三七治疗肺纤维化的分子机制研究

Exploration of the molecular mechanism of Panax notoginseng in treating pulmonary fibrosis

摘要

通过高通量基因表达数据库（GEO）芯片挖掘与网络药理学探究三七治疗肺纤维化的作用机制，收集三七活性成分及其对应靶点，整合数据库获取肺纤维化的治疗靶点，并获得三七治疗肺纤维化的交集靶点，构建“药物 - 活性成分 - 作用靶点”网络图以及PPI网络，同时进行基金本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析；最后进行分子对接验证.结果提示三七可能通过槲皮素、β - 谷甾醇、甘露醇等活性成分，参与调节肺组织的抗氧化、炎症反应、免疫调节和细胞自噬等相关通路，从而起到治疗肺纤维化的作用.

Abstract

The mechanism of action of Panax notoginseng in the treatment of pulmonary fibrosis was explored by utilizing Gene Expression Omnibus （GEO） chip mining and network pharmacology. The active components of P. notoginseng and their corresponding targets were collected. Databases were integrated to obtain therapeutic targets for pulmonary fibrosis， and intersecting targets for P. notoginseng in the treatment of pulmonary fibrosis were identified. A "drug - active component - target" network diagram and a PPI network were constructed， and Gene Ontology （GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） enrichment analyses were conducted. Finally， molecular docking verification was performed. The results suggest that P. notoginseng may play a role in the treatment of pulmonary fibrosis by regulating pathways related to antioxidant activity， inflammatory response， immune regulation， and autophagy in lung tissues through active ingredients such as quercetin， β - sitosterol， and mannitol.

Graphical abstract

关键词

三七 / 网络药理学 / 肺纤维化 / 分子对接 / 信号通路 / 分子机制

Key words

Panax notoginseng / network pharmacology / pulmonary fibrosis / molecular docking / signaling path / molecular mechanism

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是一种以成纤维细胞增殖、细胞外基质聚集并伴有炎性组织破坏为主要特征的肺部疾病，其病因尚未完全明确，多与接触性气体、吸入性粉尘、烟雾及各种刺激性有害气体等有关^［1-2］.流行病学调查^［3］表明，肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年.目前肺纤维化临床上的治疗主要通过糖皮质激素、免疫抑制剂、抗氧化剂、抗纤维化、受体抑制剂等药物^［4］，但存在一定副作用，引起相关并发症的发生.因此，发掘有效的抗PF药物是迫在眉睫的任务.中医近年在治疗肺纤维化方面形成了独特的理论体系，也取得了一定的的成果.中药因其性质温和、副作用少、靶点效应多而逐渐受到国内外的关注.

三七（Panax notoginseng）是治疗肺部疾病的传统药材之一，其性味微苦、甘温，所属肝、胃、心、肺、大肠经，具有活血止痛、化瘀止血的作用，临床主要治疗外伤出血、便血咳血等疾病.近年来研究表明，三七主要由三七总皂苷、三七素、挥发油、糖类等成分组成^［5-6］，且在改善肺纤维化症状上疗效显著^［7］.然而，目前三七对PF的作用机制尚不清楚，导致其在临床中的使用受到限制.中药具有化学成分多且实验周期长、工作量大的特点，而且在研究中不能全面、系统地去验证.本文运用GEO数据挖掘和网络药理学的方法筛选三七的活性成分及作用靶点，探讨并预测治疗PF相关靶标和通路，分析三七治疗PF的可能作用机制，再通过分子对接技术对三七中活性成分与PF关键靶标蛋白进行验证，以期为今后进一步研究三七治疗PF提供思路与依据.

1 材料与方法

1.1 三七有效成分及对应靶点筛选

运用中药系统药理数据库和分析平台（TCMSP），以中药单味药“三七”为关键检索词输入中TCMSP数据库进行检索，筛选出口服生物利用度（OB）值 ≥ 30%和药物相似性（DL）值 ≥ 0.18的三七有效成分，并查找与之对应的药物靶点蛋白.使用UniProt数据库（http：//www.uniprot.org/），将药物靶点蛋白转换为其对应的人源性基因名.

