基于代谢组学的茯苓皮、茯苓、茯神药效机制研究进展

Research progress on the pharmacological mechanisms of three medicinal parts from Poria cocos (Schw.) Wolf based on metabolomics

摘要

《中国药典》2020版中收载茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poria cocos（Schw.）Wolf的干燥菌核，作为传统中药至今已使用两千多年，素有“十方九苓”之说，根据药用部位和药效的差异将其分为茯苓皮、茯苓和茯神3部分.代谢组学可以检测生物体系内源性小分子代谢物的动态变化，同时能定性定量分析，常用于研究中医药多成分、多靶点治疗疾病的作用机制.综述结合国内外相关文献资料，总结了基于代谢组学的茯苓皮、茯苓和茯神药效机制的研究进展，以期为茯苓菌核相关药用部位治疗疾病提供更加全面的理论依据，让茯苓菌核的相关药用部位得以更好地开发利用，也为揭示中医药发挥疗效的科学内涵提供新思路.

Abstract

As recorded in the Chinese Pharmacopoeia （2020 edition）， Poria cocos （Schw.） Wolf refers to the dried sclerotium of this fungus. It has been used as a traditional Chinese medicine for more than two thousand years and is known by the saying "ten prescriptions， nine with poria". According to differences in their medicinal parts and efficacy， the sclerotium is divided into three parts： Poriae cutis （Fulingpi）， Poria （Fuling）， and Poria cum Radix Pini （Fushen）. Metabolomics， which can detect dynamic changes of endogenous small - molecule metabolites in biological systems and perform qualitative and quantitative analysis， is often used to study the mechanisms of multi - component and multi - target therapies in traditional Chinese medicine. This review integrates relevant domestic and international literature to summarize research advances in the pharmacodynamic mechanisms of Poriae cutis， Poria， and Poria cum Radix Pini based on metabolomics. It aims to provide a more comprehensive theoretical basis for disease treatment using these related medicinal parts of Poria cocos sclerotium， promote their better development and utilization， and offer new insights into revealing the scientific connotation of the therapeutic effects of traditional Chinese medicine.

Graphical abstract

关键词

茯苓皮 / 茯苓 / 茯神 / 代谢组学 / 研究进展

Key words

Poriae cutis / Poria / Poria cum Radix Pini / metabolomics / research progress

茯苓为多孔菌科真菌茯苓（Poria cocos（Schw.）Wolf）的干燥菌核，具有很强的寄生性，常寄生于松科植物赤松和马尾松等植物的根上.茯苓自古就备受医道推崇，素有“十方九茯苓”之说.据唐代《通典》^［1］记载，陕西华州曾将茯苓与茯神作为贡品进献皇室.根据药用部位和药效的差异将其分为茯苓皮、茯苓和茯神，3者虽然属于同一菌核，但它们在功效和药理活性等方面有各自擅长的地方.茯苓皮为茯苓菌核外部削下来的外皮，始载于《中藏经》^［2］，书中五皮散提到茯苓皮与生姜皮、桑白皮、陈橘皮、大腹皮合用，治男子妇人脾胃停滞，头面四肢悉肿，心腹胀满，上气促急，胸膈烦闷，痰涎上壅，饮食不下，行步气奔，状如水病.《本草纲目》^［3］记载：味甘淡，性平；归肾、膀胱经；具有利水、消肿、安神等功效，主水肿肤胀，开水道，开腠理.茯苓为茯苓菌核削去外皮后切制成的块，最初记载于《五十二病方》^［4］，写做“服零”，用于治疗“乾骚（瘙）”.茯苓这一名称始载于《神农本草经》^［5］中，被列为上品；味甘、淡，性平；归心、肺、脾、肾经；具有利水渗湿、健脾安神等功效.茯神为茯苓菌核中间天然抱有松根的白色部分，始载于《名医别录》^［6］，味甘淡，性平；入心、脾经；具有宁心、安神、利水等功效.而《宝庆本草折衷》^［7］中也记载茯神的功效为行水，益心脾.代谢组学目前在中药作用机制领域的研究中应用广泛，能够系统的鉴定生物标志物及涉及的通路，通过验证和分析来评估中药复杂活性成分的治疗效果，揭示中药对疾病多途径、多层次的调控机制，是中药药效机制研究的有力手段.本文就基于代谢组学的茯苓皮、茯苓和茯神药效机制的研究进展进行综述，旨在为茯苓菌核相关药用部位治疗疾病提供更全面的理论依据，为解决中医药现代化问题提供新的助力和有力支撑.

