QuEChERS技术在中药安全检测中的应用进展

The application progress of quechers technology in the safety testing of traditional Chinese medicine

摘要

中药分析的样品复杂，前处理是后续仪器分析能否取得满意效果的关键.传统溶剂直接提取法的净化效果较差，基质干扰大.固相萃取法净化效果良好，但成本高、操作复杂且耗时，限制了风险物质批量筛查速度.目前，QuEChERS技术已广泛应用于食品、农产品、环境样品快速前处理，且已在中药安全检测中进行了部分使用.由于样品基质的复杂性、新材料的适用性问题，QuEChERS技术的普适性还存在一定不足.通过对QuEChERS技术在中药农残、兽残、真菌毒素、内源性风险成分等分析中的应用研究进行阐述，旨在推动其与仪器分析进一步结合应用，从而为中药安全检测绿色化前处理提供新思路.

关键词

QuEChERS / 快速样品处理法 / 中药 / 农药残留 / 兽药残留 / 真菌毒素

Key words

QuEChERS / rapid sample processing / traditional Chinese medicine / pesticides residues / veterinary drug residues / mycotoxins

近年随着药品安全监管科学的发展，中药风险物质监测技术取得明显进步.前处理作为复杂样品分析的重要环节，新技术、新方法的开发有助于推动中药分析行业向更高水平发展.中药材入药部位多样、组分复杂，使得农残、兽残检测样品前处理面临巨大挑战.实践证明，传统索氏提取、沉淀分离、固相萃取等样品处理方法常需较大的样品量、操作繁琐、耗时，且有机试剂用量较大，对环境不友好.中药分析面临样品成分复杂与待测物含量低两大难以调和的矛盾，传统方法捉襟见肘，新兴技术应运而生.

QuEChERS （quick、easy、cheap、effective、rugged及safe）是一种快速样品处理法^［1-2］.该方法具有快速、简单、便宜、有效、耐用、安全的特点.本文阐述了QuEChERS在中药（农残、兽残、真菌毒素、内源性风险成分等）分析中的应用，以期推动中药安全检测绿色化前处理技术迈向新台阶.

1 QuEChERS简介

2003年，美国农业部专家Anastassiades等^［2］首次提出QuEChERS；在5年内，美国和欧洲标准相继采纳了该方法；2018年被我国食品标准（GB23200.113—2018）采用.目前，QuEChERS已广泛应用于食品、农产品^［3］、水产品^［4］、环境样品^［5］、法医毒物^［6］等样品前处理，提高了农药、兽药、真菌毒素^［7］、抗炎药物^［8］、抗病毒药物^［9］、麻醉药物^［10］等残留物的检测效率.2020年，QuEChERS被《中国药典》收载^［1］，用于药材及饮片（植物类）中禁用农药多残留测定样品快速制备.在中国知网（CNKI）、ScienceDirect数据库以“QuEChERS”为主题词进行文献检索，近十年研究论文发表统计结果见图1.可见数量总体呈增长趋势，反映出QuEChERS研究备受关注的现状.

QuEChERS的基本原理是结合固相萃取与基质固相分散技术，分为萃取、净化2个步骤，可将分析物从妨碍准确定量的基质中快速分离.与传统样品制备方法相比，QuEChERS具有更低的消耗、更绿色环保和更高的效率.样品后续适用液质联用（LC - MS）、气质联用（GC - MS）等仪器分析.QuEChERS开发流程简易，包括：分析待测物性质→选择萃取剂→摸索萃取技术（振荡、超声、微波辅助法、液液萃取法、加速溶剂萃取法）→选择盐析剂→选择净化剂→萃取液净化（基质分散固相萃取）.实验流程见图2.QuEChERS并非固定不变，而是一个模板，需根据待测物进行调整、优化，故QuEChERS建立的过程，亦是其改进的过程.方法建立及改进主要在于萃取剂、盐析剂、净化剂的选择.

1.1 萃取剂的选择

萃取是溶质在2种互不相溶（或部分互溶）的溶剂之间的平衡分配.理想的萃取系统是通过使用少量溶剂完全去除所有基质干扰，将分析物留在另一溶剂中.中药分析常用萃取剂有乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷等.QuEChERS萃取剂的选择应综合考虑多方面的因素，包括价格低、操作简易、安全环保、对待测物的溶解能力、后续仪器分析的实用性等.乙腈的极性中等、粘度低、具有良好的选择性， QuEChERS通常采用乙腈为萃取剂.传统萃取易产生大量有害的有机溶剂，为了降低废液处置成本、减少环境影响、提升工作场所安全，应首选环保的萃取系统^［11］.目前，在分析化学中使用的传统萃取剂正逐渐被可回收、毒性更低、可生物降解的生物衍生溶剂所取代^［12］.

