近十年低强度脉冲超声在肌骨疾病治疗中的应用进展

Advances of low-intensity pulsed ultrasound for treatment of musculoskeletal disorders in the past decade

摘要

肌肉骨骼疾病是一种病变广泛且发病率高的疾病，存在巨大的疾病负担，长期的药物治疗面临着药物毒副作用和治疗效果不佳的困境。低强度脉冲超声（LIPUS）是以低强度输送并以脉冲波模式输出的特殊类型的超声，具有最小的热效应的同时又能保证声能向目标组织的稳定输出，能够为肌肉骨骼疾病的治疗应用提供无创且疗效显著的物理刺激。在动物和临床研究中，LIPUS已被证明可以加速新鲜骨折、骨不连的愈合。LIPUS在软组织再生和抑制炎症反应方面的有效性也已证实。近年来相关研究表明，LIPUS在骨骼肌损伤治疗以及再生修复中具有巨大前景。本综述阐述了 LIPUS在常见的肌肉骨骼疾病，包括骨折与骨不连、肌肉损伤和骨关节炎中的机制研究以及临床治疗应用中的最新进展及其相关机制，介绍了目前市场上LIPUS设备的参数标准，归纳总结相关治疗手段及当前面临的问题和挑战，并展望未来研究方向，旨在系统梳理LIPUS在常见肌骨疾病中的治疗策略，为LIPUS的治疗和应用提供参考。

Abstract

Musculoskeletal disorders (MSDs) are characterized by extensive pathological involvement and high prevalence and cause a significant disease burden. Long-term drug administration often causes by adverse effects with poor therapeutic efficacy. Low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS), as a specialized therapeutic modality, delivers acoustic energy at a low intensity in a pulsed wave mode, thus ensuring stable energy transmission to the target tissues while minimizing thermal effects. This non-invasive approach has demonstrated significant potential for MSD treatment by delivering effective physical stimulations. Extensive animal and clinical studies have demonstrated the efficacy of LIPUS for accelerating the healing process of fresh fractures and nonunions, promoting soft tissue regeneration and suppressing inflammatory responses. Emerging evidence suggests promising applications of LIPUS in skeletal muscle injury treatment and promoting tissue regeneration and repair. This review outlines the recent advancements and mechanistic studies of LIPUS for treatment of common MSDs including fractures, nonunions, muscle injuries, and osteoarthritis, addressing also the technical parameters of commercially available LIPUS devices, current therapeutic approaches, the existing challenges, and future research directions.

Graphical abstract

关键词

低强度脉冲超声 / 骨折与骨不连 / 肌肉损伤再生修复 / 骨关节炎 / 临床应用

Key words

low-intensity pulsed ultrasound / fracture and nonunion of bones / muscle injury regeneration and repair / osteoarthritis / clinical application

肌肉骨骼系统疾病（MSD）是指广泛影响肌肉、骨骼、关节和肌腱等运动系统的疾病，常见于颈椎、腰椎和四肢等部位^{［1， 2］}，其典型症状为疼痛，通常表现为持续性疼痛，进而导致肌肉僵硬^［3］。在临床上，MSD患者可能表现出以下运动功能障碍的症状：骨关节炎、半月板损伤、滑膜炎、关节疼痛与僵硬、肩周炎、肩袖损伤、肩周肌腱炎、肩峰下撞击、盂唇撕裂以及肩关节不稳等^［4-6］。

MSD呈持续高发上升趋势^［7］。在我国，随着人口老龄化和预期寿命延长，因MSD导致的残疾人数大幅度增加，预计到2030年将有4.659亿的患者需要肌肉骨骼康复^［8］。目前约有40%的老年人患有MSD。由于青少年的体姿问题，如脊柱侧弯、骨盆前倾、膝关节外翻畸形，和不正确的体态姿势，诸如久坐、不正确的坐姿、缺乏体育锻炼、运动损伤和过度使用电子设备等，MSD呈现年轻化趋势^{［9， 10］}。MSD是一种病理性的不可逆的疾病，其发病率不断上升，已成为全球致残率最高的疾病之一^{［11， 12］}。这不仅严重影响患者的生活质量，还对社会造成巨大的经济负担，但目前对于MSD的治疗方法仍具有极大的局限性。

目前MSD的治疗主要以对症治疗为主，通过非甾体抗炎药和阿片类药物来缓解因MSD导致的疼痛^［13］。然而，长期使用这些止痛药可能会影响患者的骨愈合，并产生显著的胃肠道和肾脏毒性副作用^［14］。此外，还可能造成呼吸系统损害、泌尿生殖系统滞留和药物依赖，从而对个人的身体活动、功能状态及重返工作岗位的能力产生负面影响^［15］。鉴于长期使用非甾体抗炎药和阿片类药物存在一定局限，采用康复治疗手段来治疗MSD已成为更好的选择。早期康复治疗能够显著降低持续性肌肉骨骼症状的患病率和致残率，对缓解患者的肌肉骨骼疼痛、改善机体运动能力和增强心理功能具有重要意义^{［8， 16］}。