1.2 肺纤维化疾病靶点的筛选

通过人类基因组注释（GeneCards）数据库，以“pulmonaryfibrosis”为关键词检索，来刷选与PF的疾病靶点，再通过Gene Expression Omnibus数据库（GEO，http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo），刷选出符合PF的基因芯片数据集.然后借助GEO2R进行在线差异表达分析，以P < 0.05和|logFC| ≥ 2为条件，运用在线微生信在线数据库（http：//www.bioinformatics.com.cn/）对差异基因绘制热图和火山图，最后将GEO与GeneCards数据库刷选后的结果合并，剔除重复项后，所得的靶点即为肺纤维化的相关疾病靶点.将上述所得的PF疾病靶点基因与三七靶点基因上传至微生信在线数据库取交集，并绘制Venny图，并得到其交集靶点名称.

1.3 构建三七“活性成分 - 靶点”及三七 - 活性成分 - 靶点 - 疾病 - 通路关系图

将上述所得的三七活性成分及其对应的药物靶标蛋白数据导入到Cytoscape3.7.2软件中，然而构建“活性成分 - 靶点”网络图.将三七 - 肺纤维化交集靶点、三七关键活性成分及与PF相关性较高的信号通路数据导入Cytoscape软件构建“药物 - 活性成分 - 靶标 - 疾病 - 通路”的网络图.

1.4 蛋白质相互作用（PPI）网络构建及核心靶点筛选

将三七 - 肺纤维化交集靶点导入到在线String数据库（https：//cn.string - db.org），设置最低置信度为0.4，然后将下载的tsv文件导入到Cytoscape 3.7.2软件中，再应用Cytoscape 3.7.2软件中的Network Analyzer功能进行计算网络中每个靶点的度值（degree），根据度值的高低设置每个节点大小及颜色，取排名靠前的靶点建立核心靶蛋白间的相互作用网络图.

1.5 基因本体论（GO）及京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析

将三七 - 肺纤维化的交集靶点基因名导入功能注释生物信息学分析平台DAVID数据库（https：//david.ncifcrf.gov/tools.jsp）进行GO和KEGG富集分析并导入excel，再将富集分析结果均以按照P < 0.05进行筛选，得到GO和KEGG富集分析的具体数据，接下来将数据导入在线微生信在线软件，分别绘制GO富集分析柱状图和KEGG富集分析气泡图.

1.6 核心靶点与三七活性成分的分子对接

为了进一步探究三七活性成分和核心靶点之间的相互关系，将三七关键活性成分与其对应的核心靶点进行一一分子对接.先通过TCMSP数据库获取三七活性成分的小分子配体2D结构，再用Chem3D软件将小分子配体2D结构转换为3D结构，同时利用在线PDB数据库获得核心靶点的蛋白受体结构，然后通过PyMOL软件对蛋白受体进行去除水分子及小分子配体.接下来运用AutoDockTools软件（1.5.6）版本将上述预处理后的配体及受体格式转换为pdbqt格式，并通过Vina软件进行配体和受体的分子对接.最后再次利用PyMOL软件（3.10.2）版本输出分子对接图像文件.

2 结果与分析

2.1 单味中药三七活性成分及对应靶点筛选

通过TCMSP数据库，共获得有效成分119个，然后设定OB值 ≥ 30%和DL值 ≥ 0.18，筛选出其活性成分8个（见表1），其中7个有效成分对应的药物靶点为253个（剔除第8个有效成分无对应的靶点信息）.再借助UniProt数据库，共获得169个人源性基因名.