1 代谢组学在中药药效机制中的研究进展

中医药是中华文明的瑰宝，以整体观为基础，具有治未病、辨证施治、多靶点干预等特点，在几千年的不断应用中积累了宝贵的经验.在新型冠状病毒感染疫情防治中，中医药就发挥了其独特优势，并且在世界范围内广泛传播与持续发挥作用.正因为中药多成分、多靶点、多途径的特点，决定了其作用机制十分复杂，也成为限制中医药发展的关键问题^［8］.代谢组学是通过利用现代分析技术研究生物体受到刺激或扰动前后代谢产物的动态变化，能够全面检测生物机体内代谢物的变化从而评估药物的整体调控效果.近年来，代谢组学分析技术在中药药效机制研究中得到广泛应用，其整体性、动态性研究体系与中医药“整体观”的研究思想相契合，可以提供中药药效物质基础的有效信息，概述疾病发病过程中涉及的多种生化途径和多组分药物的作用机制，为探索中药疗效的潜在通路和阐明疾病的病理机制提供依据^［9］.代谢组学为传统中医药的发展提供了新的视角和方法，通过科学的手段揭示中医药的作用机制，增强了中医药的科学性和可验证性.未来，代谢组学将在中医药研究和应用中发挥越来越重要的作用，推动中医药的现代化与国际化进程.

1.1 代谢组学分析技术概述

代谢物是生物体内参与代谢过程的小分子有机化合物，通常指相对分子质量小于1 000 Da的氨基酸、维生素、单糖、辅因子、脂质、能量循环中间体、核苷酸等内源性物质，不包括生物大分子^［10］.小分子代谢物可以为疾病的独特代谢机制和治疗靶点提供见解，并导致代谢表型的个性化应用.此外，代谢物的鉴定以及代谢通路的改变能够帮助理解疾病的发生和发展的机制以及对人体功能的影响，并有助于确定治疗靶点^［11］.代谢组学是继基因组学和蛋白质组学之后发展出的一门研究小分子代谢物变化规律的新兴学科，是系统生物学的重要组成部分.代谢组学可以看成是一个动态变化的由代谢物组成的系统，研究对象既包括了机体所有代谢物，也包括对各种代谢调控因素的研究；研究方法（如图1所示）通过利用高通量分析技术来大规模、定性、定量复杂生物样品中的低分子量代谢物，旨在为疾病机制提供新的见解^［12-13］.

样本的选择和处理是代谢组学研究的关键，是保障代谢组学研究结果可靠性的最重要的环节之一.样本的来源主要是细胞、生物体液和组织，生物体液包括血液、尿液、唾液等.血液在机体内主要负责运输氧气和营养物质到全身各组织细胞，同时运送二氧化碳和代谢废物回到肺、肾等进行排泄；血液还参与机体的体液调节，对代谢进行调控，维持着体内环境的稳定.因此，血液代谢组可以在系统水平上提供重要信息，其衍生的血浆和血清是代谢组学分析的常用生物样本^［14］.尿液、唾液也是常用的样本，因为它们携带了作为疾病指标的广泛代谢物.组织样本通常以手术或活检等有创的方式收集，其代谢表型是特定疾病过程中与器官功能障碍相关的大多数疾病过程的局部部位，它们揭示了器官的局部代谢特征和原位病理生理状态^［15］.此外，上述样本必须在采集时立即冷冻（即在液氮中快速冷冻）并在低温（-80 ℃）下储存，以停止代谢并确保代谢物在长期储存时保持稳定^［16］.

