姜黄素通过下调HIF-1α通路抑制非小细胞肺癌脂质代谢

Curcumin inhibits lipid metabolism in non-small cell lung cancer by downregulating the HIF-1α pathway

摘要

目的 探讨姜黄素非小细胞肺癌（NSCLC）脂质代谢的作用及其分子机制。 方法 体外培养A549和H1299细胞，采用MTT法检测姜黄素（0~70 μmol/L）的增殖抑制效应，并筛选20、40 μmol/L用于后续实验。通过细胞摄取实验、伤口愈合实验、甘油三酯（TG）/游离脂肪酸（NEFA）测定及油红O染色评估姜黄素对脂质代谢的影响；Western blotting检测PGC-1α、PPAR-α及HIF-1α表达。网络药理学预测代谢通路，并通过Western blotting验证。体内实验采用裸鼠移植瘤模型，比较姜黄素（20 mg/kg）与对照组的肿瘤质量及脂滴变化。 结果 姜黄素浓度依赖性抑制NSCLC细胞增殖（P<0.05），并降低TG、NEFA和脂滴含量（P<0.05）。Western blotting显示姜黄素上调PGC-1α和PPAR-α表达（P<0.05）。KEGG通路富集预测发现HIF-1信号通路在姜黄素治疗NSCLC中被显著富集，HIF-1α与PPAR-α之间可能存在相互作用，Western blotting提示姜黄素下调HIF-1α（P<0.05）。动物实验中，姜黄素组肿瘤重量和脂滴减少。 结论 姜黄素通过HIF-1α通路抑制NSCLC细胞增殖、脂质代谢发生。

Abstract

Objective To investigate the effect of curcumin on lipid metabolism in non-small cell lung cancer (NSCLC) and its molecular mechanism. Methods The inhibitory effect of curcumin (0-70 μmol/L) on proliferation of A549 and H1299 cells was assessed using MTT assay, and 20 and 40 μmol/L curcumin was used in the subsequent experiments. The effect of curcumin on lipid metabolism was evaluated using cellular uptake assay, wound healing assay, triglyceride (TG)/free fatty acid (NEFA) measurements, and Oil Red O staining. Western blotting was performed to detect the expressions of PGC-1α, PPAR-α, and HIF-1α in curcumin-treated cells. Network pharmacology was used to predict the metabolic pathways, and the results were validated by Western blotting. In a nude mouse model bearing A549 cell xenograft, the effects of curcumin (20 mg/kg) on tumor growth and lipid metabolism were assessed by measuring tumor weight and observing the changes in intracellular lipid droplets. Results Curcumin concentration-dependently inhibited the proliferation of A549 and H1299 cells and significantly reduced TG and NEFA levels and intracellular lipid droplets. Western blotting revealed that curcumin significantly upregulated PGC-1α and PPAR‑α expressions in the cells. KEGG pathway enrichment analysis predicted significant involvement of the HIF-1 signaling pathway in curcumin-treated NSCLC, suggesting a potential interaction between HIF-1α and PPAR‑α. Western blotting confirmed that curcumin downregulated the expression of HIF-1α. In the tumor-bearing mice, curcumin treatment caused significant reduction of the tumor weight and the number of lipid droplets in the tumor cells. Conclusion Curcumin inhibits NSCLC cell proliferation and lipid metabolism by downregulating the HIF-1α pathway.

Graphical abstract

关键词

姜黄素 / 非小细胞肺癌 / 脂质代谢 / HIF-1α通路

Key words

curcumin / non-small cell lung cancer / lipid metabolism / HIF-1α pathway

肺癌作为全球范围内发病率和死亡率最高的原发性恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康^［1］。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例的85%，多数患者因早期症状隐匿，确诊时已进展至中晚期，错过了手术或靶向治疗的最佳时机^［2］。因此，探索新型治疗策略，尤其是针对NSCLC的代谢调控机制，具有重要的临床意义。

脂质代谢异常作为肿瘤代谢重塑的核心特征之一，通过提供能量、生物膜合成前体及信号分子，显著促进NSCLC的增殖、侵袭和转移^{［3； 4］}。近期研究提示，姜黄素是一种从姜黄根茎中提取的多酚类天然化合物，具有广泛的药理活性，包括抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化及抗肺纤维化^［5-7］等作用，近年来在抗肿瘤领域的潜力备受关注。研究表明，姜黄素可通过调控多种信号通路（如PI3K/AKT、MAPK等）抑制乳腺癌、肺癌、肝癌等多种癌细胞的增殖、侵袭和转移^{［8； 9］}。姜黄素可显著增加脂肪酸β-氧化（FAO）关键酶的表达而提高细胞内游离脂肪酸的消耗^{［10； 11］}，并抑制线粒体β-氧化过程从而导致ATP生成减少和脂滴蓄积^{［12； 13］}。然而，姜黄素是否通过干预脂质代谢发挥抗NSCLC作用，目前尚未见明确报道。

