基于铁死亡相关通路探讨中医药治疗糖尿病肾病的研究进展

Research advances on traditional Chinese medicine for diabetic kidney disease targeting ferroptosis - related pathways

摘要

在DKD病程中，铁死亡与疾病发生发展密切相关，其病理机制涉及多种分子和细胞信号通路，包括炎症、氧化应激、细胞外基质积累和纤维化等.作为DKD发展的关键环节，铁死亡受多条通路调控，如NADPH/FSP1/CoQ10抗氧化系统、Nrf2/HO - 1、SLC7A11/GPX4氧化应激调节通路以及ACSL4/LPCAT3脂质代谢通路.中药单体黄酮类、萜类、生物碱、皂苷等多种化合物，以及益气养阴、健脾固肾、降浊活血等中药复方，能够通过靶向相关信号通路，抑制铁死亡进程，进而干预DKD的发展.本文系统梳理了铁死亡在糖尿病肾病（diabetic kidney disease， DKD）中的关键作用机制，并通过整合近五年国内外文献，分析中药干预铁死亡相关信号通路的研究进展，旨在探索中医药多靶点治疗DKD的潜在价值.

Abstract

During the progression of DKD， ferroptosis is closely associated with the occurrence and development of the disease， and its pathological mechanisms involve various molecular and cellular signaling pathways， including inflammation， oxidative stress， extracellular matrix accumulation， and fibrosis. As a key link in the development of DKD， ferroptosis is regulated by multiple pathways， such as the NADPH/FSP1/CoQ10 antioxidant system， Nrf2/HO-1， SLC7A11/GPX4 oxidative stress regulation pathways， and the ACSL4/LPCAT3 lipid metabolism pathway. Various TCM monomers including flavonoids， terpenoids， alkaloids， and saponins， as well as TCM compound formulations for replenishing Qi and nourishing Yin， strengthening the spleen and consolidating the kidney， reducing turbidity and activating blood circulation， can inhibit the ferroptosis process by targeting related signaling pathways， thereby intervening in the progression of DKD. This article systematically summarizes the key mechanisms of ferroptosis in diabetic kidney disease （DKD）， and by integrating domestic and international literature in recent five years， and analyzes the research progress of TCM interventions on ferroptosis - related signaling pathways， aiming to explore the potential value of multi - target TCM therapy for DKD.

关键词

糖尿病肾病 / 铁死亡 / 信号通路 / 中医药 / 研究进展

Key words

diabetic kidney disease / ferroptosis / signaling pathways / traditional Chinese medicine / research progress

糖尿病肾病（diabetic kidney disease， DKD）是诱导终末期肾病发生、发展的核心病因.其发病机制与长期高血糖介导的病理生理级联反应密切相关，包括多元醇通路异常活化、蛋白激酶C信号紊乱及晚期糖基化终末产物（AGEs）蓄积.这些机制通过协同损伤肾小球、肾小管及间质结构，逐步破坏肾脏滤过、重吸收等核心功能，最终导致肾脏疾病进展至终末期，随着全球糖尿病患病率的上升，DKD的患病率和医疗负担日益加重^［1］.

铁死亡作为铁离子依赖的特殊细胞死亡形式，在多种疾病的病理进程中发挥关键作用^［2］.中医药凭借其多组分、多靶点的整合调控特性，在干预代谢失衡及延缓疾病进展中展现出独特优势^［3］.有研究^［4］揭示部分中药活性成分（如黄酮类、生物碱）及复方制剂可通过靶向调控铁死亡相关通路（如SLC7A11/GPX4、ACSL4/LPCAT3），有效抑制肾小管上皮细胞损伤、肾小球硬化及纤维化重塑，为DKD治疗提供了新策略.

研究分析了近年来关于DKD中铁死亡的研究动态，并针对铁死亡相关信号通路，深入探讨了DKD发生和发展的生物学机制.同时，还着重分析了中药单体及复方在调控DKD铁死亡过程中的分子机制，旨在为研发治疗DKD的创新型中医药疗法提供理论支持和实验证据.

1 铁死亡相关概述

2012年Dixon等^［5］最早提出铁死亡这一概念，铁死亡不同于坏死、焦亡、自噬其他形式细胞死亡，是一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，主要表现为铁代谢稳态失衡（铁过载）、活性氧（reactive oxygen species， ROS）蓄积，以及脂质过氧化物生成与清除系统失调导致的膜结构损伤.具备以下两大典型特征.

从细胞形态学角度而言，铁死亡进程中细胞线粒体呈现体积缩小、膜密度显著增高以及嵴数量减少的变化态势，相较之下，细胞核形态在该过程中并无明显改变.

在细胞成分层面，铁死亡的本质源于细胞内脂质氧化物代谢稳态失衡.具体表现为，谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPX4）活性抑制导致脂质过氧化物（lipid peroxidation， LPO）还原能力丧失，无法将其解毒为无毒醇类物质^［26］；与此同时，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（Acyl - CoA synthetase long chain family member4， ACSL4）表达上调促进多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids， PUFAs）酯化，生成过氧化敏感性脂质底物（如磷脂酰乙醇胺 - PE），进一步放大脂质过氧化级联.在此基础上，二价铁（Fe²⁺）通过芬顿反应催化过氧化氢及脂质过氧化物生成羟基自由基，破坏氧化还原稳态.ROS的过度蓄积直接攻击膜脂质、蛋白质及DNA，触发不可逆的损伤信号（如线粒体膜电位去极化、膜通透性增加），最终触发细胞死亡程序.由于肾脏依赖氧化还原稳态维持其生理功能（如肾小管离子转运、肾小球滤过屏障完整性），铁死亡介导的脂质过氧化损伤与DKD的进展密切相关，表现为肾小管萎缩、间质纤维化及肾小球硬化等特征性病理改变^［6］.

1.1 铁死亡的关键效应分子

1.1.1 脂质过氧化相关分子

脂质过氧化（lipid peroxidation， LPO）是铁死亡的核心驱动机制，其分子基础依赖于PUFAs的氧化修饰及膜磷脂重构.关键调控分子包括：ACSL4催化PUFAs与辅酶A酯化，促进PUFAs - CoA生成，导致细胞膜磷脂组分中氧化敏感性PUFAs（如花生四烯酸、肾上腺酸）异常富集，显著增强细胞对铁死亡的易感性^［7］；溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（recombinant lysophosphatidylcholine acyltransferase 3， LPCAT3）介导PUFAs - CoA与溶血磷脂酰胆碱（lysoPC）的酰基转移反应，将氧化活性PUFAs整合至膜磷脂（如磷脂酰乙醇胺 - PE），形成脂质过氧化级联的底物库^［8］.