2.2 肺纤维化治疗靶点的筛选

通过Genecards数据库共获得与PF相关基因5 748个，以大于2倍中位数为刷选条件进行刷选并去重后共得1 437个基因.通过GEO在线数据库获取基因芯片GSE185691，该芯片数据集采集特发性肺纤维化患者中的2个远端上皮细胞群的基因测序信息.总共14个独立样本（8个来自供体肺，6个来自IPF肺）.利用GEO2 R进行在线分析，共获得62 728个PF差异基因（DEGs），以P < 0.05和|logFC| ≥ 2为筛选条件，绘制火山图，再分别选取上调基因与下调基因中排名前15的DEGs绘制热图，见图1.刷选后共获得766个DEGs，其中有513个为上调基因，253个为下调基因.最后Genecards、GEO数据库删除重复项后共纳入2 122个PF靶点基因.将所得的PF疾病靶点基因与三七靶点基因取交集共获得98个交集靶点基因，如图2所示.

2.3 构建“活性成分 - 药物靶点”

使用Cytoscape软件构建三七“活性成分 - 药物靶点”网络，共包括176个节点（7个活性成分节点和169个靶点节点）和224条边.其中蓝色椭圆形代表三七活性成分，粉色矩形代表药物靶点，边代表两者的相互作用关系.使用Cytoscape软件中Network analyze功能进行网络拓扑分析，其中节点的degree值高低为网络中的重要参数，其值越高，可能是三七发挥药效的关键成分，按网络degree 值排名前6位的活性成分分别是MOL000098、MOL000358、MOL000449、MOL005344、MOL001792、MOL001494分别能与136、34、27、12、8和4个靶点连接，对肺纤维化的治疗可能具有重要的意义，见图3.

2.4 蛋白质相互作用（PPI）网络构建及核心靶点筛选

本研究共获得PPI的节点98个，边1 875条（边表示靶点蛋白间的互作关系），如图4所示.通过Network Analyzer功能计算网络中每个靶点的degree值，排名前十的靶点为IL - 6（81）、TNF（79）、AKT1（77）、IL - 1β（76）和VEGFA（74）等，这些度值较大的靶点蛋白基因在整个网络中起着重要作用，可能是治疗PF的核心靶点.根据度值的高低设置每个节点大小及颜色，取排名靠前的靶点建立核心靶蛋白间的相互作用网络图.图中节点degree值越高，节点就越大，颜色就越深，代表靶点间关联度就越高.

2.5 GO和KEGG分析

将98个交集基因导入DAVID平台进行GO富集分析，其中GO条目646条（P < 0.05），其中生物过程（BP）条目524条，包括炎症应答、对脂多糖的反应、对缺氧的反应等；细胞组成（CC）条目47条，包括线粒体、胞液、细胞外区域等；分子功能（MF）条目75条，包括转录因子结合、蛋白激酶结合、蛋白酶结合等.分别取MF、BP及CC中基因富集程度排名前10的条目制成柱状图，如图5所示.

将98个交集基因导入DAVID平台进行KEGG富集分析，结果共得到146条信号通路（P < 0.05），按P值列举排名靠前的25条通路（见图6）以及涉及AGE - RAGE、TNF、IL - 17、PI3K - Ak、HIF - 1等信号通路.其中TNF信号通路包含了IL - 1β、IL - 6、TNF、AKT1等8个核心基因，这些核心基因可能从细胞增殖与分化、炎症反应以及免疫调节等方面参与调控PF的治疗，在三七治疗PF过程中联系密切，并将该通路中红色标记三七治疗PF发挥重要调控作用的靶点进行展示，如图7所示.

2.6 三七 - 活性成分 - 靶点 - 疾病 - 通路关系图绘制

通过Cytoscape软件构建“三七 - 活性成分 - 靶点 - 疾病 - 通路”的网络图，共有108个节点，其中包括6个关键活性成分节点，98个作用靶标节点，348条边线.通过图8可以看出三七可通过多成分、多靶点、多通路来发挥抗PF的作用.

2.7 分子对接

将6个关键活性成分与10个关键靶点进行分子对接，结合能均小于 - 6 kJ/mol （表2），当结合能小于0 kJ/mol表明受体与小分子配体之间存在结合活性，当结合能越低则表明结合活性越好^［8］.结果表明三七治疗肺纤维化的活性成分与其相对应的核心靶点有较好的结合活性.然后再分别选取亲和力排名前2的PTGS2与Quercetin进行分子对接展示，beta - sitosterol与JUN进行分子对接展示，见图9.