研究表明，早期康复物理治疗不仅能使肩、颈、膝和腰痛患者长期使用阿片类药物的概率降低约10%，还能够缩短住院时间，从而减少患者的医疗支出^［17］。2019年我国已有3.221亿肌肉骨骼疾病患者受益于康复，预计到2030年，每7人中就会有1人受益于肌肉骨骼康复，而这一比例将增至接近全国人口的1/3^［8］。低强度脉冲超声（LIPUS）是一种安全无毒的物理治疗手段^［18］。LIPUS因其机械效应和强穿透力，易于获得较集中的声能，目前已在医学领域广泛应用，特别是在骨关节肌肉损伤方面^［18］。本文将介绍LIPUS的生物效应、在肌肉骨骼疾病主要疾病（骨折与骨不连、肌肉损伤和骨关节炎）的相关研究、临床应用以及设备类型，并在最后归纳总结LIPUS相关治疗当前面临的问题和挑战，为其进一步应用提供参考。

1 LIPUS的生物学效应和治疗机制研究

1.1 LIPUS的传导特性

1.1.1 LIPUS的物理特性

LIPUS的频率为1~3 MHz，强度为<1 W/cm^2［19］。与高强度超声相比，LIPUS 的强度相对较低，发挥作用主要通过非热效应。非热效应可分为空化效应和机械传导效应^［20］。LIPUS疗法通过微机械刺激促使细胞间相互作用，既能缩短愈合时间，又能显著提高生物力学性能，该疗法在组织再生、骨愈合、炎症反应抑制和神经调控的临床应用方面具有广泛的潜力^［21］。

1.1.2 LIPUS的空化效应

LIPUS的能量由压电传感器产生，其治疗作用包括声辐射力、声流和表面波的传播^［22］。超声的空化效应是指LIPUS释放的超声波在组织或液体内形成微气核空化泡，这些微气核空化泡能够填充组织或液体间隙。LIPUS的空化效应分为2种类型：稳定的空化和不稳定的空化。稳定的空化发生在治疗能量级别的超声波下，主要应用于强化药物输送和治疗领域；而不稳定的空化通常发生在具有非常高强度（1000 W/cm²）的聚焦超声下，可以产生瞬间的组织坏死，气泡崩溃迅速释放大量能量，主要应用于癌症消融和姑息治疗^［22］。

1.2.3 LIPUS的机械传导效应

LIPUS的机械效应主要体现在声波和介质的强化。研究表明，LIPUS通过机械效应对细胞的新陈代谢、蛋白质合成、细胞存活和细胞迁移具有重要影响。提高LIPUS产生的周期性声波可以通过介质在目标组织中引起振动和碰撞，进而导致速度、加速度、声压和声强等力学量的变化，造成机械传导效应^［22］。机械效应能够将物理刺激转化为特定细胞机制所需的化学活动，影响扩散速率和膜通透性，并改变蛋白质合成和细胞分泌过程，例如拉伸激活的离子通道或机械敏感的黏附结构^［23］。这些变化能够促进流体流动引起的营养物质、氧气和信号分子的循环与重新分配，进而改变局部微环境中生物应激和细胞因子的表达^［23］。

1.2 LIPUS在骨折愈合中的机制研究

临床研究显示，在早期骨折患者的损伤部位进行LIPUS干预可缩短骨折愈合时间，尤其在缩短粉碎性骨折的愈合时间上作用显著^［24］。LIPUS还可用于治疗骨折造成的骨不连和骨折延迟愈合，亦能够预防骨质疏松性骨折^［25］。LIPUS促进成骨的作用使其被应用于治疗骨缺损，同时可缩短胫骨牵张成骨术的治疗时间，增加腓骨延迟愈合患者损伤部位的血管大小，从而促进局部血供，提高胫骨的骨密度，促进骨折愈合^［26］。从机制上看，LIPUS通过调节早期炎症反应、促进血管生成和激活骨痂形成来促进骨折患者的骨形成^［26］。

1.2.1 LIPUS调节早期炎症反应

环氧化酶（COX-2）和前列腺素E2（PGE2）是骨愈合矿化和重塑阶段的关键因子，COX-2能够激活抗炎反应，而PGE2能够增加骨中胶原蛋白的合成^{［26， 27］}。在骨折早期的炎症反应阶段，LIPUS能够促进骨愈合重要因子PGE2的合成，增加COX-2的表达，从而激活抗炎反应，加速骨愈合的过程^［28］。

1.2.2 LIPUS促进骨折后血管生成

LIPUS可增强破骨细胞内的黏着斑激酶（FAK）传导通路，活化后的FAK进一步激活磷酸肌醇3激酶和蛋白激酶B（Akt）的磷酸化，促进骨生成^［29］。LIPUS能上调血管内皮生长因子的表达水平，改善损伤组织的血流量，促进愈伤组织形成，加速骨折愈合^［30］。

1.2.3 LIPUS激活骨痂形成

在骨折晚期的修复阶段，破骨细胞和成骨细胞在骨重塑过程中发挥着重要作用。LIPUS增加了与骨形成相关基因的表达，如RUNX2、骨钙素、转化生长因子-β、I型和X型胶原、碱性磷酸酶、胰岛素样生长因子-1和骨硫蛋白，增强了成骨细胞的矿化^［31］。LIPUS刺激改变了成骨细胞FoxQ1、原癌基因和活化T细胞核因子c1的基因表达，激活骨痂的形成最终促进骨折的愈合^［32］（图1）。

骨组织是一种复杂的矿化组织，LIPUS在这种特殊组织环境中的能量传递和生物效应转化过程复杂，LIPUS在骨组织中的传播会受到骨密度、骨结构等因素的影响，这使得准确研究其在骨折部位的作用机制更加困难。同时，LIPUS对骨折修复的影响可能涉及多种细胞和分子机制，可能通过调节成骨细胞和破骨细胞的活性来影响骨重建过程，但具体的信号通路和分子靶点仍不清楚，虽然有研究表明LIPUS能够促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，但这种分化的具体调节机制，包括涉及哪些转录因子和生长因子尚不明确，LIPUS对骨折后愈合的相关研究还需要进一步探索。