1.1.2 铁代谢相关分子

铁离子是铁死亡的核心调控因子，其病理作用主要通过Fenton反应介导，催化ROS及脂质自由基的爆发式生成，驱动膜脂质过氧化级联反应^［9］.转铁蛋白受体（transferrin receptor， TFRC）通过介导转铁蛋白结合铁（Fe³⁺）的内吞，上调胞内游离铁池浓度，直接加剧铁过载驱动的氧化应激；铁蛋白重链1（ferritin heavy chain 1， FTH1）作为铁储存核心蛋白，通过形成铁蛋白多聚体隔离游离铁，负向调控铁的生物可利用度，其表达下调可导致胞内游离铁池浓度异常升高^［10］.

1.1.3 抗氧化系统相关分子

抗氧化系统失活是铁死亡的关键环节，GPX4是铁死亡调控的核心抗氧化枢纽.作为一种硒依赖性氧化还原酶，通过催化谷胱甘肽（glutathione， GSH）依赖性还原反应，将细胞毒性脂质过氧化物（如磷脂氢过氧化物）转化为无毒脂质醇类，避免其对生物膜、核酸和蛋白质等的氧化损伤，维持细胞正常结构与功能，使细胞免受脂质过氧化应激损伤^［11］.

铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1， FSP1）是一种定位于线粒体外膜的泛醌还原酶，其通过还原型辅酶Ⅱ（NADPH）依赖性还原反应将氧化型辅酶Q10（CoQ10）转化为还原型辅酶Q10（CoQ10H2）.CoQ10H2作为脂质双层内的电子载体和脂溶性抗氧化剂，可高效清除脂质过氧自由基（LOO），阻断脂质过氧化链式反应，从而维持细胞膜结构完整性及氧化还原稳态^［12］.

1.1.4 其他关键分子

溶质载体家族7成员11（SLC7A11）是胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（System Xc⁻）的核心功能亚基，特异性介导胱氨酸 - 谷氨酸的1∶1跨膜交换，为GSH生物合成提供限速底物——胱氨酸（还原后生成半胱氨酸），SLC7A11活性受阻导致细胞内胱氨酸摄取受限，半胱氨酸池耗竭使GSH合成不足，导致GPX4失活，脂质过氧化物不可逆蓄积，在铁依赖性Fenton反应及脂氧合酶（LOX）催化下，引发膜脂质过氧化级联，最终触发铁死亡特异性细胞死亡程序^［13］.

细胞色素P450氧化还原酶参与启动脂质过氧化，通过电子传递给氧气，产生过氧化氢，进而通过芬顿反应形成羟基自由基，引发脂质过氧化^［14］.

1.2 铁死亡与非编码RNA

非编码RNA缺乏蛋白质编码能力，在物质能量代谢、基因表达转录及转录后调控等关键生理过程中发挥重要作用^［15］.非编码RNA包括长链非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）、环状RNA（circRNA）等多种类别^［16］.这些RNA分子通过不同的机制参与调控基因的转录、翻译等，从而影响细胞的多种生物学过程.lncRNA可以通过直接或间接的方式调控与铁代谢相关的基因表达，影响细胞内铁的积累和利用，从而调节铁死亡的敏感性.研究^［17］表明，特定的lncRNA在DKD的发展中通过调节铁死亡起到关键作用，lncRNA MALAT1在DKD中的表达上调，它通过调节炎症反应来促进肾损伤.此外，miRNA如miR - 21和miR - 217在DKD中也被发现表达异常，它们通过靶向不同的信号通路来影响肾小球和肾小管的功能，进而促进DKD的进展^［18］.非编码RNA通过这些机制参与了DKD中的纤维化、炎症和氧化应激等关键病理过程.这些发现揭示了ncRNA作为潜在治疗靶点在DKD治疗中的重要性.

2 DKD的铁死亡调控通路

2.1 NADPH - FSP1 - CoQ10通路

在DKD中，持续的高血糖状态导致氧化应激增加，NADPH - FSP1 - CoQ10通路的活性可能会发生改变.这种改变可能与FSP1的表达水平直接相关，因为FSP1的表达量决定了CoQ10还原速率的高低.如果FSP1的表达水平上升，可能会增强抗氧化防御能力^［19］，也可能通过再生抗氧化剂CoQ10，帮助减少由ROS引起的氧化损伤.这种通路的激活可有助于保护肾脏细胞，减缓DKD的进展^［20］.此外，研究^［21］还揭示了NADPH - FSP1 - CoQ10通路及其中间代谢产物能减少肾脏细胞因脂质过氧化和铁死亡所导致的损伤，保护肾脏细胞的正常结构和功能.由于FSP1中间代谢产物对肾脏细胞的保护作用，使得肾脏在糖尿病状态下能够维持相对较好的功能状态，从而延缓DKD的病理进程.

2.2 NRF2/HO - 1通路

核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2 - related factor 2， NRF2）是细胞氧化应激应答的核心调控因子，通过协调抗氧化酶系统维持氧化还原稳态.在氧化损伤条件下，NRF2与KEAP1解离并易位至细胞核，通过结合抗氧化反应元件（ARE）激活血红素氧合酶 - 1（HO - 1）等下游靶基因的表达.NRF2/HO - 1通路激活可显著增强肾脏细胞的抗氧化防御能力，具体表现为减少ROS累积、抑制脂质过氧化反应，从而缓解氧化应激介导的肾小管上皮细胞损伤NRF2在细胞氧化还原稳态调控中扮演着重要角色^［22］.

2.3 SLC7A11/GPX4轴

SLC7A11作为胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（System Xc⁻）的关键功能亚基，通过介导胱氨酸摄取及其向半胱氨酸的转化，为GSH的生物合成提供必需前体.GSH作为GPX4的专性辅因子，通过催化磷脂氢过氧化物（PLOOH）还原为磷脂醇，特异性清除脂质过氧化产物，维持膜氧化还原稳态以抑制铁死亡^［23］.SLC7A11/GPX4轴的协同作用构成细胞内抗氧化防御系统的核心机制，其功能障碍将导致GSH耗竭、GPX4失活及脂质过氧化失控，引发ROS爆发性蓄积，通过铁死亡信号级联加重DKD肾小管萎缩、间质纤维化等病理进程.

2.4 ACSL4/LPCAT3通路

铁死亡脂质代谢网络的核心调控节点，通过催化花生四烯酸（AA）与辅酶A的酯化反应生成花生四烯酸辅酶A（AA - CoA），推动过氧化敏感性脂质底物（如磷脂酰乙醇胺 - AA/PE - AA）的生物合成ACSL4将花生四烯酸（Arachidonic Acid， AA）转化为花生四烯酸辅酶A（AA - CoA），这是脂质过氧化的关键步骤^［24］.