代谢组学与转录组学和蛋白质组学不同，代谢产物的分子身份不能从基因组信息推断，因此代谢物的鉴定和定量必须依赖于复杂的仪器，常用的检测技术是核磁共振（NMR）和质谱（MS）.NMR具有高选择性、不破坏样品的结构和性质、可以定量不同组的代谢物等优点，在代谢组学分析中因其阐明分子结构的能力而受到重视^［17］.NMR不局限于生物流体或组织提取分析，它可以通过固态核磁共振^［18］和魔角样品旋转^［19］来研究完整的组织、器官和其他固体或半固体样品，还支持通过磁共振波谱^［20］和磁共振成像^［21］对活体样本进行代谢产物成像和代谢分析.尽管NMR的灵敏度相对较低，MS是代谢组学分析的主流，但随着技术的逐渐成熟，混合核磁共振（如液相色谱核磁共振^［22］）能够充分利用色谱分离技术的优势，极大地简化生物混合物的复杂性，有了这些技术，NMR在代谢组学中的应用前景非常光明.基于MS的技术目前已成为代谢组学研究中最流行的平台，MS通常与其他相关技术结合，如液相色谱 - 质谱联用（LC - MS）、气相色谱 - 质谱联用（GC - MS）以及毛细管电泳 - 质谱联用（CE - MS）^［23］，由于代谢谱的多样性和复杂性，不同的分析技术须根据不同的代谢产物的性质单独或联合使用.LC - MS检测代谢物的动态范围大，样本前处理简单，仪器灵敏度相对更高，通过多种分离化学和电喷雾电离技术达到广泛代谢物覆盖范围^［24］，LC - MS已成为代谢组学研究中最全面的方法，随着LC和MS技术的不断进步，LC - MS代谢组学的灵敏度和覆盖深度也将不断提高.GC - MS适用于具有挥发性、非极性、热稳定性的代谢物分析，尤其是衍生化后的挥发性代谢物^［25］，通常也作为LC - MS的补充分析（如短链脂肪酸、芳香烃类物质等），GC - MS目前以气相色谱 - 质谱联用顶空固相微萃取或其它基于吸附剂的采样技术为中心^［26］.CE - MS是基于电荷大小来分离分析物，它特别适用于高极性和离子代谢物的分析，但其重现性差、灵敏度较GC - MS和LC - MS低的劣势，导致其在代谢组学中的应用相对较少^［27］.目前，与基于单一分析方法的代谢组学研究相比，综合分析技术促使研究人员分析更广泛的代谢物，换言之，多种分析技术的结合将有助于筛选更广泛的代谢物组^［28］.

1.2 代谢组学在中药治疗疾病的生物标志物研究中的应用

代谢组学可以预测体内代谢物水平，系统评价体内代谢物的变化，通过分析动态代谢谱，既可以帮助识别早期疾病生物标志物，还能评估中药疗效并探索其治疗疾病的作用机制.代谢组学在常见中药治疗疾病的生物标志物研究中的应用总结见表1.

综上，代谢组学作为最关键的系统生物学平台之一，可以识别和表征生物对中药的生化反应，为疾病的干预和中药评价提供一种实用的策略.随着代谢组学的发展和中医药现代化的发展，不同类型疾病的生物标志物被陆续发现.代谢组学策略作为探索中药治疗基础的有效工具，有望在疾病的诊断、预防和治疗方面取得显著进展，从而为临床实践提供重要的指导.

1.3 代谢组学在中药毒性研究中的应用

毒性是中药药性理论的重要内容之一，近现代中药毒性主要是指中药的毒副作用^［36］.中药毒性一方面是由于中药本身因素、机体因素、临床用药因素共同影响产生的^［37］，另一方面是因为中药具有多成分、多靶点、多途径的复杂性，有毒成分亦为有效成分.随着国际社会对中医药的认可和接受度逐渐提高，中药的毒性和安全性问题引起着诸多关注.代谢组学采用“自上而下”的策略，从代谢网络的终端反映生物体的功能^［38］，契合中医药的整体理念，在中药疗效和毒性评价方面显示出巨大潜力.近年来，大量代谢组学研究致力于探索中药的肝毒性、肾毒性、心脏毒性、神经毒性等毒性机制，人们已越来越清晰地认识到中药毒性的发生与诸多因素相关，也在不断推动中药的安全管理.代谢组学在常见中药毒性研究中的应用总结见表2.

