大麻二酚通过调节昼夜节律改善大鼠全麻术后的睡眠障碍

Cannabidiol regulates circadian rhythm to improve sleep disorders following general anesthesia in rats

摘要

目的 通过建立丙泊酚诱导的节律紊乱型睡眠障碍大鼠模型，利用无线生理信号遥测系统评估大麻二酚（CBD）对全身麻醉后睡眠节律紊乱的调节作用，并探讨其可能机制。 方法 实验选取雄性SD大鼠，建立丙泊酚诱导的节律紊乱型睡眠障碍大鼠模型，并将大鼠随机分为4组（n=6）：对照组（Sal组）、丙泊酚组（Pro组）、CBD治疗组（Pro+CBD组）和地西泮阳性对照组（Pro+DZP组）。利用无线遥测系统采集各组大鼠的脑电（EEG）、肌电（EMG）及体温等生理信号。分离大鼠下丘脑组织，检测（PER2、CRY2、BMAL1、CLOCK、SIRT1和GSK3β）等关键时钟蛋白的表达水平及血清中氧化应激指标MDA和SOD表达水平。 结果 与Sal组相比，CBD增加了大鼠在黑暗期（20∶00~6∶00）的睡眠时间（P<0.01），尤其在凌晨4∶00~6∶00表现出差异（P<0.05）；Pro大鼠在明暗过渡期间（18∶00~24∶00）的慢波睡眠（SWS）总时间和睡眠片段数增加（P<0.05），且睡眠-觉醒的转换次数增加（P<0.05）。与Pro组相比，CBD组的SWS总时间明显减少（P<0.01），且CBD抑制了从SWS向活跃清醒状态的转变（P<0.05）。阳性对照药物地西泮（DZP）的作用与CBD相似，但其对睡眠-觉醒转换的影响不明显。在夜间时段（24∶00~08∶00），CBD增加了SWS的总时间、睡眠片段数量及平均持续时间（P<0.05），且增强了睡眠-觉醒的转换次数（P<0.05）。相较之下，DZP虽然增加了SWS的睡眠片段数（P<0.05），但对平均持续时间影响无统计学意义。此外，与Sal组相比，丙泊酚麻醉引起BMAL1、CLOCK和SIRT1蛋白表达的升高（P<0.05），而CBD能够抑制这种异常增高（P<0.05）。另一方面，丙泊酚麻醉导致PER2、CRY2和GSK3β蛋白表达的降低（P<0.05），而CBD则能有效逆转这种异常下调（P<0.05）。丙泊酚麻醉导致氧化还原状态的分子MDA升高、SOD降低（P<0.05）。CBD能够减少MDA的产生，使SOD水平恢复（P<0.05）。 结论 CBD可能通过干预下丘脑核心时钟蛋白的表达，改善麻醉后睡眠节律紊乱型障碍大鼠的睡眠结构和生物节律，为临床围手术期睡眠障碍的干预提供了新的潜在治疗策略。

Abstract

Objective To assess the regulatory effect of cannabidiol (CBD) on circadian rhythm sleep disorders following general anesthesia and explore its potential mechanism in a rat model of propofol-induced rhythm sleep disorder. Methods An electrode was embedded in the skull for cortical EEG recording in 24 male SD rats, which were randomized into control, propofol, CBD treatment, and diazepam treatment groups (n=6). Eight days later, a single dose of propofol (10 mg/kg) was injected via the tail vein with anesthesia maintenance for 3 h in the latter 3 groups, and daily treatment with saline, CBD or diazepam was administered via gavage; the control rats received only saline injection. A wireless system was used for collecting EEG, EMG, and body temperature data within 72 h after propofol injection. After data collection, blood samples and hypothalamic tissue samples were collected for determining serum levels of oxidative stress markers and hypothalamic expressions of the key clock proteins. Results Compared with the control rats, the rats with CBD treatment showed significantly increased sleep time at night (20:00-6:00), especially during the time period of 4:00-6:00 am. Compared with the rats in propofol group, which had prolonged SWS time and increased sleep episodes during 18:00-24:00 and sleep-wake transitions, the CBD-treated rats exhibited a significant reduction of SWS time and fewer SWS-to-active-awake transitions with increased SWS aspects and sleep-wake transitions at night (24:00-08:00). Diazepam treatment produced similar effect to CBD but with a weaker effect on sleep-wake transitions. Propofol caused significant changes in protein expressions and redox state, which were effectively reversed by CBD treatment. Conclusion CBD can improve sleep structure and circadian rhythm in rats with propofol-induced sleep disorder possibly by regulating hypothalamic expressions of the key circadian clock proteins, suggesting a new treatment option for perioperative sleep disorders.