在铁死亡进程中，ACSL4表达上调显著增强AA - CoA的生成速率^［25］.LPCAT3铁死亡脂质代谢级联的关键调控分子，其通过介导PUFAs与溶血磷脂酰胆碱（lysoPC）的酰基转移反应，将氧化敏感性PUFAs（如花生四烯酸/AA）整合至膜磷脂（如磷脂酰乙醇胺 - PE），形成脂质过氧化底物库（PUFA - PLs）^［26］.有研究^［34］表明LPCAT3和ACSL4参与了铁死亡中脂质过氧化的形成，ACSL4催化PUFAs，与辅酶A的酯化反应，生成PUFA - CoA，为膜磷脂酰乙醇胺（PE）提供氧化敏感性酰基链，而LPCAT3通过酰基转移反应将PUFA - CoA整合至lysoPC，形成富含多不饱和脂肪酸的磷脂酰乙醇胺（PUFA - PE），显著增强细胞膜脂质双层的氧化脆弱性.富集的PUFA - PE在铁依赖性脂氧合酶（LOX）及芬顿反应催化下，引发脂质过氧化链式反应，生成脂质自由基（LOO）及毒性终产物（4 - HNE），最终会导致肾小管上皮细胞铁死亡，影响DKD进程.

2.5 XBP1 - Hrd1通路

X - 框结合蛋白1（X - box binding protein 1， XBP1）是内质网应激响应中的一个关键转录因子，通过剪接激活形式（XBP1s）参与调控内质网相关的基因表达.还原酶降解蛋白1（HMG - Co A Reductase Degradation 1， Hrd1）参与蛋白质的降解和内质网相关的细胞死亡过程.DKD背景下^［35］，高糖环境激活了XBP1 - Hrd1途径，XBP1剪接产生的XBP1s能够促进Hrd1的转录，而Hrd1是一种E3泛素连接酶，能够标记Nrf2进行泛素化和降解.Nrf2作为一种关键的抗氧化转录因子，在细胞遭遇氧化应激刺激时被激活，进而触发一系列抗氧化和细胞保护相关基因的转录过程.在DKD中，XBP1通过Hrd1下调Nrf2的表达，从而增强细胞对铁死亡的敏感性.

2.6 蛋白质翻译后修饰通路

蛋白质翻译后修饰作为一种关键的细胞分子调控机制，它通过多种共价修饰过程（如磷酸化、乙酰化、泛素化等）来调控蛋白质功能.这些修饰能够显著改变蛋白质的构象特征和生物学活性，进而调控细胞对铁死亡的易感性^［36］.研究^［37］表明特定的（Protein translational modifications， PTMs），如O连接N - 乙酰葡萄糖胺糖基化修饰在DKD病理机制中起重要作用，其水平升高可通过修饰特定蛋白，导致基底膜病变、细胞肿大、足细胞功能受损及间质纤维化，促进DKD进展.这些修饰可能通过影响铁代谢相关酶的活性，进而调节铁死亡，加剧肾脏损伤.此外，Gao等^［38］发现在DKD中，GPX4和ACSL4的活性和表达水平受到PTMs的调控，这些修饰可能影响铁代谢和抗氧化防御系统，进而影响细胞对铁死亡的敏感性.例如，Nrf2信号通路的激活可以通过调节GSH合成相关酶来参与铁死亡的调控，而PTMs可能影响Nrf2的活性和稳定性.尽管目前直接关于GPX4和ACSL4在DKD中受PTMs调控的详细机制的研究数据尚未广泛报道，但考虑到PTMs在调节蛋白质功能中的普遍性，可推测这些修饰在DKD的发展中通过影响GPX4和ACSL4的活性来调节铁死亡，从而在DKD的病理生理中扮演重要角色.

3 中医药基于铁死亡机制调控DKD进展

中医药通过调控铁死亡机制在DKD的治疗中显示出潜在的临床应用价值.在DKD病理过程中，铁死亡被认为是肾脏受损的关键因素.中药通过多种成分和作用途径，能够干预铁死亡的发生和发展，从而可能延缓DKD的进展.研究显示，中药单体与复方成分能通过NADPH - FSP1 - CoQ10、NRF2/HO - 1、SLC7A11/GPX4轴、ACSL4/LPCAT3、XBP1 - Hrd1等关键信号通路精准调控DKD铁死亡，调节铁代谢、氧化应激、减轻炎症反应等方面的综合效应，显著缓解肾损伤.

3.1 中药单体

3.1.1 黄酮类化合物

中药甘草中的活性成分 - 甘草黄酮，能够提升肾小管上皮细胞NRK - 52E中的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）和GSH活性，增强GPX4、SLC7A11和SLC3A2的表达水平.同时，还减少丙二醛（MDA）和铁的含量，降低转铁蛋白受体1（transferrin protein， TfR1）的表达，从而抑制铁死亡的发生，有利于肾小管上皮细胞的存活^［27］.毛蕊异黄酮为黄芪干根的主要活性成分，Huang等^［28］发现它能激活HK - 2细胞中的GSH - GPX4通路，减少脂质过氧化并抑制核受体辅激活因子4（nuclear receptor coactivator 4， NCOA4）表达，有效抑制糖毒性引起的铁死亡，延缓DKD进展.

3.1.2 萜类

桔梗皂苷D（platycodin D，PD）是从桔梗中分离纯化的化合物，主要生物活性成分有降糖、调脂、免疫调节以及抗过敏等作用.Huang等^［29］发现PD可抑制高糖诱导的细胞铁死亡，通过下调ACSL4和TFR1表达，上调FTH - 1和SLC7A11表达，达到抑制铁死亡的作用.丹参酮ⅡA（tanshinone ⅡA）是从丹参中分离的脂溶性菲醌类二萜化合物，其药理学研究^［30］证实具有多靶点生物活性，包括显著的抗氧化、抗炎以及微循环改善等作用.研究^［31］表明丹参酮ⅡA可上调p - PI3K/PI3K和p - Akt/Akt，下调p - NF - κB/NF - κB，改善早期DKD大鼠糖脂紊乱、肝肾损害、抵抗肾脏炎症，还可降低氧化应激、抑制铁死亡、炎症反应、改善微循环.研究^［32］表明丹酚酸B通过激活Nrf2/GPX4通路增强抗氧化应激反应，从而减轻脂质氧化损伤，进而抑制铁依赖性细胞死亡，降低Ⅰ型胶原蛋白（Col - Ⅰ）和Ⅲ型胶原蛋白（Col - Ⅲ）的水平，缓解肾纤维化.甘草酸是从甘草根部提取的三萜皂苷类化合物，具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗纤维化、抗病毒、代谢调节及免疫调节等作用.研究^［33］表明，该化合物通过抑制ROS生成，显著改善DKD模型的肾脏病理损伤.此外，研究^［34］证实，甘草酸可通过上调肾小球足细胞中GPX4的表达，降低ROS水平，从而减轻高糖诱导的足细胞损伤并抑制铁死亡.