因此本研究拟探讨姜黄素对NSCLC细胞脂质代谢的调控作用及其潜在分子机制。通过检测不同浓度姜黄素处理前后NSCLC细胞内脂质含量、游离脂肪酸含量、关键代谢酶表达及相关信号通路的变化，结合动物模型中脂滴含量的变化情况，明确姜黄素对NSCLC脂质变化的影响。本研究不仅可为姜黄素的抗NSCLC效应提供新的理论依据，还可能为基于脂质代谢干预的NSCLC治疗策略开发提供潜在靶点。

1 材料和方法

1.1 材料

人肺癌细胞A549细胞、F-12/DMEM培养基（Procell），姜黄素、羧甲基纤维素钠（上海麦克林试剂），FITC标记姜黄素（重庆新维创生物），MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒、结晶紫染色液、Hoechst 3342染料、特超敏ECL化学发光试剂盒（碧云天），甘油三酯（TG）测试盒、游离脂肪酸（NEFA）试剂盒（南京建成生物工程研究所）。改良油红O染色试剂盒（北京索莱宝科技有限公司），HIF-1α、PGC-1α、PPAR-α、β-actin抗体、山羊抗兔二抗（Affinity），BALB/C Nude SPF级别裸鼠（江苏青龙山），即用型三溴乙醇（南京爱贝生物科技有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 细胞培养

A549和H1299细胞株在37 ℃、湿度95%、5%CO₂的培养箱中进行培养，培养液为10%胎牛血清、1%青链霉素混合物，待细胞融合度达到70%~80%时进行传代。

1.2.2 药品配制

称取8.4 mg姜黄素粉末，溶于220 μL二甲基亚砜（DMSO）中，充分混匀，配制成浓度为100 000 μmol/L的姜黄素原液。随后，使用完全培养液将原液稀释至100 μmol/L作为母液，分装后保存于-20 ℃冰箱中备用。实验使用时，取100 μmol/L母液，根据实验需求用完全培养液稀释至相应浓度。

1.2.3 MTT法检测细胞增殖抑制率

细胞消化后于96孔板接种取1×10⁴细胞，24 h后，弃旧培养液，姜黄素稀释至对应0、10、20、30、40、50、60、70 μmol/L浓度，24 h后弃旧培加100 μL含10%MTT溶液的培养液，37 ℃避光敷育，4 h后加入100 μL MTT溶解液，37 ℃溶解，待2~4 h结晶完全溶解后上机检测，多功能酶标仪检测吸光度（A_{570 nm}）值。细胞增殖率=（A_加药组-A_空白组）/（A_正常组-A_空白组）×100%

1.2.4 细胞摄取实验

细胞消化后于6孔板中接种5×10⁵细胞，24 h后加入含FITC荧光标记的姜黄素浓度（0、20、40）μmol/L的培养液，24 h取出，PBS洗涤，加入Hoechst 3342染料敷育15 min，PBS洗涤后于蔡司荧光荧光显微镜拍照，Zeiss软件分析并处理。

1.2.5 伤口愈合实验

细胞消化后于6孔板中接种1×10⁶个细胞，24 h后细胞密度至85%~95%时，使用200 μL枪头尖端划出垂直水平横线的划痕创面，PBS贴壁缓慢冲洗3次，将细胞培养基液更换加入含姜黄素浓度（0、20、40）μmol/L不含血清的培养基。分别在0、24 h观察并拍摄划痕创面，显微镜拍照并通过Image J量化细胞迁移能力。伤口愈合率=（A1-A2）/A1×100%（A1为0 h的伤口面积，A2为24 h的伤口面积）。

1.2.6 油红O染色

6孔板每孔种入1×10⁵个细胞，24 h后加入含姜黄素浓度（0、20、40）μmol/L的培养液，24 h取出，4%多聚甲醛固定，加入试剂A透化，试剂B染色，试剂C分化，蒸馏水清洗后加入试剂D染色细胞核，自来水反蓝至细胞核呈清洗蓝色，干燥后拍照并Image J计数。