Graphical abstract

关键词

术后睡眠障碍 / 丙泊酚 / 大麻二酚 / 时钟蛋白

Key words

postoperative sleep disturbance / propofol / cannabidiol / circadian clock proteins

术后睡眠障碍（POSD）是指由于手术或麻醉因素导致的睡眠结构和（或）睡眠周期的破坏，表现为入睡困难、睡眠维持困难、睡眠碎片化、多梦以及昼夜节律紊乱等^{［1， 2］}。研究表明，术后睡眠障碍发生率高达30%，其中由于全身麻醉所致的睡眠障碍占3/4以上^［3］。全身麻醉术后睡眠障碍以节律紊乱为重要表现，极易导致谵妄、心血管疾病以及认知功能障碍，严重影响患者术后恢复过程，是临床实践中亟待解决的重要问题^{［4， 5］}；目前常用镇静催眠药物虽然能调节睡眠时间和结构，但无法作用于昼夜节律系统^［6］。研究发现 CBD对精神障碍合并睡眠障碍的患者具有良好的治疗效应，但对于利用CBD治疗丙泊酚全身麻醉术后的睡眠障碍的研究较少^［7］。本研究采用无线生理信号遥测系统观察CBD对全身麻醉后节律紊乱型睡眠障碍大鼠的睡眠节律指标的调节作用，并初步的机制探讨。

1 材料和方法

1.1 实验动物

成年雄性SD大鼠，体质量220~240 g，购自斯贝福北京生物技术有限公司，生产许可证：SCXK（京）2019-0010。饲养环境温度设定为23±0.5 ℃，湿度（55±2） %，12 h/12 h昼/夜节律，光周期开始时间为早08∶00，定义为昼夜节律时间0点（CT0），保证水和食物充足，适应性饲养7 d。所有实验均获得解放军总医院动物福利伦理委员会批准（伦理批号：2021-X18-85），并根据本研究所的动物实验指南进行。

1.2 材料和仪器

青霉素（重庆新吉亨药业有限公司）；丙泊酚中长链脂肪乳注射液（16PE7865，费森尤斯-卡比）；大麻二酚（CBD）（Hempson Biotech）；地西泮（天津力生制药有限公司）；抗bmal1抗体、抗kat13d /Clock抗体、抗gsk3 β抗体、抗sirt1抗体（Abcam）；PER2抗体（GeneTex）；Cry2兔多克隆抗体（Proteintech）；MDA、SOD（建成生物）；68025型脑立体定位仪（深圳市瑞沃德生物科技有限公司）；HD-S02型生理信号遥测植入子、PCR-1型无线信号接收版、Neuroscore睡眠分析软件（v 3.3.1）、Phonema生理信号采集软件（v 6.5.1）（DSI）；M5型多功能酶标仪（Molecular Devices）。

1.3 动物模型制作及生物电信号监测方法

24只SD大鼠适应性饲养1周后进行手术，将其置于含4%异氟醚的纯氧室中（流速为4 L/min），直至翻正反射消失，然后将其取出放置于立体定位仪的无菌平台上，用鼻罩通过自主呼吸维持麻醉（纯氧中含1.5%异氟醚，流速为4 L/min）。按照文献报道方法进行植入子手术^［8］，置加热垫上俯卧，眼部涂红霉素眼膏。固定大鼠头部于耳杆中央，调整并固定鼠牙。剃除头颈部毛发，碘伏消毒两遍，酒精脱碘。作头颈部2.5 cm纵切口，分离暴露颅骨。双氧水处理颅骨外膜，暴露囟门。生理盐水润湿HD-S02植入子，用镊子将主体部分埋入颈部，蓝色和蓝白相间导线前端剥离绝缘层暴露弹簧金属导丝2 cm，并将弹簧金属导丝固定缠绕在螺丝上。找到bregma点，在其左右各2 mm处小心使用颅骨钻钻孔，用螺丝刀将缠有金属导丝的螺丝固定在孔内并拧紧，牙科水泥固定，作为皮层脑电（EEG）电极。另将橘色导线置于颈部肌肉，绝缘包裹后缝合固定为EMG电极。缝合切口，消毒，停止麻醉，腹腔注射青霉素。术后单笼饲养，连续7 d涂碘伏，术后3 d给抗生素。

1.4 动物分组与处理

实验大鼠随机分为4组（n=6）：对照组（Sal），丙泊酚组（Pro）、CBD组（Pro+CBD）、DZP组（Pro+DZP）。从植入子手术后的第8天（8∶00开始，持续24 h）开始记录作为基线，第9天按组灌胃给药（CBD 20 mg/kg，DZP 3 mg/kg，对照组给予等量生理盐水）。8∶00全身麻醉，尾静脉注射丙泊酚诱导（10 mg/kg），然后维持［30 mg/（kg·h）降至25 mg/（kg·h），共3 h］。恢复后笼中记录72 h，用NeuroScore分析睡眠-觉醒（W，AW，SWS，PS）^［9］。EEG滤波0~50 Hz，波形为：δ（0.5~4 Hz），θ（4~8 Hz），α（8~12 Hz），σ（12~16 Hz），β（16~25 Hz），γ（25~50 Hz）。W：EMG≥1.1倍均值或β>δ；AW：EMG>1.5倍均值或活动>1次；SWS：EMG<1.1倍均值且δ能量密度高或δ>θ；PS：EMG<1.1倍均值且θ能量密度高或θ>δ。自动分析后人工复核1000 epoch，错误率应<5%。体温、活动数据由Phonema软件采集并绘制24 h图。