3.1.3 生物碱类

小檗碱是从黄连和黄柏等植物中提取，具有抗炎及调节糖脂代谢等多种药理作用.在DKD的治疗中，小檗碱被研究用于其潜在的肾脏保护作用.小檗碱显著调节氧化应激平衡，上调Nrf2、HO - 1、GPX4和podocin的表达，同时下调环氧合酶2（prostaglandin - endoperoxide synthase 2， PTGS2）和ACSL4水平，从而缓解高糖诱导的足细胞质膜空泡变性和线粒体萎缩，抑制铁死亡，延缓DKD的发展^［35］.桑枝生物碱是从桑树中提取的生物碱，有降血糖、改善胰岛素抵抗、促进胰高糖素样肽 - 1（glucagon - like peptide - 1， GLP - 1）分泌等药理作用，临床研究^［36］表明桑枝生物碱通过刺激GLP - 1和胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，增强葡萄糖代谢，增加脂肪组织胰岛素敏感性，从而改善胰岛素抵抗状态，从而有效控制血糖水平.通过增强抗氧化酶系统的功能，如提高GSH水平或激活GPX4，提高SOD和催化酶（CAT），帮助清除过量的ROS，减少活性氧的产生和脂质过氧化，保护细胞免受铁死亡的影响，延缓DKD进程^［37］.

3.1.4 皂苷类

黄芪皂苷是中药黄芪中分离纯化的生物活性物质，有抗炎和抗氧化的作用.在DKD治疗中，黄芪皂苷可通过上调脂肪酸氧化、恢复线粒体稳态改善肾损伤，保护肾脏.这些作用与黄芪皂苷对铁死亡相关蛋白的调控有关，如系统Xc^-、铁螯合蛋白和脂质过氧化酶，这些蛋白在铁死亡的调控中发挥重要作用^［38］.Han等^［39］通过动物实验发现黄芪皂苷降低沉默信息调节蛋白3（silent information regulator 3， SIRT3）和抑制腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（adenosine monophosphate - activated protein kinase/mammalian target of rapamycin， AMPK/mTOR）通路和提高GPX4水平减少自噬依赖性铁死亡.通过激活自噬，SIRT3可能帮助细胞清除损伤的线粒体，减少铁死亡发生，影响DKD发展.黄芪甲苷是黄芪中的主要活性成分之一，研究^［40］发现黄芪甲苷能上调Nrf2和GPX4的表达，阻止转化生长因子β1（TGF - β1）/细胞信号转导分子（Smads）通路的激活，降低纤维组织相关生物标志物（Col - Ⅰ， Col - Ⅲ）和ROS的水平，最终抑制铁死亡，改善肾脏纤维化.甘草皂苷是甘草中提取的活性成分，有抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用，研究^［41］表明甘草皂苷通过提高抗氧化防御系统的活性，如GPX4和SOD，增强肾脏对氧化应激的抵抗力，还可稳定肾小球滤过屏障，减少蛋白尿和血尿，防止肾功能损伤.Tan等^［42］研究发现可通过激活血管内皮生长因子/蛋白激酶B/细胞外调节蛋白激酶/蛋白激酶B/细胞外调节蛋白激酶（vascular endothelial growth factor/protein kinase B/extracellular regulated protein kinases/protein kinase B/extracellular regulated protein kinases， VEGF/Akt/ERK）通路来发挥对肾脏保护作用，此外，还可通过调节PI3K/Akt通路抑制铁死亡来延缓DKD发展.

3.1.5 糖类

山药多糖是山药中的主要成分之一，具有抗氧化作用.在DKD治疗中山药多糖被认为可通过降低血糖和尿白蛋白排泄量、改善肾功能来发挥保护作用.研究^［43］发现山药多糖可降低乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， LDH）和MDA水平的增长，并通过增加Nrf2/HO - 1在细胞中的表达抑制铁死亡，改善肾脏炎症.黄芪多糖（Astragalus polysaccharides， APS）是黄芪的天然生物活性化合物，具有健脾补气的作用.APS具有抗肿瘤、抗感染、抗炎、调节代谢、免疫、肠道微生物群的药理作用，有研究^［44］显示黄芪多糖调节Nrf2/HO - 1信号通路，下调PTGS2 mRNA表达，抑制铁沉积，防止上皮细胞铁死亡.

3.1.6 其他类化合物

水蛭素是水蛭唾液腺中提取的多肽，具有显著的抗凝血、抗炎和抗氧化等药理活性.研究^［45］表明水蛭素可能通过抑制蛋白酪氨酸激酶2（janus kinases， JAK2）的活性来减少信号转导因子和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription， STAT3）的磷酸化，从而抑制转录因子的激活.这可能导致下游炎症因子和细胞因子的表达减少，进而减轻炎症反应和铁死亡，保护肾脏组织，减缓DKD的进展.

大黄中的活性成分大黄酸是一种天然存在的羟基蒽醌类化合物，它可以诱导细胞内铁离子的积累和调节与铁死亡相关的蛋白表达.研究^［46］表明，大黄酸能够诱导细胞内铁离子的蓄积，并抑制铁死亡相关蛋白如p - mTOR、GPX4、低氧诱导因子 -1 （hypoxia inducible factor - 1， HIF - 1α）的表达，同时激活细胞外信号调节激酶1/2（extracellular regulated protein kinases1/2， p - ERK1/2）的表达，还可以激活NRF2/SLC7A11/GPX4信号通路来减少活性氧生成、降低Fe²⁺水平，抑制铁死亡.

大黄素是中药大黄中提取的主要有效成分，可以改善肾脏肥大，减少细胞外基质累积，抑制肾小管细胞的表型转化，阻止间质成纤维细胞从静息期过渡到增殖期.研究^［47］表明大黄素可导致Nrf2的表达显著增强，GPX4、SLC7A11和铁质蛋白1（ferritin - 1， FTH - 1）的表达水平增加，并且还观察到转铁蛋白受体1（transferrin receptor protein 1， TFR - 1）的表达下调，而RSL - 3（诱导细胞铁死亡的药物）诱导的铁死亡细胞实验进一步发现经过大黄素处理后，高血糖条件下对Nrf2表达的抑制被逆转，抑制铁死亡，从而修复肾脏的抗氧化系统.

番泻叶甙是中药大黄和番泻叶的主要活性成分，研究^［48］表明在DKD小鼠肾脏中，番泻叶甙可使PTGS2蛋白表达和MDA水平显着增加，而GPX4蛋白表达和GSH活性显着降低.番泻叶甙可逆转铁死亡并降低尿蛋白水平.从机制上讲，番泻叶甙通过抑制Nrf2/HO - 1信号通路减弱铁死亡，从而改善DKD进展.

3.2 中药复方

3.2.1 抵挡汤

抵挡汤源自《伤寒论》与《金匮要略》，主要包括大黄、桃仁、水蛭和虻虫，有活血化瘀的作用，被广泛用于治疗糖尿病及其并发症、恶性肿瘤、心脑血管及肾脏血管疾病等多种常见临床病症^［49］.有研究^［50］表明抵挡汤可以上调HIF - 1α通路改善线粒体功能、GPX4和β细胞淋巴瘤/白血病基因2（B - cell leukemia/lymphoma 2， Bcl2）蛋白的表达，下调ROS，抑制铁死亡，延缓肾脏损伤，为相关研究提供实验借鉴.