3 讨论

中医将肺纤维化归属于“肺痿”“肺痹”等范畴，肺痿之病名，最先开始于张仲景的《金匮要略》^［9］提到：“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者何?师曰：为肺痿之病”，且它的发病原因与痰、瘀、虚等因素密切相关.目前由于PF的病因及其潜在的作用机制尚不清楚，至今还没有找到合适的药物能够逆转PF，虽有部分西药可缓解其症状，但因为其存在有较大副作用，故而积极寻找一种新的药物治疗肺纤维化具有重要意义.近几年的研究^［10］表明，中药三七及其有效成分对多个脏器的纤维化治疗有着较好的疗效.因此，本文通过GEO数据挖掘、网络药理学和分子对接等方法来探究三七治疗PF的作用机制，为后续对三七的研究提供一定的依据.

研究发现甘草素、檞皮素、甘露醇、豆固醇、人参皂苷Rh2、β - 谷甾醇等活性成分能匹配到较多疾病靶点，但目前尚未查找到人参皂苷Rh2、甘草素、豆固醇治疗肺纤维化相关的文献，值得今后进一步研究.槲皮素是黄酮类化合物的一种，具有抗氧化、抗炎、抗菌等作用^［11］.Verma等^［12］通过研究槲皮素干预大鼠肺纤维化模型中，发现大鼠肺组织抗氧化能力及纤维化有转好趋势.β - 谷甾醇是植物甾醇的一种，具有抗炎、抗凋亡等多种生理作用，周强等^［13］研究表明β - 谷甾醇可通过抑制肺组织细胞凋亡、降低炎症反应等来减轻纤维化.此外甘露醇也与肺纤维化有着密切关系，Wu等^［14］的研究发现，川芎中的甘露醇和谷甾醇成分在PF相关癌蛋白多糖、内分泌抵抗等生物学效应中发挥着重要作用.

本文的核心靶点包括IL - 1β、IL - 6、TNF、AKT1和VEGFA等，靶点间作用关系复杂多样.并富集到多条通路，包括AGE - RAGE、TNF、PI3K - AKT、HIF - 1及IL - 17等信号通路.白细胞介素 - 17（IL - 17）是一种T辅助17细胞因子，它通过参与信号通路与组织修复、宿主防御、炎性反应等密切相关.研究表明，IL - 17可调控参与PI3K/AKT/mTOR信号通路，进而诱导纤维化的形成.Cong等^［16］研究发现，细颗粒物（PM2.5）可通过诱导γδT和Th17细胞分泌出白介素 - 17A，进而影响PI3K/AKT/mTOR信号通路，进一步抑制支气管上皮细胞自噬，从而导致肺部炎症与纤维化.

PI3K是生长因子受体超家族中重要的信号通路^［17］，其蛋白家族（PI3Ks）在细胞增殖、分化和凋亡等中起着关键作用^［18］；而AKT是PI3K下游靶点中的一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞增殖、分化、转录及纤维化的形成^［19］.有研究^［20］表明，槲皮素可通过使PI3K通路下游蛋白AKT磷酸化减少，进而使α - SMA表达减少，从而能够抑制人胚肺成纤维细胞的增殖，防止肺纤维化的发生.陈炜等^［21］研究结果显示，在动物实验中PF模型组的AKT、PI3K、HIF - 1α和VEGF的蛋白表达较空白组高，而参七虫草方及泼尼松组则可逆转这些蛋白的表达，表明参七虫草方可通过调控PI3K/AKT/HIF - 1α信号通路来减缓VEGF的表达，从而缓减肺纤维化的发展.