综上，代谢组学系统的研究与中药毒性产生有关的关键靶点及生化指标，进而阐述毒性生物标志物和潜在的毒性作用机制，为实质性阐明中药毒性提供有力佐证.代谢组学高通量、高分辨率、高灵敏度的特点，弥补了传统生物学毒性评估效率低、敏感性低、轻度或潜在的药物损伤未能及时检测等不足^［48］，将会成为研究中药毒性的有效途径之一，最关键的是对临床安全、合理应用中药具有重要的指导意义.尽管代谢组学具有潜在的优势，但在中药毒性研究中的应用仍面临巨大的挑战，相信随着各种分析技术的发展与壮大，将不断推动代谢组学在中药毒性研究中的进程，有利于中药现代化的发展.

1.4 代谢组学在中药单味药及配伍使用研究中的应用

中药根据来源可分为植物药、动物药、矿物药，一般根据功效选择使用单味药或几味药配伍使用.中药的药效机制通常涉及多个生物通路和复杂的相互作用，特别是配伍使用时会更加复杂.通过代谢组学，可以深入探讨中药多组分是如何影响机体的代谢状态，从而揭示其药效机制.代谢组学在常见中药单味药及配伍使用研究中的应用总结见表3.

综上，单味药是配伍的基础，药对是配伍最基本的形式，复方是临床应用的最主要形式^［56］.中药本就多成分、多靶点，尤其是配伍后活性成分更加复杂多样，各成分间具有协同拮抗作用，所以系统、客观的诠释配伍产生的整体疗效是极其重要的.中药配伍后对机体的疗效必然涉及对紊乱失调代谢网络的纠正和调节^［57］，而代谢组学能够分析不同中药配伍后相应活性成分和机体代谢物的变化，系统的探究干预下靶点和代谢网络的调控机制，同时能与多学科结合，多角度、多层次的建立中药配伍的研究方法，在确保整体疗效不变的基础上，解析各药对整体的贡献，探索中药配伍规律，为优化配伍方案提供了基础，也为今后创造新的中药复方提供了思路.

1.5 代谢组学在中药干预后肠道菌群代谢物变化研究中的应用

肠道微生物在体内具有重要的作用，很多疾病都与肠道菌群的失调有关研究^［58］表明，中药可以通过调节肠道菌群及其代谢产物来预防或治疗某些疾病.代谢组学可以动态监测中药干预后机体肠道菌群代谢物的变化，从而阐明中药治疗疾病的代谢机制.代谢组学在中药干预后肠道菌群代谢物变化研究中的应用总结见表4.

代谢组学可以有效地筛选生物标志物，而大多数中药或中药复方等都是口服的，可以直接或间接地与肠道微生物群相互作用^［61］.代谢组学与微生物学技术的结合为研究中药干预后肠道菌群代谢物的变化提供了有力的工具，有助于揭示中药通过调节肠道菌群治疗疾病的作用机制.

2 代谢组学在茯苓皮、茯苓、茯神3种药材药效机制研究中的应用

传统中药茯苓具有悠久的使用历史，是药食同源的中药材，具有利水渗湿、健脾、宁心安神等功效.现代研究表明，茯苓具有肾保护^［66］、利尿^［67］、抗肿瘤^［68］、抗炎^［69］、降血糖^［70］、降血脂^［71］、抗神经性疾病^［72］等生物活性，现在被广泛用于治疗慢性肾脏病、高脂血症、心律失常等疾病.代谢组学方法能够从机体整体代谢水平表征疾病在发展过程中相关代谢物的变化趋势，从而进一步探索药物对机体的作用机制，该方法在茯苓药效机制的研究中也得到广泛应用.结合国内外文献对代谢组学在茯苓皮 - 茯苓 - 茯神3种药材药效机制研究中的应用进行总结.