1.2.7 甘油三酯（TG）含量检测

大皿培养细胞，待细胞融合度达到60%~70%加入含姜黄素（0、20、40）μmol/L的培养液，24 h后按照每100万细胞加入100 μL裂解液，冰上裂解制备样品匀浆液，在九十六孔板中设置对照组孔、标准品孔及样品孔，加入对应检测试剂，震荡孔板混匀，37 ℃敷育，多功能酶标仪上机检测吸光度值A_{500 nm}，紫外分光光度计检测蛋白浓度，计算公式：甘油三酯含量（mmol/gprot）=［（A_样品孔-A_空白孔）/（A_标准品孔-A_空白孔）］×标准品浓度÷样品匀浆蛋白浓度。

1.2.8 游离脂肪酸（NEFA）含量检测

大皿培养细胞，待细胞融合度至60%~70%加入含姜黄素（0、20、40）μmol/L的培养液，24 h后取上清液加入九十六孔板进行检测，同时设置对照组孔、标准品孔及样品孔，加入检测试剂1，37 ℃敷育5 min，多功能酶标仪上机检测波长546 nm吸光度值A1，加入试剂2，37 ℃敷育5 min，多功能酶标仪上机检测波长546 nm吸光度值A2，△A=A2-A1，计算公式：游离脂肪酸含量（mmol/L）=［（△A_样品孔-△A_空白孔）/（△A_标准品孔-△A_空白孔）］×标准品浓度。

1.2.9 Western blotting

刮刀法提取对照组和姜黄素处理组的总蛋白，经SDS-PAGE电泳1.5 h，转膜2 h、封闭0.5 h、敷一抗（1∶2000）过夜、敷二抗（1∶5000）2 h、显影曝光，Image J分析。

1.2.10 姜黄素潜在作用靶点获取

Pubchem数据库检索“Curcumin”，找到对应SMILES号及对应分子式，在Swisstargetprediction和Superpred数据库粘贴SMILES号或画出分子结构，筛选出可能性大于0的靶点；导入 Uniprot数据库，转化为对应的基因名称。NSCLC基因靶点获取： Genecards检索关键词“Homo non-small cell lung cancer”下载靶基因同时删除相关性小于15的基因。

--引用第三方内容--

1.2.11 姜黄素与NSCLC蛋白质相互作用网络（PPI）打开Venny2.1网站，输入两个基因集，取交集基因。STRING选择“Multiple Proteins”，物种为人，设置置信度，构建NSCLC和姜黄素靶基因的PPI网络，隐藏孤立的靶标基因，导出后运用 Cytoscape3.9.1软件可视化分析，以indegree值大于10作为节点，筛选出8个关键计算网络拓扑学参数并筛选核心靶点。

1.2.12 KEGG分析

打开DAVID数据库“Functional Annotatin”，输入共同基因，选择“Offcial Gene Symbol”，选择物种，下载“KEGG-PATHWAY”，打开微生信平台，可视化展示富集前20的数据。

1.2.13 脂肪生成PPI

打开Pathcards数据库，输入“Adipogenesis”，下载脂肪生成靶点因子。STRING选择“Multiple Proteins”，物种为人，设置置信度，构建脂肪生成的PPI网络，隐藏孤立的靶标基因。

1.2.14 裸鼠体内实验

裸鼠喂养1周使其适应环境，所有动物均在SPF级动物房条件下培养。收集对数生长期的A549细胞，预冷PBS重悬，放于冰盒。于裸鼠右腋下区注射细胞悬液，接种细胞量为5×10⁵/只。待肿瘤长至80~100 mm³时，随机分为两组：阴性对照组（生理盐水+1%羧甲基纤维素钠）、姜黄素组（20 mg/kg+1%羧甲基纤维素钠），每组7只，分别进行瘤内注射，3 d/次，连续给药7次。24 d后，小鼠麻醉后进行相应取材，取皮下移植瘤称质量并用冰冻切片机切片10 μm，进行油红O染色，染色方法同上。所有动物实验都已通过蚌埠医科大学相关伦理材料审核（伦理批号：蚌埠医科伦动科批号［2024］第284号）。

1.3 统计学分析

通过GraPhPad Prism8.0.2软件进行数据分析，计量数据以均数±标准差表示，多组比较采用单变量方差分析，P<0.05时差异具有统计学意义。每个实验均为独立重复3次。

