6）：345 - 349.

[40] 王安，王艳，石中玉，益气解毒中药复方对2 Gy ⁶⁰Co γ射线致小鼠急性辐射损伤的防护效应研究［J］.世界中西医结合杂志，2020，15（6）：1049 - 1053.

[41] 伍明江，敖静，周敏，刺薏复方不同制备物对辐射后小鼠外周血白细胞的影响［J］.实用医药杂志，2017，34（4）：345 - 348.

[42] WANG Y G， GAO Y， FENG J， et al. Effect of modified Xijiao Dihuang decoction on intestinal flora and Th17/Treg in rats with radiation enteritis［J］. Chin J Integr Med， 2021， 27（3）：198 - 205.

[43] 刘文文，庞来祥，王飞，灵芪扶正汤对辐射损伤小鼠的防护作用研究［J］.西北药学杂志，2013，28（1）：54 - 56.

[44] MUHAMMAD J， KHAN A， ALI A， et al. Network pharmacology： exploring the resources and methodologies［J］. Curr Top Med Chem， 2018，18（12）：949 - 964.

[45] ZHANG R， ZHU X， BAI H， et al. Network pharmacology databases for traditional Chinese medicine： review and assessment［J］. Front Pharmaco， 2019，21（10）：123.

[46] 任艳，邓燕君，马焓彬，网络药理学在中药领域的研究进展及面临的挑战［J］.中草药，2020，51（18）：4789 - 4797.

[47] 席乐迎，任献青，许爽，基于网络药理学的中药作用机制研究进展［J］.现代中西医结合杂志，2020，29（29）：3287 - 3290.

[48] 韩利文，陈善军，董榕，网络药理学在中药复杂作用模式研究中的应用进展［J］.山东科学，2021，34（6）：22 - 31.

基金资助

山西省自然科学研究面上项目(202103021224447)