2.1 利尿、肾保护作用机制

肠道菌群失调会加重肾损伤.杨长娥^［73］基于微生物组学和代谢组学的关联研究，探讨茯苓对5/6肾切除大鼠肠道菌群失调和代谢产物紊乱的干预作用.血清代谢组学结果表明给予茯苓乙醇提取物后，大鼠的血清差异代谢物与甘氨酸代谢和多聚胺代谢异常有关；蛋白质印迹实验结果显示茯苓乙醇提取物能够缓解肠道屏障的受损情况，调节促炎症的IκBα/NF - κB信号通路和抗炎的Keap1/Nrf2信号通路，从而抑制炎症与氧化应激，为茯苓临床治疗慢性肾脏病提供科学的参考.

Zhao等^［74］利用UPLC Q - TOF/HSMS/MS技术和多元统计分析，通过尿液代谢组学研究茯苓皮在腺嘌呤诱导的慢性肾脏病大鼠模型中的肾保护作用及其可能的机制，结果从大鼠尿液中鉴定出15个生物标志物，其中11个与腺嘌呤代谢和氨基酸代谢途径有关，提示茯苓皮可能通过调节腺嘌呤代谢和氨基酸代谢通路来逆转慢性肾脏病的病理过程，该研究为慢性肾脏病的发生发展和茯苓皮的治疗机制提供了系统的视角和理论依据.

田婷^［75］对茯苓乙醇提取物给予的腺嘌呤诱导的肾损伤大鼠血清、尿液、肾脏进行了代谢组学分析，筛选到的差异代谢物涉及氨基酸代谢、嘌呤代谢、脂肪酸代谢、磷脂代谢途径，说明茯苓乙醇提取物能够逆转腺嘌呤诱导的代谢途径紊乱，对阐明茯苓乙醇提取物治疗慢性肾脏病的机制提供依据.

2.2 抗心律失常作用机制

Yang等^［76］探讨了茯苓改善氯化钡所致心律失常的潜在化合物和机制，结合网络药理学和非靶向代谢组学分析来预测可能由茯苓控制的信号传导和代谢途径，通过PCR、分子对接、酶抑制和靶向代谢组学等方法验证了茯苓参与心律失常干预的mRNA和代谢物靶点，结果证实茯苓通过调节ADRB1、HTR7、CALM1B、PPP3CA mRNA表达水平、钙离子信号通路cAMP代谢水平、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸生物合成来改善心律失常，为茯苓抗心律失常作用的研究提供了基础.

Yang等^［77］采用网络药理学和代谢组学相关性分析方法研究茯苓对心律失常斑马鱼的作用机制，结果显示茯苓可显著改善心律失常斑马鱼的心脏形态学变化、减少氯化钡诱导的心肌细胞凋亡，可通过上调ADORA1蛋白表达及cGMP - PKG信号通路中腺苷和cGMP代谢产物水平来改善心律失常.

2.3 降血脂作用机制

赵辉^［78］利用代谢组学及脂质组学研究了茯苓和茯苓皮对高脂血症的作用机制，给予茯苓乙醇提取物干预的高脂血症大鼠血浆和尿液代谢组学结果显示：14个血浆脂质生物标志物涉及鞘脂代谢、甘油磷脂代谢、初级胆汁酸生物合成等11条脂质代谢途径，18个尿液差异代谢物涉及精氨酸和脯氨酸代谢、乙醛酸和二羧酸酯代谢、嘌呤代谢等8条代谢途径；给予茯苓皮乙醇提取物干预的高脂血症大鼠血浆代谢组学结果显示，6个血浆脂质生物标志物涉及脂肪酸代谢、脂肪酸生物合成、鞘脂代谢等5条代谢途径.此研究表明茯苓和茯苓皮乙醇提取物对高脂血症能起到较好的干预效果，为茯苓和茯苓皮治疗高脂血症的机制提供了有力的依据.