1.2 盐析剂的选择

样品经乙腈萃取后，需添加盐析剂诱导相分离.常用盐析剂有NaCl、MgCl₂、NaNO₃、Na₂SO₄、MgSO₄、NH₄Cl等.盐析剂对分析物的回收率有一定影响，需根据待测物的性质加以选择.盐析剂应具备以下特点：①盐析作用好；②不影响后续净化；③价格低.QuEChERS常采用NaCl与MgSO₄混合盐析剂.Orfanidis等^［13］采用改进的Mini - QuEChERS一步前处理法实现血液中84种药物的萃取、净化，即在200 μL样品中加入600 μL冷乙腈、20 mg MgSO₄、5 mg K₂CO₃和5 mg NaCl，离心后取上清液用液质联用法分析，检测限为0.01 ～ 9.07 ng/mL，可用于生物样品分析.

1.3 净化剂的选择

样品经萃取后，需通过基质分散固相萃取净化，使用吸附剂的目的是除杂，故称为净化剂.常见净化剂为十八烷基硅烷、石墨化炭黑、N - 丙基乙二胺.对于复杂基质中痕量残留物的测定，上述净化剂的纯化效果较差.近年来，磁性纳米粒子、多壁碳纳米管等纳米材料及“绿色”生物材料净化剂成为研究热点.为了测定粮食中20种真菌毒素，Ma等^［14］设计了多壁碳纳米管修饰的磁性Fe₃O₄纳米粒子作为QuEChERS吸附剂，与传统的QuEChERS相比，缩短了前处理时间.Oliveira等^［15］用虾壳壳聚糖（便宜、无毒、可生物降解）作为净化剂，用于牛奶中兽残的测定，取得了良好效果.

2 目前中药安全检测样品前处理方法存在的问题

传统中药分析通常以药效成分为目标，重点关注中药的有效性指标.近年来，随着环境污染、市场需求的变化，在以问题为导向的科学监管思路指导下，人们日益重视中药外源性残留物污染和内源性风险成分的监测.新技术有助于传统风险物质常规监测，有助于筛查发现新风险物质并进行早期预警，进而推动中药现代化、国际化，符合中药安全监管新趋势.

2.1 农残

农药有助于增加粮食、饲料的产量，在世界各国广泛使用.美国登记使用的农药有800多种，人们担心目前大量使用的农药可能造成致癌危害，有必要加强危害评估^［16］.据报道^［17］，哥伦比亚2016年销售的杀虫剂中，约25%对人体有急性毒性，超过50%对人类健康或环境具有高度危害，需要构建监测系统，应对农药的健康风险.随着中医药的发展，野生药材已无法满足市场需求，人工栽培提高了药材的产量.但是，由于药材病虫害种类较多，农药被广泛使用.禁限用农药具有高毒性、持久性、难降解等特点.中药材及饮片农残超标对人体危害较大，需加强监测、重点管控.QuEChERS在中药农残（有机磷、有机氯等）监测中的应用渐被报道，需加强总结.

2.2 兽残

兽药是用于预防、治疗、诊断动物疾病或有目的地调节动物生理功能的物质.近几十年来，人们在动物养殖中使用多种类型的兽药治疗牲畜、水生物疾病，以获得高产.兽药在动物中的非法、长期、过量使用，可导致动物产生耐药性^［18］，对环境造成污染.兽药在动物源性药品中的残留，严重危害消费者的健康和安全，可能引起过敏反应、致癌、致畸、致突变的发生，破坏肠道正常菌群^［19］.影响药用动物产品中兽残发生的因素较多，如药物的性质、药代动力学、动物及其制品的特性等.最可能的人为因素是药物使用不当、未遵守停药期限.需开展广泛的监测工作，以确定动物类药材兽药残留问题的严重程度，降低动物源性药材中兽物残留的公众健康风险.为有效检测动物源性药材中兽药残留，需要开发简单的提取方法和快速的分析方法.

2.3 真菌毒素

真菌毒素包括黄曲霉毒素、赭曲霉毒素、玉米赤霉烯酮等.中药中4种黄曲霉毒素测定前处理常用免疫亲和柱净化法，由于免疫亲和柱价格较高，长期、大量使用的检测成本较高.药材中多种真菌毒素共存时的毒性作用将增强，多种真菌毒素的同时检测显得尤为重要.免疫亲和柱法具有专属性且价格较高，亟需开发一种通用性好且价格低廉的前处理方法.