1.3 LIPUS在肌肉疾病的机制研究

LIPUS作为一种新型的康复物理疗法，已有基础研究表明其在治疗肌肉萎缩和促进骨骼肌再生修复方面具有积极影响。通过构建大鼠肌肉萎缩模型并实施LIPUS治疗，结果显示LIPUS可通过MSTN/Akt/mTOR信号通路促进肌源性蛋白质的合成，并促进丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径，从而达到治疗肌肉萎缩的效果^{［32， 33］}。LIPUS治疗能够显著刺激受伤骨骼肌中肌卫星细胞的增殖，同时减少促炎细胞因子的表达，限制炎性细胞的浸润，调节炎性细胞的表型，增强肌肉的合成与分化^{［34， 35］}。LIPUS促进肌肉血流量的增加，激活了线粒体，发挥了抗氧化应激的作用，促进损伤后的肌肉再生与愈合^［36］。LIPUS通过促进AMP依赖蛋白激酶（AMPK）的磷酸化并激活其下游靶标，如葡萄糖转运蛋白4和氧化物酶增殖体激活受体-γ共激活物，增强线粒体能量合成^［37］。LIPUS还可以激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，刺激肌卫星细胞进行肌源性分化^［38］。此外，LIPUS能够上调骨形态发生蛋白12、转化生长因子-β1，促进血管生成，改善跟腱疾病^{［39， 40］}（图2）。

由于LIPUS具有疗效高、靶向性强、非侵入性和易操作性等优势，LIPUS有望成为治疗肌肉和软组织损伤的理想疗法；然而LIPUS对肌肉萎缩和肌卫星细胞的具体调控作用尚未阐明，以及LIPUS对髌腱炎、慢性肱骨外上髁炎等肌腱疾病疗效的相关研究缺乏。这可能是由于肌肉组织构造复杂，涵盖肌纤维、肌内膜、肌束膜和肌外膜等多个层次，其损伤修复过程包含炎症反应、卫星细胞激活、肌纤维再生重塑等诸多环节；LIPUS促进肌肉再生修复的机制可能涉及细胞增殖促进、炎症因子调节、血管生成刺激等多种途径，但在不同肌肉损伤类型与个体中表现存在差异。LIPUS在骨骼肌再生修复中疗效明确，具有一定的应用价值，因此不断探索LIPUS对肌肉和软组织的再生修复疗效及相关机制，为LIPUS的推广应用提供更多的科学依据。

1.4 LIPUS在骨关节炎的机制研究

骨关节炎是一种常见的退行性关节疾病，其主要病理特征包括关节软骨退变、滑膜炎症和软骨下骨重塑，导致关节疼痛、关节畸形及活动能力受限^［41］。大量的临床和基础研究已证实LIPUS在骨关节炎治疗中的有效性^{［42， 43］}。LIPUS产生的周期性机械波能够引发空泡效应和机械效应，致使周围组织振动，从而改变细胞膜通透性、影响软骨相关蛋白质合成与分泌和关节内微环境，并激活一系列后续的细胞效应，从而实现对骨关节炎的治疗^［44］。

1.4.1 LIPUS在骨关节炎软骨修复的作用

研究表明，LIPUS可通过上调性别决定区Sox9、COL2A和ACAN的表达，下调软骨靶向分解酶MMP13和ADAMTS5的表达，以减少软骨细胞的凋亡并促进软骨合成。其主要机制包括促进骨髓间充质干细胞来源的外泌体分泌，激活软骨细胞自噬标记物Beclin-1和ATG7，清除受损的细胞及细胞器，从而减少软骨损伤^［45］。

1.4.2 LIPUS在骨关节炎滑膜炎症和软骨下骨的作用

LIPUS能够通过减少滑膜中巨噬细胞M1极化和降低关节液中IL-1β的水平，缓解创伤后骨关节炎大鼠的创伤性炎症，并通过调控Wnt/β-catenin信号和通路抑制成纤维细胞样滑膜细胞增殖，从而减少滑膜纤维化^［46］。依赖SQSTM1的PKM2自噬降解抑制成熟IL1B/IL-1β的产生，并有助于LIPUS介导的抗炎作用。LIPUS还可通过整合素/FAK/MAPK途径调节滑膜细胞的凋亡与存活，减轻骨关节炎中软骨下骨微结构的改变，从而维持关节正常的机械负荷，减轻对软骨的损伤^［25］（图3）。

综上，LIPUS能够在多个方面缓解骨关节炎，包括减轻软骨退变、抑制滑膜炎症和改善软骨下骨重塑。然而，由于体外实验并不能完全模拟骨关节炎关节内环境及骨关节炎病因的复杂性，目前尚未完全阐明LIPUS治疗骨关节炎的统一机制。总结LIPUS在骨关节炎软骨细胞代谢、抑制滑膜炎症反应和软骨下骨重塑方面的物理参数，有助于开发更有效的骨关节炎治疗策略，并为LIPUS成为未来预防关节软骨退变提供更多科学依据。