3.2.2 益糖康

益糖康是一种由黄芪、黄精、白术及三七等12味中药材组成的复方制剂，具有健脾益气、滋阴清热、活血化瘀等多重药理作用.研究^［51］结果表明该药物能够改善2型糖尿病大鼠的脂质代谢状况，缓解氧化应激反应，继而影响铁死亡，并有效降低血糖浓度.Wang等^［52］发现益糖康可显著抑制激活SLC7A11、GPX4和FTH1的表达，下调JAK2、STAT3表达，抑制炎症因子，减少肾小管及肾小球损伤或肾纤维化，抑制铁死亡，延缓DKD的进展.

3.2.3 参芪地黄汤

参芪地黄汤出自清代名医沈金鳌撰写的《杂病源流犀烛》，由六味地黄丸化裁而成，可以提升DKD模型小鼠的体重，降低血糖、肌酐及24 h尿蛋白等，并通过调节相关蛋白来减轻铁死亡.此外，还能上调Nrf2、HO - 1、xCT和GPX4蛋白表达，抑制氧化应激反应，减轻氧化损伤，调节Fe²⁺平衡，抑制脂质过氧化，从而改善DKD患者的长期预后^［53］.

3.2.4 糖肾宁

糖肾宁由黄芪、大黄、川芎、金樱子组成，具有益气固肾、化瘀通络降浊的功效，研究^［54］表明在给予糖肾宁处理的KK - Ay小鼠肾组织样本中，检测到LC3II与LC3I蛋白比值的上调，同时发现泛素结合蛋白（sequestosome - 1， p62）和核受体辅激活因子4（nuclear receptor coactivator 4， NCOA4）蛋白的表达受到抑制.这种变化与Fe²⁺水平的增高相伴随，表明DKD进程中可能存在铁蛋白自噬的活化.进一步的研究^［55］表明糖肾宁能够有效下调自噬关键效应分子表达，减少自噬溶酶体对铁蛋白的异常降解，维持细胞内铁稳态，减少Fe²⁺介导的芬顿反应及脂质过氧化终产物（如4 - HNE、MDA）生成，保护肾小管上皮细胞膜完整性，进而起到保护肾脏免受铁死亡影响的效果.

3.2.5 补阳还五汤

补阳还五汤是治疗气虚血瘀证的经典方剂，具有益气活血的功效.研究^［56］证实，该方剂可通过其抗氧化和铁死亡抑制作用，显著降低DKD患者的蛋白尿水平，并改善其临床症状.动物实验表明^［57］该方能够缓解DKD小鼠模型中肾脏的铁沉积，增强GSH的活性，降低ROS的产生，从而减轻氧化应激反应.此外，该方剂可显著降低脂质过氧化产物MDA及ACSL4的表达水平，同时上调SLC7A11和GPX4的蛋白表达，显著缓解DKD小鼠的肾组织病理学改变.

3.2.6 二至丸

二至丸又名“女贞丹”，出自《扶寿精方》，由女贞子、墨旱莲、淫羊藿组成，有补益肝肾之阴、填精益髓的功效，有研究^［58］表明加味二至丸可以提高SCL7A11、GPX4、FTH蛋白和基因的表达，降低磷酸化蛋白53（tumor protein 53， p53）、环氧化酶 - 2（cyclooxygenase - 2， COX - 2）、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1（recombinant nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 1， NOX1）的表达，调节铁稳态，继而减少脂质过氧化，延缓肾脏损伤.

3.2.7 四君子汤

四君子汤，出自宋代《太平惠民和剂局方》，具有调理脾胃、增强胃肠功能和补充中焦元气的作用.研究^［59］表明对于抗糖尿病肾损伤，采用四君子汤的全方水煎煮方式较为适宜.其水溶性成分，无论是大分子还是小分子的变化都可能会改变细胞内的氧化还原状态和铁代谢，从而影响糖和脂肪的代谢过程.而且Wang等^［60］发现四君子汤可以提高轻肽铁蛋白（ferritin light chain， FTL），降低p53、铁蛋白轻链（PTGS2）、NOX1基因蛋白水平，最终降低了ROS的水平，阻止了脂质过氧化诱导的铁死亡，延缓肾脏损伤.

3.2.8 三黄益肾胶囊

三黄益肾胶囊是由黄芪、西洋参、山药、山茱萸、金樱子及当归等组成的复方制剂，具有益气养阴、健脾补肾及活血化瘀的多重功效.临床研究^［61］显示三黄益肾胶囊通过靶向调控胱氨酸/谷胱甘肽/GPX4抗氧化轴（System Xc⁻ - GSH - GPX4 axis），显著改善DKD小鼠的肾脏铁死亡病理进程.具体表现为：上调肾组织中还原型谷胱甘肽（GSH）与氧化型谷胱甘肽（GSSG）的比值（GSH/GSSG），逆转GSH耗竭状态，增强脂质氢过氧化物（LOOH）的清除能力；升高SLC7A11（System Xc⁻亚基）、SLC3A2（转运体伴侣）、谷氨酸 - 半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）及GPX4的蛋白表达水平，重建胱氨酸摄取、GSH生物合成与脂质过氧化物解毒的分子通路；激活GPX4依赖的抗氧化防御系统，抑制铁依赖性脂质过氧化级联反应，延缓肾小管上皮细胞铁死亡及DKD纤维化进展.

3.2.9 温清饮

温清饮源自《万病回春》，由四物汤和黄连解毒汤组成.四物汤益气养血，活血化瘀，补中有行，通而不竭.黄连解毒汤清热解毒.全方共奏益气养血、清热解毒之功.据报道，温清饮具有抗癌、抗炎、抗氧化和抗菌的作用^［62］.Zhou等^［62］还发现温清饮提高SLC7A11、HO - 1、GPX4蛋白及基因表达，可通过激活Nrf2信号触发级联反应，恢复Xc^-系统活性，调节铁代谢紊乱，抑制促炎因子的分泌，延缓肾脏损伤.

3.2.10 芪参益气滴丸

芪参益气滴丸要由黄芪、丹参、三七和降香组成，具有增强机体免疫功能、改善微循环、促进气血运行和镇痛的作用.研究^［63］表明有降低肾脏肾小球系膜与基底膜内胶原纤维堆积的作用，进而缓解肾小球肥大的状况，延缓肾小管间质纤维化的进展.Wu等^［64］研究发现芪参益气滴丸可通过激活SLC7A11/GPX4信号轴抑制PTGS2和ACSL4的mRNA表达，从而上调线粒体融合蛋白2（mitofusin 2， MFN2）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferators - activated receptor γ coactivator lalpha， PGC - 1α）的蛋白水平，最终抑制铁死亡，修复线粒体结构，维持线粒体生物发生，铁死亡维持线粒体稳态可能是中医防治DKD的新途径，未来可以进一步开展靶向研究，探索所涉及的分子机制.

3.2.11 健脾固肾化瘀方

健脾固肾化瘀方由黄芪、熟地黄、芡实、金樱子、丹参、水蛭及酒大黄等组成，具有健脾益肾、活血通络之效.动物实验^［65］表明健脾固肾化瘀方通过降低DKD小鼠肾脏中IL - 1β、IL - 6、TNF - α水平，上调GPX4和Nrf2通路相关蛋白的表达、调节铁摄入和缓解铁过载治疗DKD，以减少铁死亡和改善肾损伤.

