急性缺血性卒中患者复发的独立影响因素及风险预测列线图模型构建：基于Lasso回归

Risk factors of recurrence of acute ischemic stroke and construction of a nomogram model for predicting the recurrence risk based on Lasso Regression

摘要

目的 探讨急性缺血性卒中患者1年内复发的影响因素，并构建其复发风险预测列线图模型。 方法 纳入2021年3月~2022年3月于北京中医药大学东直门医院住院治疗的184例急性缺血性卒中（≤7 d）患者为建模集，另纳入2021年3月~2022年3月于北京中医药大学房山医院住院治疗的140例急性缺血性卒中（≤7 d）患者为外部验证集。收集患者临床资料，并进行为期1年的电话随访，依据是否出现结局事件将患者分为复发组与未复发组。使用Lasso回归筛选重要预测因素，多因素Logistic回归分析探讨急性缺血性卒中患者1年内复发的独立影响因素。运用R studio软件建立复发风险预测列线图模型，ROC曲线评估该模型的区分度，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验与校准曲线评估模型校准度。 结果 建模集患者复发28例（15.22%），外部验证集患者复发21例（15.00%）。在建模集，复发患者年龄>65岁、糖尿病、心律失常、卒中后便秘、FBG>7.5的占比高于未复发患者，中性粒细胞与淋巴细胞计数比值（NLR）、尿素氮、肌酐、糖化血红蛋白、纤维蛋白原含量、凝血酶凝结时间水平高于未复发患者（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄>65岁、心律失常、卒中后便秘、空腹血糖>7.5、NLR升高、肌酐升高是急性缺血性卒中患者1年内复发的独立危险因素（P<0.05）。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验与校准曲线分析显示，建模集与外部验证集中该风险预测列线图模型拟合良好。ROC曲线分析显示，该列线图模型预测建模集与外部验证集急性缺血性卒中患者1年内复发的AUC分别为0.857［95% CI（0.782-0.932）］、0.679［95% CI（0.563-0.794）］。 结论 基于年龄>65岁、心律失常、卒中后便秘、空腹血糖>7.5、NLR、肌酐等预测因素构建的列线图模型对急性缺血性卒中患者1年内复发具有一定预测价值。

Abstract

Objective To investigate the risk factors of recurrence of acute ischemic stroke (AIS) within 1 year and establish a nomogram model for predicting the recurrence risk. Methods This study was conducted in two cohorts of AIS patients (≤7 days) hospitalized in Dongzhimen Hospital (modeling set) and Fangshan Hospital (validation set) from March, 2021 to March, 2022. Lasso regression analysis was used to identify the important predictive factors for AIS recurrence within 1 year, and multivariate Logistic regression analysis was performed to analyze the independent factors affecting AIS recurrence. The recurrence risk prediction nomogram model was constructed using R studio, and its discriminating power and calibration were assessed using ROC curve analysis and Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test. Results The modeling and validation sets contained 28 cases (15.22%) and 21 cases (15.00%) of AIS recurrence, respectively. In the modeling set, compared with the non-relapse group, the recurrence group had higher proportions of patients with age >65 years, diabetes, arrhythmia, constipation after stroke, and FBG >7.5 and significantly higher levels of NLR, UREA, Cr, HbA1c, FIB and TT (P<0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that an age >65 years, arrhythmia, constipation after stroke, FBG >7.5, NLR and Cr were all independent risk factors of AIS recurrence (P<0.05). Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test and calibration curve analysis showed that the risk prediction model had good fitting between the modeling set and the verification set. The ROC curve showed that for predicting AIS recurrence within 1 year, the AUC of the predictive model was 0.857 (95%CI: 0.782-0.932) in the modeling set and 0.679 (95%CI: 0.563-0.794) in the validation set. Conclusion The nomogram model established based on age >65 years, arrhythmia, constipation after stroke, FBG >7.5, NLR and Cr has a good predictive value for AIS recurrence within 1 year.