2 LIPUS临床应用情况

2.1 LIPUS在骨折和骨不连的临床应用

LIPUS因其无创性和安全性，被视为骨折治疗中手术疗法的潜在替代方案，具有促进骨折愈合的潜力。多个临床对照随机双盲实验的研究表明，长骨骨折患者在接受LIPUS连续治疗6月后骨折愈合率达87.9%^［47］；针对胫骨骨折患者以及接受胫骨高位截骨术后延迟愈合的患者，经过LIPUS治疗后，其损伤部位的成骨活动显著增强，骨密度得到提升，骨内血流灌注量增加，促进胫骨的临床骨折愈合进程^［48］。作为辅助治疗，LIPUS在牵引成骨术后可促进牵引成骨过程中的愈合组织成熟，安全有效地缩短成骨骨折的愈合时间和外固定的时间^［49］。一项Meta分析显示，1441例骨折不愈合的患者在LIPUS治疗后的骨折愈合率超过80%，与手术治疗的成功率相近，提示LIPUS可作为一种有效的非手术治疗手段，值得在临床实践中进一步推广和应用^［50］。

尽管LIPUS已经获得了美国食品药品监督管理局批准，作为一种有效的治疗手段用于骨折和骨不连的治疗，并且在骨折愈合方面被广泛认为具有积极的疗效，但有研究指出，在501例新鲜胫骨骨折患者中，经过LIPUS治疗后，随访发现其在改善患者运动功能及影像学促进骨折表现方面均无显著差异^［51］。这种疗效差异可能归因于LIPUS仪器参数和设备类型的差异、吸烟和糖尿病患者的骨骼健康受损导致的骨不连、机械原因引起的大面积骨缺损以及不愈合性骨折等因素。总体而言，LIPUS对骨折及骨不连的影响具有积极作用，能够加速骨折和骨不连的愈合过程，并预防骨质疏松症骨折。

骨折情况、个人健康状况和设备类型的不同可能导致治疗效果的差异，因此需要更多的临床试验为LIPUS的应用提供科学依据；同时，应结合基础研究，继续探索LIPUS作用的统一机制，选择可靠的积极治疗结果的最佳参数，或将成为促进LIPUS推广应用的转折点。

2.2 LIPUS在肌肉损伤再生修复的临床应用

LIPUS作为一种高效的辅助治疗手段，除了在骨折愈合和骨关节炎疾病中应用广泛外，已有研究发现其可用于治疗和预防肌肉相关疾病。临床对照试验的结果表明，LIPUS可有效缓解迟发性肌肉酸痛或肩袖损伤所致的疼痛，并改善疼痛引发的活动受限及功能障碍^{［52， 53］}。

尽管LIPUS在骨骼肌再生修复方面显示出重要价值，但目前关于其在该领域的临床研究尚需进一步完善。此现象可能归因于肌肉组织结构的复杂性。通过体内动物实验获得的LIPUS对肌肉组织穿透深度的相关参数，并不能完全适用于临床患者。此外，肌肉损伤的成因多样，包括创伤、过度使用、神经损伤等，导致LIPUS治疗在不同类型肌肉损伤中的参数及疗程存在差异，难以制定统一的治疗标准。而目前在肌肉损伤修复领域中，传统治疗方法众多且应用广泛，如物理治疗（热敷、冷敷、按摩、电刺激等），药物治疗（非甾体抗炎药、肌肉松弛剂等）以及康复训练等，其疗效与安全性已获一定程度验证^{［54， 55］}。以上原因可能导致LIPUS在肌肉损伤和再生修复领域上的优势尚未完全凸显，致使LIPUS在临床研究与应用中受关注度较低。因此，未来需着力于设备研发优化、作用机制深度挖掘、研究设计与评估方法改进，并积极开展与传统治疗方法的对比研究，充分挖掘LIPUS在肌肉损伤修复领域的潜在价值。

2.3 LIPUS在骨关节炎中的临床应用

我国骨关节炎患者已高达1亿人。随着研究的深入，日益增长的证据支持LIPUS作为一种安全且有效的骨关节炎治疗方法^［56］。在临床实践中，对于影像学诊断为膝关节内侧间隙1级或2级的骨关节炎患者，经LIPUS治疗20个疗程后，胫骨内侧软骨的体积与厚度相较于治疗前显著增加，这表明LIPUS对轻中度骨关节炎患者的软骨修复具有积极影响^［30］。有研究通过对比骨关节炎患者接受LIPUS治疗前后的骨关节炎指数、膝关节Lequesne指数以及膝关节活动范围，结果显示LIPUS能够显著减轻骨关节炎患者关节局部的疼痛，改善患者的关节运动功能^［57］。进一步对比LIPUS与双氯芬酸钠、非甾体抗炎药在骨关节炎患者中的疗效，研究结果表明，LIPUS在缓解骨关节炎患者关节疼痛、抑制软骨细胞代谢相关的组织金属蛋白酶生成和抑制关节滑膜炎症的治疗效果优于双氯芬酸钠和非甾体抗炎药^［58］。

以上表明，LIPUS在延缓骨关节炎的发展和改善骨关节功能方面发挥着关键作用，预示其可能成为预防关节软骨退化的潜在治疗策略。然而，鉴于骨关节炎患者在年龄、创伤史、肥胖状况、遗传背景以及病变进展速度、部位和严重程度等方面表现出显著的个体差异性，在设计针对LIPUS治疗骨关节炎的临床研究时，难以确定统一的纳入标准和评估指标，增加了研究的复杂性和难度。因此，建立标准化的LIPUS治疗骨关节炎参数显得尤为必要。未来研究中，结合体外实验进一步优化LIPUS治疗骨关节炎的参数亦是关键。同时，当前已经存在多种成熟且广泛应用于骨关节炎临床的症状缓解药物治疗方法，如非甾体抗炎药、关节软骨保护剂（如氨基葡萄糖和硫酸软骨素等）；物理治疗包括热敷、冷敷、按摩、针灸以及各种康复训练，而对于晚期严重的骨关节炎患者，关节置换手术是一种有效的治疗手段^{［59， 60］}。以上现有治疗方法在临床实践中积累了大量经验和证据支持，医生和患者对其疗效和安全性有较为明确的认识。与之相比，LIPUS作为一种相对较新的治疗手段，其在临床应用中的经验尚显不足，亟须通过更多研究来验证其疗效优势和独特价值，以便在众多现有治疗方法中脱颖而出，获得更广泛的认可和应用。