2.4 内源性风险成分

中药具有多组分的特点，部分中药既含有药效成分，又含毒性成分.当前，马兜铃酸^［20］、吡咯里西啶生物碱^［21］等天然植物内源性毒素的监测成为中药安全风险管控研究热点.目前常用的传统超声辅助萃取、溶剂加速萃取等方法从复杂基质中提取出待测物存在操作复杂、耗时较长、效率较低等缺点.由于相关组分含量较低，样品前处理方法与药效成分含量测定方法多有不同.QuEChERS在中药内源性风险成分检测中的应用潜力巨大，但相关报道较少，值得深入研究.

3 QuEChERS在药材及饮片分析中的应用现状

随着QuEChERS应用的拓展，其在药材及饮片农残、兽残、真菌毒素残留及成分分析中的应用报道增多.

3.1 农残

中药材及饮片中禁限用农药包括有机磷、有机氯、氨基甲酸酯等，QuEChERS的应用促进了相关农残的风险监测与评估.

3.1.1 有机磷

有机磷是常用杀虫剂，可抑制乙酰胆碱酯酶引起中毒^［22］.长期低水平接触有机磷可导致焦虑、抑郁^［23］.李福敏等^［24］建立了QuEChERS结合气质联用法检测西红花中9种有机磷类农残，结果表明，15批样品中有1批检出特丁硫磷.孙婷婷等^［25］采用QuEChERS结合气相法测定10批白花蛇舌草中18种有机磷农药，检出三唑磷、乙拌磷、哒螨灵、马拉硫磷.

3.1.2 有机氯

有机氯类农药具有难降解、易体内富集等特点，已被禁用.该类农药在残留剂量下单一品种危害较小，但是多种联合可诱导乳腺癌细胞增殖^［26］.刘莹等^［27］采用QuEChERS结合GC - MS/MS测定西洋参中17种有机氯残留，取得预期效果.

3.1.3 氨基甲酸酯

克百威、涕灭威、灭多威等氨基甲酸酯类农药毒性较强，对生态环境威胁较大，已被禁用.氨基甲酸酯急性中毒可出现呼吸衰竭及昏迷^［28］.张振山等^［29］建立了QuEChERS结合液质联用法用于砂仁中10种氨基甲酸酯类农残检测，QuEChERS方法为：样品先用含体积分数为1%的甲酸 - 乙腈溶液提取，再经盐析剂盐析后加入MgSO₄、PSA和C₁₈进行萃取、净化，该方法简单、灵敏、准确，适用性好.

3.1.4 其他

近年来，不断有新型杀虫剂被用于中药种植.Fang等^［30］建立了QuEChERS结合液质联用法用于测定中药中新型杀虫剂氟吡呋喃酮及其2种代谢物，该方法加标回收率为71.3% ～ 101.7%，具有快速、敏感、可靠的优点.

3.1.5 多种类别农残同时分析

药材与饮片中多类农药残留检测是当前研究的热点.QuEChERS已被应用于人参、当归、西红花、香茅草、砂仁、麦冬、玉竹、牡丹皮、贝母等药材及饮片（包括根茎、花叶、籽实、全草和皮类等）农药多残留监测，见表1.

3.2 兽残

兽药的使用有助于动物疾病的防治.然而，在药用动物中不合理使用兽药，可导致动物产生耐药性，并给人类带来健康风险^［40］，且其排泄物可造成环境药物残留污染，不易治理.在割取鹿茸的时候，为防止鹿躁动导致意外发生，需给鹿使用镇静剂，在鹿茸药材中有残留风险.黄胜广等^［41］建立了QuEChERS结合液质联用法测定梅花鹿鹿茸中36种兽药（镇静剂、抗生素等）残留，样品提取剂为乙腈 - 乙酸乙酯，净化剂为150 mg乙二胺基 - N - 丙基、100 mg C₁₈、70 mg中性氧化铝.结果表明，130份样品中，1份含头孢拉定，3份含醋酸氯地孕酮，4份含噻拉嗪，10份含磺胺类药物.许晓辉等^［42］采用QuEChERS - dSPE结合液质联用法监测地龙药材中磺胺类、喹诺酮类等7类41种兽残，评估风险.

3.3 真菌毒素

药材与饮片发生霉变的情况时有发生，应加强真菌毒素的监测.孙夏荣等^［43］建立了QuEChERS结合液质联用法检测10批饮片（陈皮、大枣、柏子仁）中4种黄曲霉毒素，发现2批样品检出黄曲霉毒素B₁.许晓辉等^［44］采用QuEChERS - 分散固相萃取 - 液质联用法快速测定地龙中4种黄曲霉毒素，结果表明基质去除效果良好.王少敏等^［45］建立了QuEChERS结合液质联用法检测20份瓜蒌皮样品中22种真菌毒素，平均加标回收率为81.95%～119.25%，各项方法学考察结果良好，1份样品检出黄曲霉毒素B₁（82.56 μg/kg），6份样品检出玉米赤霉烯酮（4.77～21.48 μg/kg）.