2 结果

2.1 姜黄素对A549和H1299细胞的增殖抑制作用

MTT法检测不同浓度姜黄素（0、10、20、30、40、50、60、70 μmol/L）处理后的A549和H1299细胞，随着浓度梯度的递增，细胞增殖能力逐渐降低，且具有浓度依赖性（P<0.05，图1A、B）。细胞划痕实验示，与姜黄素0 μmol/L组细胞比较，姜黄素20 μmol/L、40 μmol/L处理后的A549和H1299细胞伤口愈合能力随着姜黄素浓度增加而减缓（P<0.05，图1C、D）。

2.2 荧光显微镜观察A549和H1299细胞摄取姜黄素

标记后的细胞核呈蓝色，姜黄素呈绿色，加药24 h后药物被摄取入A549细胞和H1299细胞内（图2）。

2.3 姜黄素降低A549和H1299细胞TG、NEFA、脂滴含量

相较于姜黄素0 μmol/L组细胞，姜黄素40 μmol/L处理后的A549细胞TG含量降低，姜黄素20 μmol/L、40 μmol/L处理后的H1299细胞TG含量降低（P<0.05，图3A）。姜黄素20 μmol/L、40 μmol/L处理后的 A549和H1299细胞NEFA含量随姜黄素浓度增加而降低（P<0.05，图3B）。同时，油红O染色结果提示，相较于姜黄素0 μmol/L组细胞，姜黄素20 μmol/L、40 μmol/L处理后的A549和H1299细胞脂滴含量随姜黄素浓度增加而降低（P<0.05，图3C）。

2.4 姜黄素上调PPAR-α/PGC-1α蛋白表达

检测FAO相关酶PPAR-α及PGC-1α的结果显示，与姜黄素0 μmol/L组细胞相比，姜黄素20 μmol/L、40 μmol/L处理后的A549和H1299细胞中的PPAR-α、PGC-1α蛋白表达水平升高（P<0.05，图4）。

2.5 姜黄素上调PPAR-α/PGC-1α可能与调控HIF-1α信号通路有关

韦恩图显示，姜黄素和NSCLC的潜在交集作用靶点共有49个（图5A），通过STRING数据库及Cytoscape可视化得出PPI网络图（图5B）。KEGG通路富集分析表明，HIF-1信号通路与姜黄素治疗NSCLC具有相关性（图5C）。在脂肪生成的PPI网络中，HIF-1信号通路中的核心因子HIF-1α与PPAR-α之间存在相互作用（图5D）。

2.6 姜黄素抑制HIF-1α蛋白表达

相对于对照组，姜黄素20 μmol/L、40 μmol/L处理后的A549和H1299细胞中HIF-1α蛋白表达水平降低（P<0.05，图6）。

2.7 姜黄素对裸鼠体内A549细胞具有抑制生长及降低脂滴含量的作用

与阴性对照组相比，姜黄素组瘤体体积降低（P<0.05，图7A、B），姜黄素组组织脂滴含量降低（图7C）。

3 讨论

肺癌是高发于老年人，全球死亡率最高癌症之一^［14］，其中NSCLC占肺癌病例的大多数。尽管由于放化疗、靶向治疗和免疫治疗，NSCLC患者的生存率得以改善，但总体恢复率和生存率仍然较低。因此，亟待开发毒性较小的治疗NSCLC药物。

姜黄素作为一种抗癌抗炎降血脂的中药，价格低廉，获取简单。很多肿瘤研究表明姜黄素对多种癌症具有治疗作用，包括乳腺癌^［15］、结肠直肠肿瘤^［16］、肝癌^［17］、胃肿瘤^［18］、肺癌^［7］等。

Yan等^［19］研究发现，高脂肪和高果糖饮食喂养的小鼠通过姜黄素抑制游离脂肪酸合成来减轻肝脏中脂滴的积累；姜黄素通过调节AhR通路减少苯并芘诱导的脂质积累和活性氧生成，从而减少肝细胞中的脂肪生成^［20］；在慢性肾病疾病模型中，姜黄素逆转5/6肾切除术诱导的肝肾损伤和高甘油三酯血症增加的同时逆转线粒体β氧化障碍，使得肝肾脂质合成和摄取减少^［21］。这些研究都能证明，姜黄素具有减少TG及脂肪酸生成、降低储存在细胞器的脂滴、使FAO分解得到增强的作用。肺作为各种代谢的活动中心，脂质组学表明脂质代谢异常在肺癌细胞中被显著富集^［22］，而姜黄素的抗癌降脂作用凸显其在NSCLC中的研究价值。本研究发现姜黄素能被摄取进入A549和H1299细胞，且经过姜黄素处理的细胞，细胞增殖能力下降，伤口愈合减缓且呈现浓度依赖特性，并且姜黄素能够降低A549和H1299细胞中的TG和NEFA水平，同时油红O实验也验证了姜黄素具备降低脂滴中脂质蓄积的功能。以上实验均表明姜黄素抗NSCLC的同时具备降低NSCLC细胞株脂质代谢的能力，但调节机制尚不清晰。