3 LIPUS设备类型及临床使用参数研究

自1994年美国食品药品监督管理局批准了第1个用于新鲜骨折愈合的LIPUS设备后，目前市面上的LIPUS治疗系统主要有吸附式超声系统和手持式超声系统，该设备设计的输出频率大多为1.0~1.5 MHz，占空比在0%~100%之间，声强范围为0~3 W/cm²^［61］。虽然对于LIPUS的最佳临床治疗剂量目前仍在探索中，但大量体外实验和临床试验已表明，组织对LIPUS强度的选择反应性和敏感性显著。研究人员通过比较不同超声参数在同一组织表型上的差异，发现声强在30~100 mW/cm²、频率为1.0~1.5 MHz、占空比为20%的LIPUS治疗具有有效性，已成为LIPUS在临床应用中的常用参数^［62］。

超声作用的强度取决于受伤组织所处的时期和深度。在急性期，受伤组织的激惹性较高，低强度的超声波非热效应能够促进组织修复；而在慢性期，组织的激惹性下降，较高强度的刺激则会引起生理性修复反应。同时，组织的状态也会影响LIPUS作用的最适脉冲比，以上提示在临床治疗中，LIPUS作用剂量的选择与患者组织的反应密切相关。如果组织在评估时呈现急性状态，则应用“急性”剂量有效治疗病变；如果表现为慢性且反应较差的组织，则应使用“慢性”剂量。一些患者可能在受伤后或病变发作数周才接受治疗，但如果此时表现出“急性行为”，则应给予相应的“急性”剂量。此外，一些病变会迅速进入慢性行为模式，此时最好使用针对慢性病变的剂量进行治疗。有文献报道，如果超声的治疗目标是利用超声的热效应，则患者需要在2~3 min内感受到温热感，但不能产生不适。为达到热效应，使用1 MHz频率时，强度通常需要达到1.5~2.0 W/cm²，而使用3 MHz时则需0.5 W/cm²即可实现。强度的大小可以通过患者的自我感觉进行调节；如果患者在2~3 min内未感受到温热，则需要增加强度；如果患者感到不适，则应降低强度；如果治疗目标是超声的非热效应，文献表明需要的强度为0.5~1.0 W/cm² ^{［63， 64］}。

4 当前低强度脉冲治疗和研究中面临的问题

尽管LIPUS治疗系统在促进骨折愈合和软组织再生修复方面显示出巨大的临床应用前景，并且在多年临床应用中疗效显著，但在推广过程中也出现了一些问题。在体外实验中，研究人员可以较为精准地控制LIPUS的参数和细胞培养环境，这使得研究结果相对稳定；然而，动物模型虽然能够在一定程度上模拟人体骨折情况，但动物与人类在骨骼生理、愈合速度和机制等方面存在显著差异，这导致从动物模型研究结果向人类临床应用转化时存在不确定性。在临床上，骨折愈合和软组织再生修复是一个高度复杂的过程，受到全身和局部多种因素的综合影响，同时疾病的分型较多，不仅限于统一的病理特征变化。

此外，虽然大量基础研究已发现LIPUS的有效治疗参数为30~100 mW/cm²，频率为1.0~1.5 MHz，占空比为20%，但在实际临床应用中，LIPUS的治疗效果因个体差异而波动，同时还存在定位不够清晰等问题^［65-67］。具体个体差异响应的原因及治疗系统的设计仍需进一步研究和完善。临床症状和功能评估也存在主观性和不确定性。患者对疼痛的感知和肢体功能恢复的自我评价受个体差异影响较大。LIPUS治疗的观察需要长时间的随访，这增加了临床研究的难度。

LIPUS治疗系统在临床应用推广中面临设备费用昂贵和治疗方案不够完善等问题，这对其临床推广形成了一定障碍。因此，LIPUS治疗技术仍需持续优化和完善，以提供更多的临床证据和改善治疗方案，以期实现更广泛的临床应用。

5 展望

LIPUS因其安全性和有效性在临床应用多年，具有广阔的应用前景，并且未来还有许多值得探索的方向。首先，需要明确LIPUS在临床应用中的剂量，这需要考虑患者的个体差异。同时，扩大样本量和延长随访时间能够更加全面地观察LIPUS的效果，从而使超声剂量和参数选择的证据更加完善和充分。其次，LIPUS需要更智能化的研发，以实现参数的可调控性和定位精准，推动LIPUS治疗系统朝智能化和精准化不断发展。此外，不断探索个体化的参数优化方案，有望实现对不同患者精准治疗方案的选择。结合多维超声治疗探头中集成的基于医用光学系统的智能辅助调控系统，可以实现超声信号在体内治疗的靶向定位及实时传感超声信号对组织环境变化的作用，同时辅助体内组织实现超声信号的高效吸收，从而促进组织修复和再生。最后，研究联合药物、康复等治疗的整体策略，以及降低治疗成本和提高临床适用性，也是推广LIPUS临床应用的关键。综上，LIPUS治疗系统仍需不断探索和创新，以发挥其在骨折愈合与软组织再生修复中的更大潜力。

参考文献

[1] Orbai AM, de Wit M, Mease P, et al. International patient and physician consensus on a psoriatic arthritis core outcome set for clinical trials[J]. Ann Rheum Dis, 2017, 76(4): 673-80.