Graphical abstract

关键词

缺血性卒中 / 复发 / 影响因素 / 预测模型 / Lasso回归

Key words

ischemic stroke / recurrence / influencing factors / predictive model / Lasso regression

卒中具有高发病率、高致残率、高复发率、高死亡率、高经济负担等特点。随着人口老龄化及城镇化进程的加速，脑血管疾病危险因素暴露上升^［1］。卒中患者1年内复发率约为17%^［2］；卒中复发不仅会带来神经功能进一步恶化的风险，还可能增加死亡风险^{［3， 4］}。积极的二级预防能减少约80%的卒中复发^［5］。随着二级预防被重视，中国卒中复发率逐渐下降^［6］。因此，临床工作者能早期识别卒中复发的危险因素，并利用预测模型评估卒中复发的风险至关重要。开展卒中患者的复发风险分层管理，可更合理分配医疗资源^［7］，减轻经济负担。

关于缺血性卒中复发预测模型的构建，方法学上以Logistic回归模型^［8-10］、Cox模型^［11-16］、机器学习（随机森林、决策树模型等）^{［17， 18］}为主，以这些方法构建的模型均有较好性能。其呈现形式以基于回归系数构建模型方程、森林图等常见，而列线图作为一种可视化图形预测工具，具有简便、快捷的特点，可预测临床事件发生概率，为开展分层管理提供判断依据。在验证方法方面，多数研究仅进行内部验证^{［19， 20］}，对外部偏倚风险未能进行探索研究。因此，本研究分别基于两家中心构建模型开发队列与模型验证队列，运用模型开发队列探讨急性缺血性卒中患者1年内的复发影响因素，并建立其复发风险预测列线图模型，而使用模型验证队列评估该模型外部预测效能。

1 资料和方法

1.1 研究对象

纳入2021年3月~2022年3月于北京中医药大学东直门医院住院治疗的184例急性缺血性卒中患者为建模集，另纳入2021年3月~2022年3月于北京中医药大学房山医院住院治疗的140例急性缺血性卒中患者为外部验证集。纳入标准：参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准；发病时间≤7 d；年龄18~85岁；签署知情同意书。排除标准：由脑肿瘤、脑外伤、血管夹层、血液病等引起的卒中者；合并恶性肿瘤、恶病质者；失访及临床资料不完整者。本研究经北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会审核通过（伦理批号：2020DZMEC-133-02）。

1.2 资料收集

采集患者住院期间的基线信息，在患者出院后每月定时由临床医师进行电话随访。开通双向联系电话，若患者突然出现神经功能缺损症状，可向临床医师汇报并指导其就诊，随访时间为1年。北京中医药大学东直门医院随访194例，失访10例（5.15%）；北京中医药大学房山医院随访155例，失访15例（9.68%）。

1.2.1 基线资料

人口统计学资料（性别、年龄、职业）、生活方式（吸烟、饮酒）、既往史（卒中、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、心律失常、高尿酸血症、动脉粥样硬化）、家族史（卒中、高血压、冠心病）、并发症（卒中后便秘）。吸烟定义为1支/d以上，连续或累积6月。糖尿病定义为曾被医师告知患有糖尿病；或在此次住院期间随机血糖≥11.1 mmol/L；或空腹血糖≥7.0 mmol/L；或糖化血红蛋白≥6.5%。心律失常定义为曾被医师告知；或在此次住院期间行心电图或动态心电图后诊断为房颤、房性期前收缩、室性心律失常者。卒中后便秘定义为符合上述卒中诊断且符合罗马Ⅲ诊断标准^［21］中便秘的诊断标准。

1.2.2 入院检验与量表

白细胞计数、中性粒细胞计数（NE）、淋巴细胞计数（LY）、血小板计数（PLT）、C反应蛋白（CRP）、空腹血糖（FBG）、尿素氮（UREA）、肌酐（Cr）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸（Hcy）、糖化血红蛋白（HbA1c）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原含量（FIB）、凝血酶凝结时间（TT）、D-二聚体（D-D）、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）及中国缺血性卒中亚型（CISS）分型等。

1.3 结局事件

患者新出现神经功能缺损症状，行头颅MRI或头颅CT后诊断为急性缺血性脑卒中；或因住院或门诊被医师告知新发缺血性脑卒中。以短暂性脑缺血发作、急性心肌梗死为等位事件。