3.4 内源性风险成分

部分药用植物有毒，毒性物质可迁移到蜂蜜中，导致食源性中毒风险.吡咯里西啶生物碱是肝毒性成分，在蜂蜜产品中具有潜在安全隐患.昝珂等^［46］基于QuEChERS快速测定蜂蜜中28个吡咯里西啶生物碱，揭示了蜂蜜的污染现状.蜂蜜为大蜜丸、膏方等制剂常用辅料，应加强蜂蜜投料前及制剂中风险物质监测.

4 QuEChERS在中药制剂分析中的应用现状

中药制剂多属于复方制剂，容易出现处方药味残留物叠加效应.另外，中药制剂中常添加蜂蜜、蔗糖等辅料，使风险物质检测复杂化.QuEChERS在中药制剂安全检测中初露锋芒.

4.1 农药残留

近年来，多种农药在药材中的残留情况较严重，甚至在制剂中亦有残留，健康风险较大.农残在中药制剂安全监测中逐渐受到重视^［47］，成为一个重要的风控指标.人参、三七药材中农残风险较高，农药从投料药材迁移到制剂中的风险不容忽视.马杰等^［48］采用QuEChERS结合气质联用法测定19个生产企业113批心可宁胶囊中的17种有机氯农残，其中87.6%样品检出五氯硝基苯，73.5%样品检出六氯苯.Hou等^［49］建立QuEChERS结合HPLC测定中药口服液（祛痰灵、益母草、生脉饮）中拟除虫菊酯残留.结果表明，改进的QuEChERS基质干扰低，回收率为87.2%～104.8%，检测限为0.007～0.018 ng/mL.该方法简便、成本低、灵敏度高，可作为中药口服液中拟除虫菊酯残留分析的有效手段.

4.2 兽药残留

兽药残留问题已从药材种植延伸至制剂生产环节.蜂蜜作为膏方主要赋形剂之一，其携带的兽药迁移到制剂中的风险较高.温家欣等^［50］采用QuEChERS结合液质联用法，测定7个品种92批膏方中药制剂中甲硝唑、地美硝唑、洛硝哒唑等10种兽残，为监管提供了技术支撑.

4.3 内源性风险成分

马兜铃酸是一类肾毒性和致癌性成分.传统的样品前处理难以有效富集中成药中的马兜铃酸.Zhang等^［51］建立了QuEChERS结合液质联用法测定中成药中马兜铃酸Ⅰ、Ⅱ的质量浓度（ng/mL）或质量分数（ng/g），片剂、胶囊等30批中成药中马兜铃酸Ⅰ、Ⅱ的检出率分别为53%和20%.

5 问题分析

QuEChERS的优势是样品前处理操作简单、快速，可大幅提高中药安全检测效率，节约检测成本，有助于实现高通量筛查.同时，QuEChERS还存在着一些瓶颈问题待解决.①中药样品中复杂的基质（通常含有皂苷、色素、萜类、黄酮类等）干扰问题影响着QuEChERS的开发.②QuEChERS的改良和进一步开发有赖于新材料与新技术的发展.③新材料的使用仍处于实验室初步研究阶段，如多壁碳纳米管为净化剂的QuEChERS已用于黄芪中农残测定^［52］，但无法推广应用至普通药品检验.④新型纳米材料的安全性问题仍存在较大的争议.⑤该方法普适性受限，不同药材基质需定制化开发参数.⑥QuEChERS的小型化、自动化及其与仪器分析的一体化水平有待提高.

6 展望

当前，中药质量安全监管工作正遵循“四个最严”要求，着力提高全过程监管能力.开发新技术、新方法，运用新工具，建立新标准，有助于为中药科学监管提供技术支撑.以往研究表明，QuEChERS主要用于中药农残、兽残、真菌毒素、内源性有毒成分检测，少见用于非法添加物（化学药物、着色剂等）、中药代谢组学等研究.因此，有待进一步扩大QuEChERS在中药分析领域的应用范围.同时，药物分析工作者需进一步研究QuEChERS在中药安全检测中的应用特点、选择理想的分析溶剂（高选择性、低毒性，对环境影响小、易于生物降解、可回收、价格合理）、优化QuEChERS方法.在实际工作中实施绿色化策略，推动快速样品前处理技术的多元化发展，符合《“健康中国2030”规划纲要》、绿色分析化学与可持续分析化学等背景下的要求.节能降耗已成为实验室检测中的重要考量，QuEChERS方法在中药分析领域具有广阔的应用前景.

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基金资助

广东省药品监督管理局科技创新项目(2021TDB09)