[2] Duarte-García A, Leung YY, Coates LC, et al. Endorsement of the 66/68 joint count for the measurement of musculoskeletal disease activity: OMERACT 2018 psoriatic arthritis workshop report[J]. J Rheumatol, 2019, 46(8): 996-1005.

[3] Karmacharya P, Wright K, Achenbach SJ, et al. Diagnostic delay in psoriatic arthritis: a population-based study[J]. J Rheumatol, 2021, 48(9): 1410-6.

[4] Holley AL, Wilson AC, Palermo TM. Predictors of the transition from acute to persistent musculoskeletal pain in children and adolescents: a prospective study[J]. Pain, 2017, 158(5): 794-801.

[5] Allami M, Mousavi B, Masoumi M, et al. A comprehensive musculo-skeletal and peripheral nervous system assessment of war-related bilateral upper extremity amputees[J]. Mil Med Res, 2016, 3: 34.

[6] Yang JW, Kang YH, Zhao WL, et al. Evaluation of patches for rotator cuff repair: a systematic review and meta-analysis based on animal studies[J]. Bioact Mater, 2022, 10: 474-91.

[7] Bucher CH, Berkmann JC, Burkhardt LM, et al. Local immune cell contributions to fracture healing in aged individuals - A novel role for interleukin 22[J]. Exp Mol Med, 2022, 54(8): 1262-76.

[8] Chen NJ, Fong DYT, Wong JYH. Trends in musculoskeletal rehabilitation needs in China from 1990 to 2030: a Bayesian age-period-cohort modeling study[J]. Front Public Health, 2022, 10: 869239.

[9] Cruz-Almeida Y, Rosso A, Marcum Z, et al. Associations of musculoskeletal pain with mobility in older adults: potential cerebral mechanisms[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2017, 72(9): 1270-6.

[10] Steinhausen HC, Villumsen MD, Hørder K, et al. Increased risk of somatic diseases following anorexia nervosa in a controlled nationwide cohort study[J]. Int J Eat Disord, 2022, 55(6): 754-62.

[11] Assis LD, de Paula JJ, Assis MG, et al. Psychometric properties of the Brazilian version of pfeffer’s functional activities questionnaire[J]. Front Aging Neurosci, 2014, 6: 255.

[12] Klijs B, Nusselder WJ, Looman CW, et al. Educational disparities in the burden of disability: contributions of disease prevalence and disabling impact[J]. Am J Public Health, 2014, 104(8): e141-8.

[13] Zheng ZG, Johansson H, Harvey NC, et al. Potential adverse effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on bisphosphonate efficacy: an exploratory post hoc analysis from a randomized controlled trial of clodronate[J]. J Bone Miner Res, 2022, 37(6): 1117-24.

[14] Majuta LA, Mitchell SAT, Kuskowski MA, et al. Anti-nerve growth factor does not change physical activity in normal young or aging mice but does increase activity in mice with skeletal pain[J]. Pain, 2018, 159(11): 2285-95.

[15] Qureshi S, Ali G, Idrees M, et al. Selected thiadiazine-Thione derivatives attenuate neuroinflammation in chronic constriction injury induced neuropathy[J]. Front Mol Neurosci, 2021, 14: 728128.

[16] Meade LB, Bearne LM, Sweeney LH, et al. Behaviour change techniques associated with adherence to prescribed exercise in patients with persistent musculoskeletal pain: Systematic review[J]. Br J Health Psychol, 2019, 24(1): 10-30.

[17] Sun E, Moshfegh J, Rishel CA, et al. Association of early physical therapy with long-term opioid use among opioid-naive patients with musculoskeletal pain[J]. JAMA Netw Open, 2018, 1(8): e185909.

[18] Yang XB, Li P, Lei JY, et al. Integrated application of low-intensity pulsed ultrasound in diagnosis and treatment of atrophied skeletal muscle induced in tail-suspended rats[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(18): 10369.

[19] Yang T, Liang C, Chen L, et al. Low-intensity pulsed ultrasound alleviates hypoxia-induced chondrocyte damage in temporo-mandibular disorders by modulating the hypoxia-inducible factor pathway[J]. Front Pharmacol, 2020, 11: 689.

[20] Wang JW, Lai B, Nanayakkara G, et al. Experimental data-mining analyses reveal new roles of low-intensity ultrasound in differentiating cell death regulatome in cancer and non-cancer cells via potential modulation of chromatin long-range interactions[J]. Front Oncol, 2019, 9: 600.

[21] Yao H, Zhang L, Yan SJ, et al. Low-intensity pulsed ultrasound/nanomechanical force generators enhance osteogenesis of BMSCs through microfilaments and TRPM7[J]. J Nanobiotechnology, 2022, 20(1): 378.

[22] Wang YJ, Li J, Qiu Y, et al. Low-intensity pulsed ultrasound promotes periodontal ligament stem cell migration through TWIST1-mediated SDF-1 expression[J]. Int J Mol Med, 2018, 42(1): 322-30.