Chen等^［79］研究了茯苓乙醇提取物对高脂血症的治疗作用，运用尿液代谢组学鉴定出18个代谢物，通过各种统计分析和受试者工作特征曲线筛选出精氨酸、氨基己二酸和柠檬酸这3个有意义的生物标志物作为茯苓乙醇提取物治疗大鼠高脂血症的重要生物标志物，涉及氨基酸代谢、三羧酸循环、脂肪酸代谢和核酸代谢等途径，表明茯苓乙醇提取物对高脂血症引起的代谢紊乱具有调节作用.

2.4 健脾作用机制

张丹丹等^［80］采用16S rRNA技术结合非靶向代谢组学，探究茯苓水提物健脾的作用机制，粪便代谢组学共鉴定了11个相关代谢产物，涉及烟酸和烟酰胺代谢、精氨酸和脯氨酸代谢途径，肠道差异菌属也存在与潜在生物标志物密切的关联性，说明茯苓水提物可通过改善脾虚大鼠肠道菌群的失调与调控相关通路起到健脾的作用，对阐明茯苓健脾的机制具有重要的作用.

2.5 抗神经性疾病作用机制

阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，会导致β - 淀粉样蛋白聚集成斑块，Sun等^［81］通过行为学、免疫组织化学、靶向代谢组学和16S rRNA测序实验评估茯苓对APP/PS1小鼠的治愈效果，结果表明给予茯苓后能显著改善小鼠的认知功能、减少β - 淀粉样蛋白的形成并减轻其沉积；粪便代谢组学和16S rRNA测序结果发现茯苓可调节小鼠肠道菌群的益生菌、抑制致病菌、逆转胆汁酸代谢功能障碍.此研究表明茯苓在治疗神经性疾病方面具有良好的前景.

Zhang等^［82］探讨了茯苓水溶性多糖对慢性睡眠剥夺诱导的大鼠焦虑的作用及机制，茯苓水溶性多糖干预后慢性睡眠剥夺大鼠的焦虑样行为和生化指标得到改善，16S rRNA和粪便、血清代谢组学结果之间存在很强的关联性，表明茯苓水溶性多糖的抗焦虑作用可能与抑制TNF - α/NF - κB号通路、改善焦虑大鼠肠道菌群失调有关.

2.6 抗炎作用机制

Cheng等^［83］探讨了茯苓寡糖对小鼠急性肺损伤的保护作用及机制，药理学研究表明茯苓寡糖可改善脂多糖诱导的肺损伤，降低肺组织炎症因子水平；血浆代谢组学研究发现亚烯酸、亚油酸、花生四烯酸、肌肽、谷氨酸和1 - 甲基组胺是急性肺损伤小鼠的生物标志物，且与组氨酸和脂肪酸代谢密切相关.所以，茯苓寡糖抑制炎症和水肿的作用可能与减少促炎介质和逆转异常代谢通路有关.

3 结语

茯苓是云南省的道地药材之一，同时也是云南省中药材产业“十四五”规划发展中重要的“云药”品种，作为药食同源药物，具有广泛的临床应用基础以及广阔的研究价值和开发前景.近年来随着科技的不断发展，各种分析技术被运用到药物研究领域，而代谢组学作为新兴技术在药效机制研究中扮演着重要角色.目前，代谢组学技术虽在中药现代化研究中发挥关键作用，但应用于茯苓菌核相关药材药效机制的研究较少，存在分析方法单一、药效物质基础研究不够深入等问题.未来应结合多组学技术和多学科研究构建茯苓菌核相关药材多成分 - 多靶点 - 多通路的协同作用网络，阐明其“整体调节”的科学内涵，实现中医药传承与科技创新的深度融合.相信随着技术的不断进步，将会为茯苓菌核相关药材的临床应用提供更加有力的补充和发展空间，为我国中医药事业的传承和发展贡献力量.

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基金资助

国家自然科学基金(82160748)

云南省兴滇英才青年人才支持项目(XDYC-QNRC-2022-0475)

云南省科技厅应用基础研究联合专项(202401AZ070001-010)