FAO为脂质代谢的降解通路，癌症中FAO的失调与多种FAO酶的过度表达有关^{［23， 24］}。过氧化物酶体增殖物激活受体‑α（PPAR-α）是一种促进FAO和氧化磷酸化的核激素受体，其参与过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α（PGC-1α）的调控^［25］。临床上现已将PPAR-α激动剂非诺贝特作为一线药物在临床上用于治疗高血脂，更多研究发现，在CB2基因敲除小鼠建立叶酸性肾病模型中，CB2通过β-catenin激活和随后抑制PPAR-α/PGC-1α活性破坏小管细胞FAO^［26］；在大鼠高脂肪诱导的非酒精性肝硬化模型中，LBP+AE通过激活AMPK增加控制肝FAO的PPAR-α/PGC-1α的表达^［27］。这些实验都能表明可通过PPAR-α/PGC-1α调控FAO，从而降低脂质蓄积。本研究发现，姜黄素提高肺癌中的PPAR-α、PGC-1α的表达水平，这提示FAO途径可能是姜黄素干预NSCLC脂质代谢作用的途径之一，但是姜黄素促进FAO途径的机制有待进一步探索。

基于网络药理学分析NSCLC中姜黄素促进FAO可能实现的作用机制。我们通过网络药理学分析得到姜黄素与NSCLC有49个共同作用靶点，对这49个靶蛋白进行蛋白质相互作用分析，中心网络节点主要为STAT3、NFKB1、HIF1A、STAT1、EGFR、RPS6KB1、GSK3B、NFE2L2等。KEGG通路富集发现通路主要集中在HIF-1信号通路、PDL1通路、癌症等通路，其中，前二十条通路富集得到脂质与动脉粥样硬化与癌症通路。我们反过来对脂肪生成相关的靶基因进行PPI网络分析，发现HIF-1信号通路的诱导表达亚基^［28］HIF-1α与PPAR-α之间存在联系，于是猜测姜黄素通过调节HIF-1α促进FAO发生。各类研究均能证明HIF-1α参与NSCLC疾病进展^［29］，且越来越多的证据表明HIF-1α信号通路能够参与调节糖代谢、脂质代谢等多种生物学过程^［30-32］，如研究发现缺氧条件下，HIF-1α促进胆管癌细胞增殖和脂肪酸合成^［33］；在高脂高胆固醇的小鼠非酒精性肝硬化模型中，龙胆苦甙通过激活PPAR-α和抑制HIF-1α减少细胞内脂质蓄积^［34］；小鼠脂肪的T细胞测序结果显示，胰岛素通过调控HIF-1α/PPAR-α轴维持代谢稳态^［35］。本研究发现姜黄素处理后的NSCLC细胞HIF-1α表达降低，即姜黄素通过抑制HIF-1α促进FAO发生。此外，我们还进行了以A549接种的裸鼠异种移植瘤实验加以验证姜黄素在体内具备抑制肿瘤生长，降低脂滴形成的能力。

本研究内容具有一定的潜在临床应用价值，不仅扩充了姜黄素治疗脂质代谢的生物学功能及机制，也扩大了姜黄素治疗疾病的范围，为NSCLC的临床药物治疗可能性提供了参考。本研究存在的不足：在该研究中发现姜黄素可通过促进FAO途径治疗NSCLC，但不能排除姜黄素通过其它作用途径发挥抗癌作用；姜黄素促进FAO代谢与HIF-1α有关，但其也可涉及其它调控机制。

综上所述，姜黄素通过抑制HIF-1α信号通路，激活FAO过程中PPAR-α/PGC-1α轴，进而抑制NSCLC及其脂质代谢。

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基金资助

安徽省高校自然科学研究项目(2023AH051998)

安徽省高等学校科学研究项目(2022AH051526)

蚌埠医科大学研究生科研创新计划项目(Byycx23066)

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