1.5 取材及样本检测

取1.4分组大鼠，丙泊酚麻醉结束恢复翻正反射后，进行眼眶取血。取血量控制在6~8 mL。取血完成后，将血液离心所得到的血清用于后续MDA及SOD试剂盒的检测，完成取血之后断头处死，置于冰上，小心剪开脑部皮肤，掀开头骨暴露全脑组织，剥离脑膜后用镊子沿大脑边缘剥离出全脑组织，放于预冷的生理盐水中，此过程避免损伤脑组织。冰上迅速分离出下丘脑放入标号的EP 管中，液氮罐中暂存。待全部动物取材结束，液氮罐中取出组织冻于-80 ℃保存备用。Western blotting检测下丘脑PER2、CRY2、BMAL1、CLOCK、SIRT1、GSK3β和CB1蛋白^［10］。

1.6 统计学方法

数据采用GraphPad 10.0软件进行分析，本研究相关数据均为计量资料，且符合正态分布，结果以均数±标准差表示。采用单因素方差分析和双因素方差分析比较多组数据，使用Šídák's multiple comparisons test或Tukey's multiple comparisons test进行事后检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CBD对正常大鼠夜间睡眠的作用

CBD对正常生理状态大鼠的24 h睡眠分布的影响（图1A）结果发现，CBD明显增加了大鼠在夜循环（20∶00~6∶00）的睡眠时间（P<0.01，图1B），凌晨4∶00~6∶00特异性增加睡眠时间（P<0.05，图1C）。全过程中大鼠体温没有明显变化（P>0.05，图1D）。

2.2 CBD调节麻醉后昼夜交替期间的睡眠结构

在18∶00~24∶00昼夜交替期间，丙泊酚麻醉大鼠的慢波睡眠（SWS）总时间、睡眠片段数量以及睡眠-觉醒转换次数增加（P<0.05，图2B、D、E）。与丙泊酚组相比，CBD组SWS睡眠总时间减少（P<0.05，图2B），SWS睡眠片段数量减少（P<0.05，图2D）而睡眠平均持续时间增加（P<0.01，图2C）。CBD抑制了从SWS到活跃清醒状态的转变（P<0.05，图2E）。DZP的作用与CBD相似，但它对SWS睡眠总时间及睡眠平均持续时间以外的指标影响没有统计学意义（图2B~E）。

2.3 CBD调节麻醉后夜间睡眠结构

与基线相比，丙泊酚麻醉大鼠SWS睡眠总时间、睡眠片段数量减少（P<0.05，图3B~D），睡眠平均持续时间减少（P<0.05，图3C）。睡眠-觉醒转换次数减少（图3E）。与丙泊酚组相比，CBD组大鼠SWS睡眠总时间（P<0.01，图3B）、平均持续时间和睡眠片段数量增加（P<0.05，图3B~D），睡眠-觉醒转换次数增加（P<0.05，图3E）。DZP虽然有效增加了SWS睡眠片段数量（P<0.05，3D），但对平均持续时间没有影响（P>0.05，图3C），对SWS睡眠总时间没有影响（P>0.05，图3B）。DZP的作用与CBD相似，但它对SWS睡眠片段数量以外的指标影响没有统计学意义（图3B~E）。

2.4 CBD对丙泊酚麻醉后昼夜节律相关蛋白的影响

在丙泊酚组中，转录翻译反馈环（TTFL）的正向调节因子BMAL1和CLOCK的表达水平升高（P<0.05，图4A、B），而负向调节因子PER2和CRY2的表达下调（P<0.05，图4C、D）。在CBD组中，BMAL1、CLOCK、CRY2和PER2的水平与对照组类似，与丙泊酚组的差异有统计学意义（P<0.05，图4A~D）。在丙泊酚组中，GSK3β的水平降低（P<0.05，图4E），SIRT1的水平升高（P<0.05，图4F）。在CBD组中，GSK3β和SIRT1恢复到了与对照组相近的水平，与丙泊酚组相比差异有统计学意义（P<0.05，图4E、F）。