[23] Egge N, Arneaud SLB, Fonseca RS, et al. Trauma-induced regulation of VHP-1 modulates the cellular response to mechanical stress[J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 1484.

[24] Jiang XX, Savchenko O, Li YF, et al. A review of low-intensity pulsed ultrasound for therapeutic applications[J]. IEEE Trans Biomed Eng, 2019, 66(10): 2704-18.

[25] Sato M, Kuroda S, Mansjur KQ, et al. Low-intensity pulsed ultrasound rescues insufficient salivary secretion in autoimmune sialadenitis[J]. Arthritis Res Ther, 2015, 17: 278.

[26] Inoue S, Li CX, Hatakeyama J, et al. Higher-intensity ultrasound accelerates fracture healing via mechanosensitive ion channel Piezo1[J]. Bone, 2023, 177: 116916.

[27] Jiang WH, Jin YY, Zhang SW, et al. PGE2 activates EP4 in subchondral bone osteoclasts to regulate osteoarthritis[J]. Bone Res, 2022, 10(1): 27.

[28] Mori S, Matsukawa S, Kawase M, et al. Induced electric potential in cortical bone and cartilage by ultrasound irradiation[J]. J Acoust Soc Am, 2016, 140(): 3189.

[29] Sun LJ, An SS, Zhang ZH, et al. Molecular and metabolic mechanism of low-intensity pulsed ultrasound improving muscle atrophy in hindlimb unloading rats[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(22): 12112.

[30] Wang Y, Xiao QY, Zhong WJ, et al. Low-intensity pulsed ultrasound promotes periodontal regeneration in a beagle model of furcation involvement[J]. Front Bioeng Biotechnol, 2022, 10: 961898.

[31] Shimizu T, Fujita N, Tsuji-Tamura K, et al. Osteocytes as main responders to low-intensity pulsed ultrasound treatment during fracture healing[J]. Sci Rep, 2021, 11(1): 10298.

[32] Buarque de Gusmão CV, Batista NA, Vidotto Lemes VT, et al. Effect of low-intensity pulsed ultrasound stimulation, extracorporeal shockwaves and radial pressure waves on Akt, BMP-2, ERK-2, FAK and TGF-β1 during bone healing in rat tibial defects[J]. Ultrasound Med Biol, 2019, 45(8): 2140-61.

[33] Chan YS, Hsu KY, Kuo CH, et al. Using low-intensity pulsed ultrasound to improve muscle healing after laceration injury: an in vitro and in vivo study[J]. Ultrasound Med Biol, 2010, 36(5): 743-51.

[34] Abudupataer M, Zou WH, Zhang WW, et al. Histamine deficiency delays ischaemic skeletal muscle regeneration via inducing aberrant inflammatory responses and repressing myoblast proliferation[J]. J Cell Mol Med, 2019, 23(12): 8392-409.

[35] Zheng C, Wu SM, Lian H, et al. Low-intensity pulsed ultrasound attenuates cardiac inflammation of CVB3-induced viral myocarditis via regulation of caveolin-1 and MAPK pathways[J]. J Cell Mol Med, 2019, 23(3): 1963-75.

[36] Chen YZ, Luo XQ, Liu Y, et al. Targeted nanobubbles of PD-L1 MAb combined with doxorubicin as a synergistic tumor repressor in hepatocarcinoma[J]. Int J Nanomedicine, 2022, 17: 3989-4008.

[37] Duan HM, Chen SJ, Mai XD, et al. Low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS) promotes skeletal muscle regeneration by regulating PGC-1α/AMPK/GLUT4 pathways in satellite cells/myoblasts[J]. Cell Signal, 2024, 117: 111097.

[38] Wang J, Tan JY, Qi Q, et al. miR-487b-3p suppresses the proliferation and differentiation of myoblasts by targeting IRS1 in skeletal muscle myogenesis[J]. Int J Biol Sci, 2018, 14(7): 760-74.

[39] Lin ZJ, Shen DN, Zhou WX, et al. Regulation of extracellular bioactive cations in bone tissue microenvironment induces favorable osteoimmune conditions to accelerate in situ bone regeneration[J]. Bioact Mater, 2021, 6(8): 2315-30.

[40] Atherton P, Lausecker F, Harrison A, et al. Low-intensity pulsed ultrasound promotes cell motility through vinculin-controlled Rac1 GTPase activity[J]. J Cell Sci, 2017, 130(14): 2277-91.

[41] Cao H, Fu YF, Zhang ZZ, et al. Unbiased transcriptome mapping and modeling identify candidate genes and compounds of osteoarthritis[J]. Front Pharmacol, 2022, 13: 888533.

[42] Liao Q, Li BJ, Li Y, et al. Low-intensity pulsed ultrasound promotes osteoarthritic cartilage regeneration by BMSC-derived exosomes via modulating the NF‑κB signaling pathway[J]. Int Immuno-pharmacol, 2021, 97: 107824.

[43] Uddin SZ, Richbourgh B, Ding Y, et al. Chondro-protective effects of low intensity pulsed ultrasound[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2016, 24(11): 1989-98.

[44] Bian TY, Meng W, Qiu MH, et al. Noninvasive ultrasound stimulation of ventral tegmental area induces reanimation from general anaesthesia in mice[J]. Research, 2021, 2021: 2674692.

[45] Kamatsuki Y, Aoyama E, Furumatsu T, et al. Possible reparative effect of low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS) on injured Meniscus [J]. J Cell Commun Signal, 2019, 13(2): 193-207.