3.2.12 糖肾平

糖肾平由生黄芪、熟地黄、白花蛇舌草、水蛭等组成，研究^［66］结果表明在DKD大鼠模型中，其肾脏细胞出现基于System Xc/GSH/GPX4轴的铁死亡现象，这一过程主要集中在肾小管上皮细胞内.同时，伴随着Nrf2/Mo - 1抗氧化信号通路的抑制.然而，糖肾平可上调DKD肾组织中Nrf2、HO - 1、GPX4、SlC7A11和Fth1蛋白的表达，同时下调ACSL4蛋白的表达.

4 讨论

铁死亡在DKD中的具体作用机制涉及细胞内铁代谢的紊乱、脂质过氧化增加等.在其病理过程中，高糖环境导致细胞内铁积累，促进ROS的产生.这种氧化应激状态可以损伤细胞膜和细胞器，导致细胞功能障碍和死亡.铁死亡可导致肾脏细胞损伤，并通过级联反应扩大细胞损伤范围.因此，阐明铁死亡机制对揭示DKD病理生理过程及开发新型治疗策略具有重要意义.

目前DKD的临床管理主要基于血糖、血压及血脂调控，同时辅以肾脏保护治疗.然而，这一治疗领域仍面临挑战，具体表现为缺乏直接靶向肾脏损伤的高效药物.此外，治疗DKD时，患者可能会出现较为明显的副作用，以及较高的并发症发生率，进一步增加了治疗过程中的经济负担.中医治疗DKD时，其核心理念在于整体观念和辨证论治，强调辨识个体差异并针对性地调理.通过促进气血畅通，调整阴阳五行平衡，有效缓解DKD患者的综合症状.值得注意的是，中药具备多靶点干预的特性，能够通过多种途径作用于疾病的不同环节，从而实现对铁死亡的广泛抑制，为患者提供更为全面的健康保障.

上述中药单体和复方的应用侧重于益气养阴、活血通络、健脾固肾类药物，中医认为DKD的病机涉及气阴两虚、肾络瘀阻、脾肾亏虚，导致肾脏功能受损.益气养阴药物能够补充机体的正气和阴津，有助于改善肾功能和减轻症状；活血通络药物可以改善肾脏微循环，减少血液瘀滞，从而保护肾脏；健脾固肾药物能强化脾肾功能，促进水液代谢，防止肾功能进一步恶化，延缓DKD的进展，但仍存在明显的缺点与不足.

中医药在调控铁死亡过程中的确切机制目前有待深化.多数研究倾向于深入探索个别信号通路，如铁代谢相关酶、GPX4、ACSL4、Nrf2 - HO - 1轴以及NADPH - FSP1 - CoQ10通路，这些研究虽揭示某些关键环节，但对不同通路间错综复杂的网络交互，尤其是这些通路如何协同作用以影响铁死亡，尚缺乏系统而全面的探究.未来研究重心可转向多元信号传导通路中，上游与下游调控基因及蛋白质间错综复杂的相互作用.同时，采取代谢组学、转录组学、表观基因组学等多学科融合的创新策略，进一步识别潜在的药物作用靶点.不仅为临床实践提供更为坚实的科学支撑，还能够开辟出更多治疗DKD及其他相关疾病的创新路径.

当前，大量研究侧重于选择动物模型来探索DKD的中医药治疗机制，然而，这些研究往往未充分融入中医辨证论治的特点，且体外实验的发现向人体临床应用的转化存在局限，影响了研究的精准度与实践价值.未来应加强构建基于中医辨证分型的动物模型将成关键，结合更为严谨的实验设计，优化动物模型，增强研究的科学性，逐步推进多中心临床试验，以增加实验结果的严谨性.同时，拓宽研究视角，全面评估中医药在DKD治疗中的综合疗效，对于提升中医药在这一领域的实际临床应用与患者认可度具有重要意义.

中医药体系具有高度的复杂性与多维度治疗理念，意味着单纯聚焦于中药的活性成分及有效提取物仅能揭示其药理机制的“冰山一角”，难以全面反映中药内部多元成分之间相互协同的整体药效.这一局限与中医强调整体观念和辨证施治的核心原则存在一定差异.目前，大多数研究尚未系统评估中药成分间的相互作用及其潜在毒性，也未能充分阐明单味药与复方中“相使、相须、相畏、相杀”等配伍规律背后的药理学基础.未来研究应综合药理活性、药物代谢动力学及毒理学等多个维度，深入探索中医药在调控DKD铁死亡过程中的作用机制与药效基础，从而进一步深化对中医药科学内涵的系统认识.

5 结语

研究提供了治疗DKD的新策略，但目前还处于实验和临床前研究阶段.未来需要进一步评估这些药物在临床试验中的安全性和有效性，以确定它们在治疗DKD患者中的应用价值.还需要进一步对铁死亡机制进行深入理解，研发出更多针对性的治疗方法，为DKD患者提供新的治疗选择.

参考文献

[1] 杨立新，郝丹丹.基于铁死亡机制的抗糖尿病肾病中药活性成分作用机制研究进展［J］.中国药理学与毒理学杂志，2022，36（9）： 700 - 705.

[2] 李钦，马仙康，朱向东，等.中药靶向铁死亡干预糖尿病肾病基础研究进展［J］.中国中医药信息杂志，2024，31（6）：181 - 186.

[3] 樊俐慧，王志刚，杨霞，等.基于铁死亡的糖尿病肾病发病机制及中药干预的研究进展［J］.中药新药与临床药理，2024， 35（6）：917 - 927.

[4] 张雯年，李建省，王宝蕊，等.基于细胞焦亡与铁死亡的中药治疗糖尿病肾病机制研究进展［J］.环球中医药，2024，17（9）：1912 - 1918.

[5] DIXON S J， LEMBERG K M， LAMPRECHT M R， et al. Ferroptosis： an iron - dependent form of nonapoptotic cell death［J］. Cell， 2012， 149（5）： 1060 - 1072.

[6] LI J， CAO F， YIN H， et al. Ferroptosis： past， present and future［J］. Cell Death & Disease， 2020， 11（2）： 88.

[7] XIA Z， WEI Z， LI X， et al. C/EBPα - mediated ACSL4 - dependent ferroptosis exacerbates tubular injury in diabetic kidney disease［J］. Cell Death Discovery，2024，10（1）：448.

[8] WANG H， LIU D， ZHENG B， et al. Emerging role of ferroptosis in diabetic kidney disease： molecular mechanisms and therapeutic opportunities［J］. International Journal of Biological Sciences， 2023， 19（9）： 2678 - 2692.

[9] CAMPBELL C A， PATINO E， BAQAI K， et al. Cell - specific iron metabolism in kidney fibrosis： FR - PO1072［J］. Journal of the American Society of Nephrology，2023，34（11）：701.