1.4 统计学方法

运用SPSS 29.0和R studio软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差表示，符合正态分布的计量资料组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用例（百分比）表示，组间比较采用χ²检验；等级资料或不符合正态分布的计量资料比较采用秩和检验。运用Lasso回归筛选重要预测因素，多因素Logistic回归分析探讨缺血性卒中患者1年内复发的独立影响因素。采用R studio软件建立复发风险预测列线图模型。以Bootstrap法重复抽样1000次对该复发风险预测列线图模型进行内部验证，使用外部验证集数据对该列线图模型进行外部验证。ROC曲线评价该列线图模型对建模集与外部验证集急性缺血性卒中患者1年内复发的预测价值。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验与校准曲线分析评估建模集与外部验证集中该列线图模型的拟合程度。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

建模集患者中复发28例（15.22%），复发时间7.19±4.14月，结局事件为急性缺血性卒中22例、短暂性脑缺血发作3例、急性心肌梗死3例。复发组年龄>65岁、糖尿病、心律失常、卒中后便秘的占比高于未复发组（P<0.05，表1）；两组在中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、FBG>7.5、UREA、Cr、HbA1c、FIB、TT水平的差异具有统计学意义（P<0.05，表1）。

2.2 Lasso回归分析

以患者是否复发为因变量，采用Lasso回归分析从11个可能的影响因素中筛选，并使用十折交叉验证获取最优λ值。随着惩罚系数λ变化，自变量系数逐渐被压缩（图1A）。最终选择十折交叉验证中误差最小时的λ（λ=0.043）作为最优值（图1B）。得到7个重要预测因素：年龄>65岁、心律失常、卒中后便秘、NLR、FBG>7.5、UREA、Cr。

2.3 复发影响因素的多因素分析

将Lasso回归筛选出的7个因素纳入多因素Logistic回归模型，并通过逐步回归法筛选出急性缺血性卒中患者复发的独立影响因素。结果显示，年龄>65岁、心律失常、卒中后便秘、NLR、FBG>7.5、Cr是急性缺血性卒中患者复发的独立因素（P<0.05，表2）。

2.3 急性缺血性卒中患者复发风险预测列线图模型构建

将年龄>65岁、心律失常、卒中后便秘、FBG>7.5、NLR、Cr纳入构建急性缺血性卒中患者1年内复发风险预测列线图模型（图2）。

2.4 内部验证

ROC曲线分析结果显示，该列线图模型预测建模集急性缺血性卒中患者1年内复发的AUC为0.857［95% CI（0.782-0.932），图3A］。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验及校准曲线分析结果显示，建模集中该列线图模型拟合良好（图3B）。

2.5 外部验证

ROC曲线分析结果显示，该列线图模型预测建模集急性缺血性卒中患者1年内复发的AUC为0.679［95% CI（0.563-0.794），图4A］。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验及校准曲线分析结果显示，建模集中该列线图模型拟合良好（图4B）。

3 讨论

我国卒中，尤其是缺血性卒中的住院患者人数及人均住院费用在近10年均呈增长态势，给医疗保健系统带来了沉重负担^［2，22］。早期识别卒中复发的危险因素，利用预测模型预测卒中复发的风险，对降低卒中复发风险、减轻国家及个人经济负担具有积极意义。目前，在缺血性卒中的复发风险预测模型的构建方法上，缺少可视化、直观化表达。列线图模型是一种将可视化图表与评分系统相结合的预测模型，可将预测因子及其分值清晰、直观呈现。因此，在临床工作中可更快速地掌握、使用该预测方法，从而提高临床工作效率。本研究基于列线图模型构建急性缺血性卒中患者1年内的复发风险预测模型，为临床提供简化、可视化的复发风险预测途径。

在缺血性卒中复发前瞻性队列研究中，模型验证方法以内部验证常见。但是，基于前瞻性独立样本评估模型的可移植性、可泛化性是构建与验证模型的重要环节。因此，本研究分别基于两家中心进行模型的开发与验证，以评价该急性缺血性卒中复发风险预测模型，结果发现其外部预测效能尚可。未来可进一步开展缺血性卒中复发风险预测模型的系统综述与Meta分析以提升模型预测性能。