[46] Zhang B, Chen HG, Ouyang JJ, et al. SQSTM1-dependent autophagic degradation of PKM2 inhibits the production of mature IL1B/IL-1β and contributes to LIPUS-mediated anti-inflammatory effect[J]. Autophagy, 2020, 16(7): 1262-78.

[47] Jingushi S, Mizuno K, Matsushita T, et al. Low-intensity pulsed ultrasound treatment for postoperative delayed union or nonunion of long bone fractures[J]. J Orthop Sci, 2007, 12(1): 35-41.

[48] Urita A, Iwasaki N, Kondo M, et al. Effect of low-intensity pulsed ultrasound on bone healing at osteotomy sites after forearm bone shortening[J]. J Hand Surg Am, 2013, 38(3): 498-503.

[49] Schofer MD, Block JE, Aigner J, et al. Improved healing response in delayed unions of the Tibia with low-intensity pulsed ultrasound: results of a randomized sham-controlled trial[J]. BMC Musculo-skelet Disord, 2010, 11: 229.

[50] Leighton R, Tracy Watson J, Giannoudis P, et al. Healing of fracture nonunions treated with low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS): a systematic review and meta-analysis[J]. Injury, 2017, 48(7): 1339-47.

[51] Poolman RW, Agoritsas T, Siemieniuk RAC, et al. Low intensity pulsed ultrasound (LIPUS) for bone healing: a clinical practice guideline[J]. BMJ, 2017, 356: j576.

[52] Fleckenstein J, Friton M, Himmelreich H, et al. Effect of a single administration of focused extracorporeal shock wave in the relief of delayed-onset muscle soreness: results of a partially blinded randomized controlled trial[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2017, 98(5): 923-30.

[53] Santamato A, Panza F, Notarnicola A, et al. Is extracorporeal shockwave therapy combined with isokinetic exercise more effective than extracorporeal shockwave therapy alone for subacromial impingement syndrome? A randomized clinical trial[J]. J Orthop Sports Phys Ther, 2016, 46(9): 714-25.

[54] Miao SD, Nowicki M, Cui HT, et al. 4D anisotropic skeletal muscle tissue constructs fabricated by staircase effect strategy[J]. Biofabrication, 2019, 11(3): 035030.

[55] Zhao HB, Liang T, Tang YJ, et al. Single-cell transcriptomics analysis of the pathogenesis of tendon injury[J]. Oxid Med Cell Longev, 2022, 2022: 7887782.

[56] Chen K, Zhang XZ, Li Z, et al. Excessive sulfur oxidation in endoplasmic reticulum drives an inflammatory reaction of chondro-cytes in aging mice[J]. Front Pharmacol, 2022, 13: 1058469.

[57] Jia L, Wang Y, Chen JY, et al. Efficacy of focused low-intensity pulsed ultrasound therapy for the management of knee osteoarthritis: a randomized, double blind, placebo-controlled trial[J]. Sci Rep, 2016, 6: 35453.

[58] Paolillo FR, Paolillo AR, João JP, et al. Ultrasound plus low-level laser therapy for knee osteoarthritis rehabilitation: a randomized, placebo-controlled trial[J]. Rheumatol Int, 2018, 38(5): 785-93.

[59] Kim ED, Won YH, Park SH, et al. Efficacy and safety of a stimulator using low-intensity pulsed ultrasound combined with transcutaneous electrical nerve stimulation in patients with painful knee osteoarthritis[J]. Pain Res Manag, 2019, 2019: 7964897.

[60] Neogi T, Hunter DJ, Churchill M, et al. Observed efficacy and clinically important improvements in participants with osteoarthritis treated with subcutaneous tanezumab: results from a 56-week randomized NSAID-controlled study[J]. Arthritis Res Ther, 2022, 24(1): 78.

[61] Jones SE, Campbell PK, Kimp AJ, et al. Evaluation of a novel e-learning program for physiotherapists to manage knee osteoarthritis via telehealth: qualitative study nested in the PEAK (physiotherapy exercise and physical activity for knee osteoarthritis) randomized controlled trial[J]. J Med Internet Res, 2021, 23(4): e25872.

[62] Xiang X, Liu H, Wang LY, et al. Ultrasound combined with SDF-1α chemotactic microbubbles promotes stem cell homing in an osteoarthritis model[J]. J Cell Mol Med, 2020, 24(18): 10816-29.

[63] Mierzwa D, Szadzińska J, Gapiński B, et al. Assessment of ultrasound-assisted vacuum impregnation as a method for modifying cranberries' quality[J]. Ultrason Sonochem, 2022, 89: 106117.

[64] Brink HW, Loomans MGLC, Mobach MP, et al. Classrooms' indoor environmental conditions affecting the academic achievement of students and teachers in higher education: a systematic literature review[J]. Indoor Air, 2021, 31(2): 405-25.

[65] Wong AW, Fite BZ, Liu Y, et al. Ultrasound ablation enhances drug accumulation and survival in mammary carcinoma models[J]. J Clin Invest, 2016, 126(1): 99-111.

[66] Yue Y, Yang XM, Zhang L, et al. Low-intensity pulsed ultrasound upregulates pro-myelination indicators of Schwann cells enhanced by co-culture with adipose-derived stem cells[J]. Cell Prolif, 2016, 49(6): 720-8.

[67] Li CH, Xiao CR, Zhan LZ, et al. Wireless electrical stimulation at the nanoscale interface induces tumor vascular normalization[J]. Bioact Mater, 2022, 18: 399-408.

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