血管内皮生长因子（VEGF）在缺氧诱导因子（HIF - 1α）的作用下，能够引起肺支气管的炎症反应，进而出现慢性阻塞性肺病、哮喘、纤维化等肺部疾病^［22-23］，其中VEGF - A又是VEGF家族主要成员之一.黄超文等^［24］构建小鼠肺PF模型中研究发现，实验组组小鼠肺支气管肺泡灌洗液中VEGFA含量升高，且表现出肺纤维化的病理改变，相反使用贝伐珠单抗可拮抗并抑制小鼠肺纤维化，表明VEGFA可能是治疗肺纤维化的重要靶点.

诱导因子1（HIF - 1）是一种异二聚体转录因子，当缺氧时可被激活，进而促进血管生成、能量代谢和细胞存活基因的表达^［25］，其中缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）作为氧稳态的主要调节因子，与肺纤维蛋白生成有关^［26］.Fu等^［27］研究表明，人参皂甙Rg3可以通过HIF - 1α/TGFβ1信号通路来抑制HIF - 1α的表达，进一步降低成纤维细胞的迁移与增殖，从而起到减缓肺纤维化的作用.

白细胞介素 - 1β（IL - 1β）在炎症反应中起着重要作用，同时与肺纤维化的重塑也有着密切关系.研究发现^［28］，支气管气道上皮细胞中IL - 1β的过度表达，能够促进IL - 6和肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）的释放，使转化生长因子 - β（TGF - β）和血小板衍生生长因子显著增加，从而引起了肺中胶原细胞的沉积，导致了肺纤维化的形成.Kilic等^［29］构建大鼠肺纤维化模型中研究发现，模型组中支气管肺泡灌洗液的细胞因子（IL - 1β、IL - 8和IL - 6）较对照组明显增加，而夹竹桃麻素（APO）可逆转大鼠肺纤维化细胞因子水平及病理组织变化，提示IL - 1β可能是肺纤维化的治疗靶点.

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）是免疫的中枢调节因子，具有促炎作用^［30］.有研究^［31］发现，TNF信号通路是炎症反应的重要途径，而其亚型TNF - α是一种前炎性因子，在肺纤维化的发展中起重要作用.Hou等^［32］研究表明，TNF - α可通过激活NF - κB信号通路，来促进肺间充质干细胞向肌成纤维细胞分化，进而导致肺纤维化的发生发展.此外，TNF - α又可诱导产生白细胞介素6（IL - 6）因子^［33］，而IL - 6在免疫系统调节中具有重要作用，且可调控着人类各种疾病的发病机制^［34］.近年来的研究表明，巨噬细胞分泌的IL - 6增加被认为是肺纤维化中上皮细胞向间质细胞转化的驱动力，同时IL - 6反式信号转导也被证明是成纤维细胞纤维化的主要诱导剂，通过阻断IL - 6可减轻小鼠肺纤维化^［36］.晚期糖基化终产物（AGEs）可诱导促纤维化细胞因子的表达，其受体（RAGE）广泛存在于肺组织，可诱导肺细胞的生长与分化.AGE与RAGE结合后，可激活炎症信号通路，增加RAGE表达并阻断AGEs降解，改变氧化平衡，促使细胞调亡，增强促炎介质，最终引起PF的形成^［36-37］.

通过对关键化合物、核心靶点及信号通路分析，发现三七各有效成分及靶点及通路之间存在紧密的协同作用，三七可能通过调节抗氧化、炎症反应、免疫调节和细胞自噬等方面治疗PF.分子对接验证结果显示这些关键活性成分和核心靶点之间的结合能均 < - 6 kJ/mol，说明三七的活性成分与这些靶点之间能稳定结合并且能发挥显著作用，以便后期可以在此基础上开展三七调控这些靶点治疗肺纤维化的实验研究，为其治疗肺纤维化在临床应用提供证据支持.

4 结语

采用网络药理学和分子对接技术对中药三七治疗PF的潜在作用机制进行了阐述，反映出三七是可能通过多成分、多靶点、多条信号通路共同治疗PF的特点，体现出了中医传统医学的整体观念，这为后续中药三七治疗PF的基础研究及临床应用带来新的思路.

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基金资助

国家自然科学基金(81860829)

广西科学基金(2020GXNSFAA297158)

广西科学基金(2018GXNSFAA050108)