目前已被广泛应用的1年内卒中复发风险预测模型，如日本福冈卒中风险评分、Essen卒中风险评分，多从年龄、吸烟史、既往史（高血压、糖尿病、心房颤动、心血管疾病、慢性肾功能不全、卒中/TIA病史）等维度进行评分预测^{［23， 24］}。而本研究通过Lasso回归降低过度拟合风险，提高模型泛化能力。最终筛选出6个预测因素纳入列线图预测模型。

房颤作为常见的心律失常之一，可增加缺血性卒中的发生风险。房颤患者发生缺血性卒中的风险是非房颤患者的4~5倍^［25］。临床上常使用CHADS2和CHA2DS2-VASc评分以开展房颤患者的分层管理并评估发生脑卒中风险。除房颤以外的心律失常（房性期前收缩、室性心律失常）也与卒中密切相关。缺血性卒中合并房性期前收缩患者复发卒中及死亡风险，与合并房颤患者相同，且明显高于无心律失常患者^［26］；室性心律失常与缺血性卒中发生相关^［27］，且与院内死亡率增加相关^［28］。有前瞻性研究进行多元回归校正其他危险因素后发现，房性期前收缩可独立预测缺血性脑卒中的发生^［29］。

卒中后便秘是卒中最常见的并发症之一，约50%的卒中患者会发生便秘，卒中后便秘与预后不良相关^{［30， 31］}。许多研究关注于便秘与心脑血管事件发生之间的关联机制，其中肠道菌群失调机制备受关注。肠道菌群失调介导多种疾病的发生发展，如代谢综合征^［32］、心血管疾病^［33］。胃肠蠕动功能与其内部环境密切相关。便秘则是肠道菌群失调的主要形式之一，可通过由内毒素（如脂多糖）或肠道代谢物（如短链脂肪酸）介导的慢性炎症参与动脉粥样硬化的发病机制^{［34， 35］}。在一项前瞻性队列研究中发现，便秘患者1年内发生缺血性卒中、出血性卒中风险均增加约1.7倍^［35］。

炎性反应是脑组织缺血后发生损伤的重要病理过程^［36］。急性缺血性卒中发生后，促炎细胞因子和趋化因子会刺激骨髓中及附着在血管壁上的中性粒细胞释放，并引发免疫抑制，使得外周血中性粒细胞增高，淋巴细胞降低，这种变化在脑梗死后数小时内出现，并至少持续6 d^{［37， 38］}。这种炎性反应进一步加重脑组织损伤，从而影响卒中预后。研究发现，NLR是发生早期神经功能恶化的独立危险因素^{［39， 40］}，是急性缺血性卒中患者复发风险的独立影响因素^{［41， 42］}，这与本研究结果一致。

此外，有研究结合影像学维度构建缺血性卒中复发风险预测模型^［43-45］。本研究基于影像学检查对急性缺血性卒中患者进行CISS分型，探讨其与患者1年内复发的相关性，结果提示CISS分型各型复发率由低到高为心源性栓塞型（30.00%）、病因不明型（22.22%）、大动脉粥样硬化型（15.49%）、穿支动脉闭塞型（12.77%）；与前人研究结果^{［46， 47］}相似。但本研究由于缺少专业影像学特征提取工作支持，未能将影像学特征纳入分析。未来可进一步开展以高分辨磁共振成像为基础的影像学特征分析。

综上所述，本研究发现年龄>65岁、心律失常、卒中后便秘、NLR、FBG>7.5、Cr为急性缺血性卒中复发的独立影响因素，并基于以上指标构建急性缺血性卒中复发风险预测列线图模型，具有一定的区分能力和校准度。目前越来越多的卒中复发预测模型纳入病因分型或影像学特征为预测因子^{［18， 44］}，本研究初步探讨CISS分型与卒中复发的相关性，未来可将进一步细化的影像学特征纳入研究，开展与临床诊疗系统相融合的卒中复发预测模型研究。

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