2.5 CBD对CB1蛋白表达水平及血清中MDA和SOD水平的调节作用

丙泊酚组中CB1水平降低（P<0.05，图5A）。与丙泊酚组比较，CBD组CB1明显升高（P<0.05，图5A）。在丙泊酚组中，大鼠MDA水平升高（P<0.05，图5B），SOD水降低（P<0.05，图5C）。在CBD组中，MDA水平降低（P<0.05，图5B），而SOD水平升高（P<0.05，图5C）。

3 讨论

课题组前期针对调节昼夜节律改善全麻术后睡眠障碍开展了一系列研究，建立了丙泊酚全身麻醉所致节律紊乱模型，并通过无线生理信号遥测分析睡眠与节律表型，发现了丙泊酚对SCN-松果体中枢节律调控通路的影响，可能是术后睡眠障碍的原因之一^［7］。同时研究已证实，褪黑素可以显著改善全麻术后睡眠障碍引起的节律紊乱^{［11， 12］}。CBD在临床上被用以抗焦虑、抗抑郁、改善睡眠，疗效显著，是因为CBD作为大麻素受体CB1和CB2的配体，可能是通过直接与这些受体结合来调节内源性大麻素系统的活性，从而影响SCN和松果体之间的信息传递和调控^{［13， 14］}。另一方面，CBD还可以通过影响褪黑素的合成和分泌来调节SCN-松果体中枢节律调控通路，从而可能改善人体的生物钟紊乱和睡眠障碍等问题^{［7， 15， 16］}。因此，本研究旨在阐释CBD对丙泊酚麻醉引起睡眠和昼夜节律变化的作用特点，以在此基础上探讨CBD的治疗作用。结果发现CBD显著增加了大鼠夜间睡眠时间，并且抑制了从SWS到觉醒状态的转变；另外，CBD组SWS总时间、SWS睡眠片段数和平均持续时间显著增加。从以上结果可以明确，CBD能够改善丙泊酚麻醉对睡眠-觉醒转换和睡眠片段持续时间的影响，减轻睡眠碎片化表现。

人体在觉醒、静息以及睡眠过程中，会展现出截然不同的脑电活动特征，这些特征，作为神经系统功能状态的直接反映，为深入理解睡眠机制及其与生理、病理状态的关联提供了重要窗口^［17-19］。如进入睡眠后，依据脑电活动特定模式睡眠可被细分为NREM和快速眼动REM等多个阶段，每个阶段都伴随着独特的脑电波形，如δ波、θ波、α波以及β波等，这些波形的出现及其比例变化，不仅揭示了睡眠的深度和质量，还与记忆巩固、情绪调节、能量恢复等关键生理功能紧密相关^{［20， 21］}。因此，通过精确捕捉和分析脑电活动特征，不仅能够实现对睡眠阶段的客观划分，还能为评价睡眠质量、诊断睡眠障碍乃至探索睡眠对身心健康的影响提供科学依据^［22-24］。故研究采用了无线生理信号遥测技术，在CBD给药后对模型大鼠进行皮层脑电持续监测记录，解析各组大鼠的脑电波形特征，从而研究CBD对睡眠结构、睡眠深度、睡眠时间的影响。

本研究还证实了CBD是通过调节分子钟实现睡眠结构改善的。结果显示，CBD可以增加丙泊酚麻醉后大鼠下丘脑CRY和PER的表达水平，与Lafaye等^［25］发现的CBD可以上调小胶质细胞中CRY2和PER1表达的结果一致，故CBD是否可以作为改善丙泊酚麻醉后昼夜节律紊乱的潜在治疗药物值得深入研究，这将有助于深入理解丙泊酚和CBD的神经药理作用^［26-28］。除了转录调控外，时钟蛋白水平也受到翻译后修饰的影响。GSK3和SIRT分别参与BMAL1和PER的翻译后修饰^{［10， 29， 30］}。本研究发现，CBD可以调节GSK3β和SIRT的水平，可能通过它们的翻译后修饰来调节时钟蛋白的表达水平。为了进一步阐明内源性大麻素系统是否参与CBD改善睡眠，本研究还检查了下丘脑的CB1表达水平，发现CBD可以增加CB1水平，也与既往研究结果一致，即CBD和四氢大麻酚的混合物可增强亨廷顿病大鼠模型中CB1受体基因的表达^［31］。Blando等^［32］同样证实，CBD增加了体外神经系中CB1的水平。本研究还发现，CBD可以改善麻醉后睡眠障碍患者的氧化应激指标SOD和MDA，DZP组则没有表现出明显的抗氧化作用，提示CBD可能通过螯合过量的金属离子产生活性羟基自由基减少ROS的产生^［33］。故可以认为，CBD可以对抗丙泊酚麻醉和睡眠障碍可诱导的氧化应激损伤。

综上所述，CBD能够改善全身麻醉后节律紊乱型睡眠障碍大鼠的睡眠结构与生物节律，其作用机制可能是通过调节时钟蛋白表达实现的。

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