[10] CHEN Y， HUANG G， QIN T， et al. Ferroptosis： a new view on the prevention and treatment of diabetic kidney disease with traditional Chinese medicine［J］. Biomedicine & Pharmacotherapy，2024，170：115952.

[11] WANG Y， CHANG D， ZHAO M， et al. Glutathione peroxidase 4 is a predictor of diabetic kidney disease progression in type 2 diabetes mellitus［J］. Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2022，2022（1）：2948248.

[12] LIU N， WU W L， WAN X R， et al. Regulation of FSP1 myristoylation by NADPH： a novel mechanism for ferroptosis inhibition［J］. Redox Biology， 2024，73：103176.

[13] YUE J I， XIN - YUAN Z， YUN - MING X， et al. Acupuncture improve proteinuria in diabetic kidney disease rats by inhibiting ferroptosis and epithelial - mesenchymal transition［J］. Heliyon，2024，10（13）：e33456.

[14] YAN B， AI Y， SUN Q， et al. Membrane damage during ferroptosis is caused by oxidation of phospholipids catalyzed by the oxidoreductases POR and CYB5R1［J］. Molecular Cell，2021，81（2）：355 - 369.

[15] ZHANG X， WANG L， LI H， et al. Crosstalk between noncoding RNAs and ferroptosis： new dawn for overcoming cancer progression［J］. Cell Death & Disease，2020，11（7）：580.

[16] LIN Z， SONG J， GAO Y， et al. Hypoxia - induced HIF - 1α/lncRNA - PMAN inhibits ferroptosis by promoting the cytoplasmic translocation of ELAVL1 in peritoneal dissemination from gastric cancer［J］. Redox Biology，2022，52：102312.

[17] QIAO Y， JI J， HOU W， et al. tRF3 - IleAAT reduced extracellular matrix synthesis in diabetic kidney disease mice by targeting ZNF281 and inhibiting ferroptosis［J］. Acta Pharmacologica Sinica，2024，45（5）：1 - 12.

[18] 袁芸，胡琼英.糖尿病肾病中表达上调miRNA在肾脏内皮 - 间充质转化中的调控机制研究进展［J］.山东医药，2020，60（32）：85 - 89.

[19] PENG Z， DING Y N， YANG Z M， et al. Neuron - targeted liposomal coenzyme Q10 attenuates neuronal ferroptosis after subarachnoid hemorrhage by activating the ferroptosis suppressor protein 1/coenzyme Q10 system［J］. Acta Biomaterialia， 2024，179：325 - 339.

[20] MENG X， PENG F， YU S， et al. Knockdown of NADK promotes LUAD ferroptosis via NADPH/FSP1 axis［J］. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2024，150（5）：228.

[21] LV Y， LIANG C， SUN Q， et al. Structural insights into FSP1 catalysis and ferroptosis inhibition［J］. Nature Communications， 2023，14（1）：5933.

[22] WANG Y， XU Y， WANG Q， et al. Sulforaphane ameliorated podocyte injury according to regulation of the Nrf2/PINK1 pathway for mitophagy in diabetic kidney disease［J］. European Journal of Pharmacology，2023，958：176042.

[23] WANG H， YU X， LIU D， et al. VDR activation attenuates renal tubular epithelial cell ferroptosis by regulating Nrf2/HO - 1 signaling pathway in diabetic nephropathy［J］. Advanced Science，2024，11（10）：2305563.

[24] JIANG Y， HUI D， PAN Z， et al. Curcumin promotes ferroptosis in hepatocellular carcinoma via upregulation of ACSL4［J］. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2024，150（9）：429.

[25] PHADNIS V V， SNIDER J， VARADHARAJAN V， et al. MMD collaborates with ACSL4 and MBOAT7 to promote polyunsaturated phosphatidylinositol remodeling and susceptibility to ferroptosis［J］. Cell Reports，2023，42（9）：113042.

[26] XIE Y， KANG R， KLIONSKY D J， et al. GPX4 in cell death， autophagy， and disease［J］. Autophagy，2023，19（10）：2621 - 2638.

[27] TAN H， CHEN J， LI Y， et al. Glabridin， a bioactive component of licorice， ameliorates diabetic nephropathy by regulating ferroptosis and the VEGF/Akt/ERK pathways［J］. Molecular Medicine，2022，28（1）：58.

[28] HUANG D， SHEN P， WANG C， et al. Calycosin plays a protective role in diabetic kidney disease through the regulation of ferroptosis［J］. Pharmaceutical Biology，2022，60（1）：990 - 996.

[29] HUANG J， CHEN G， WANG J， et al. Platycodin D regulates high glucose - induced ferroptosis of HK - 2 cells through glutathione peroxidase 4 （GPX4）［J］. Bioengineered，2022，13（3）：6627 - 6637.

[30] 许璐.丹参酮ⅡA通过调节铁稳态抑制脑缺血模型中铁死亡的机制研究［D］.合肥：安徽医科大学，2019.

[31] XU Z， CAI K， SU S L， et al. Salvianolic acid B and tanshinone ⅡA synergistically improve early diabetic nephropathy through regulating PI3K/Akt/NF - κB signaling pathway［J］. Journal of Ethnopharmacology，2024，319：117356.

[32] SUN Y， SONG Y， WANG S， et al. Salvianolic acid B attenuates renal interstitial fibrosis in rats with unilateral ureteral obstruction via Nrf2 - Gpx4 pathway - mediated ferroptosis［J］. Journal of Army Medical University，2022，44（10）：1018 - 1024.

[33] HOU S， ZHANG T， LI Y， et al. Glycyrrhizic acid prevents diabetic nephropathy by activating AMPK/SIRT1/PGC - 1α signaling in db/db mice［J］. Journal of Diabetes Research，2017，2017（1）：2865912.

[34] WANG Y J， WANG Z， ZHAO T Q， et al. Effect of glycyrrhizic acid on high glucose induced podocyte injury in mice［J］. Journal of Ningxia Medical University，2022，44（3）：267 - 271.

[35] 关锡梅，解勇圣，倪伟建，等.Nrf2/HO - 1/GPX4对高糖诱导足细胞铁死亡的影响及小檗碱的干预机制研究［J］.中国药理学通报，2021，37（3）：396 - 403.

[36] QU L， LIANG X， TIAN G， et al. Efficacy and safety of mulberry twig alkaloids tablet for treatment of type 2 diabetes： a randomized， double - blind， placebo - controlled multicenter clinical study［J］. Chinese Journal of Integrative Medicine， 2022，28（4）：304 - 311.

[37] JI T， WANG J， XU Z， et al. Combination of mulberry leaf active components possessed synergetic effect on SD rats with diabetic nephropathy by mediating metabolism， Wnt/β - catenin and TGF - β/Smads signaling pathway［J］. Journal of Ethnopharmacology， 2022，292：115026.

[38] GAO Z， WANG G， CHEN Y， et al. Total flavonoids of Astragalus membranaceus protect against 1 - methyl - 4 - phenyl - 1，2，3，6 - tetrahydropyridine - induced neurotoxicity in mice by inhibiting ferroptosis through SLC7A11/GPX - 4 signaling pathway［J］. Food Science and Human Wellness，2024，13（1）：414 - 420.

[39] HAN D， JIANG L， GU X， et al. SIRT3 deficiency is resistant to autophagy - dependent ferroptosis by inhibiting the AMPK/mTOR pathway and promoting GPX4 levels［J］. Journal of Cellular Physiology， 2020， 235（11）： 8839 - 8851.

[40] WANG J， WANG L， FENG X， et al. Astragaloside Ⅳ attenuates fatty acid - induced renal tubular injury in diabetic kidney disease by inhibiting fatty acid transport protein - 2［J］. Phytomedicine，2024，134：155991.

[41] TANG G， LI S， ZHANG C， et al. Clinical efficacies， underlying mechanisms and molecular targets of Chinese medicines for diabetic nephropathy treatment and management［J］. Acta Pharmaceutica Sinica B，2021，11（9）：2749 - 2767.

[42] TAN H， CHEN J， LI Y， et al. Glabridin， a bioactive component of licorice， ameliorates diabetic nephropathy by regulating ferroptosis and the VEGF/Akt/ERK pathways［J］. Molecular Medicine，2022，28（1）：58.

[43] WANG S， ZHENG Y， et al. Dioscin protects against cisplatin-induced acute kidney injury by reducing ferroptosis and apoptosis through activating Nrf2/HO - 1 signaling［J］. Antioxidants， 2022，11（12）：2443.

[44] CHEN Y， WANG J， LI J， et al. Astragalus polysaccharide prevents ferroptosis in a murine model of experimental colitis and human Caco - 2 cells via inhibiting NRF2/HO - 1 pathway［J］. European Journal of Pharmacology，2021，911：174518.

[45] WEI M， LIU X， TAN Z， et al. Ferroptosis： a new strategy for Chinese herbal medicine treatment of diabetic nephropathy［J］. Frontiers in Endocrinology，2023，14：1188003.

[46] LIU H， ZHANG T， ZHANG W Y， et al. Rhein attenuates cerebral ischemia - reperfusion injury via inhibition of ferroptosis through NRF2/SLC7A11/GPX4 pathway［J］. Experimental Neurology，2023，369：114541.

[47] JI J， TAO P， WANG Q， et al. Emodin attenuates diabetic kidney disease by inhibiting ferroptosis via upregulating Nrf2 expression［J］. Aging （Albany NY），2023，15（15）：7673 - 7685.

[48] DING Y， WANG L. Mechanism exploration of sennoside A in treating DN based on Nrf2/HMOX - 1 ferroptosis signaling pathway［J］. Information on Traditional Chinese Medicine， 2021， 38（7）： 36 - 39.

[49] 吴希泽，康健，李越，等.抵挡汤的研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023，29（20）：230 - 238.

[50] WU X， PAN J， YU J J J， et al. DiDang decoction improves mitochondrial function and lipid metabolism via the HIF - 1 signaling pathway to treat atherosclerosis and hyperlipidemia［J］. Journal of Ethnopharmacology，2023，308：116289.

[51] HAN X， YANG Y， METWALY A M， et al. The Chinese herbal formulae （Yitangkang） exerts an antidiabetic effect through the regulation of substance metabolism and energy metabolism in type 2 diabetic rats［J］. Journal of Ethnopharmacology，2019， 239：111942.

[52] WANG K， WU Y G， SU J， et al. Total glucosides of paeony regulates JAK2/STAT3 activation and macrophage proliferation in diabetic rat kidneys［J］. The American Journal of Chinese Medicine，2012，40（3）： 521 - 536.

[53] 王向晶，周奕菁，黄科，等.参芪地黄汤通过GPX4信号通路调控糖尿病肾病小鼠铁死亡的机制研究［J］.浙江中医药大学学报，2024，48（4）：407 - 415.

[54] 陈纯苇，单晓萌，邹大威，等.糖肾宁对糖尿病肾病小鼠肾小管损伤及铁蛋白自噬介导的铁死亡的影响［J］.时珍国医国药，2023，34（8）：1871 - 1875.

[55] STOCKWELL B R， ANGELI J P F， BAYIR H， et al. Ferroptosis： a regulated cell death nexus linking metabolism， redox biology， and disease［J］. Cell，2017，171（2）：273 - 285.

[56] 张国瑗，李瑛，王紫艳，等.基于血小板代谢组学探究补阳还五汤对气虚血瘀证的影响［J/OL］.中华中医药学刊，1 - 13.

[57] 郑琳琳，郭登洲.补阳还五汤对糖尿病肾病小鼠铁死亡的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2023，29（17）：34 - 41.

[58] ZHENG S， PAN B. Multilevel data integration and molecular docking approach to systematically elucidate the underlying pharmacological mechanisms of Er - Zhi - Wan against hepatocellular carcinoma［J］. Aging，2022，14（21）：8783 - 8798.

[59] 董征艳，王伊楠，郭宇航，等.四君子汤不同提取物干预糖尿病肾损伤的实验研究［J］.山西医科大学学报，2020，51（10）：1086 - 1092.

[60] WANG J， JIA L Q， SONG N， et al. Sijunzi decoction improves lipid deposition in atherosclerotic mice via iron death pathway［J］. Progress in Anatomical Sciences，2021，27（1）：75 - 78.

[61] SU X， YU W， LIU A， et al. San - Huang - Yi - Shen capsule ameliorates diabetic nephropathy in rats through modulating the gut microbiota and overall metabolism［J］. Frontiers in Pharmacology，2022，12：808867.

[62] ZHOU C， WU Y， et al. Wenqingyin suppresses ferroptosis in the pathogenesis of sepsis - induced liver injury by activating the Nrf2 - mediated signaling pathway［J］. Phytomedicine，2023，114：154748.

[63] ZHANG Q. Pill protects against diabetic nephropathy by inhibiting the Wnt/β - catenin and transforming growth factor - β/Smad signaling pathways in rats［J］. Frontiers in Physiology，2021，11：613324.

[64] WU L， FAN Z， GU L， et al. QiShenYiQi dripping pill alleviates myocardial ischemia - induced ferroptosis via improving mitochondrial dynamical homeostasis and biogenesis ［J］. Ethnopharmacol 2023，308：116282.

[65] LV S， FAN L， CHEN X， et al. Jian - Pi - Gu - Shen - Hua - Yu decoction alleviated diabetic nephropathy in mice through reducing ferroptosis［J］. Journal of Diabetes Research， 2024， 2024（1）： 9990304.

[66] 刘运华.基于Nrf2/Ho - 1通路和System Xc⁻/GSH/Gpx4轴研究糖肾平调控铁死亡防治DKD的分子机制［D］.北京：北京中医药大学，2023.

基金资助

内蒙古自治区自然科学基金(2021MS08089)

内蒙古自治区自然科学基金(2023ON08043)

内蒙古医科大学面上项目(YKD2025MS008)