LncRNA SNHG15通过miR-30b-3p调控COX6B1轴促进肺腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的分子机制

LncRNA SNHG15 promotes proliferation, migration and invasion of lung adenocarcinoma cells by regulating COX6B1 through sponge adsorption of miR-30b-3p

摘要

目的 探索LncRNA SNHG15是否可以与COX6B1竞争性结合miR-30b-3p调控肺腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。 方法 利用LncRNAs微阵列芯片数据集GSE196584和LncBase预测与miR-30b-3p互用的LncRNA。通过在线数据库查询其与患者预后的关系及其表达量，筛选出长链非编码RNA（LncRNA）核仁RNA宿主基因15（SNHG15）作为接下来的研究对象。FISH检测LncRNA SNHG15的亚细胞定位。使用qRT-PCR检测LncRNA SNHG15在人正常肺上皮细胞和肺腺癌细胞系中的表达水平；将A549细胞分为4组并共转染：sh-NC+miR-NC组（空载质粒+miR-30b-3p对照质粒共转染）、sh-SNHG15+miR-NC组（SNHG15敲低质粒+miR-30b-3p对照质粒共转染）、sh-NC+miR-30b-3p-inhibitor组（空载质粒+miR-30b-3p抑制质粒共转染）、sh-SNHG15+miR-30b-3p-inhibitor组（SNHG15敲低质粒+miR-30b-3p抑制质粒共转染），通过EdU、伤口愈合及Transwell实验检测细胞增殖、迁移与侵袭能力。使用生物信息学数据库预测LncRNA SNHG15与COX6B1的调控关系，Western Blot实验验证敲低LncRNA SNHG15后，COX6B1的表达水平。进一步开展SNHG15与COX6B1的挽救实验，将A549细胞分为4组共转染：sh-NC+CON组（SNHG15对照质粒+COX6B1空载质粒共转染）、sh-SNHG15+oe-CON组（SNHG15敲低质粒+COX6B1空载质粒共转染）、sh-NC+oe-COX6B1组（SNHG15对照质粒+COX6B1过表达质粒共转染）、sh-SNHG15+oe-COX6B1组（SNHG15敲低质粒+COX6B1过表达质粒共转染），进行EdU实验、伤口愈合实验、Transwell实验检测各组A549细胞增殖、迁移、侵袭能力的变化。 结果 LncRNA SNHG15与miR-30b-3p存在靶向关系。LncRNA SNHG15高表达与肺腺癌患者不良预后有关且在肺腺癌组织中高表达。LncRNA SNHG15主要定位在细胞质。LncRNA SNHG15在A549、NCI-H1299细胞中的表达高于在BEAS-2B中的表达（P<0.05）。下调miR-30b-3p可以逆转敲低LncRNA SNHG15导致的A549细胞增殖、迁移和侵袭能力的减弱（P<0.05）。LncRNA SNHG15和COX6B1存在调控关系且呈正相关（r=0.128，P=0.003）。Western blotting实验证实敲低LncRNA SNHG15可以使COX6B1的表达水平下降（P<0.05）。过表达COX6B1可以挽救下调LncRNA SNHG15导致的A549细胞迁移，侵袭和增殖能力的下降（P<0.05）。 结论 LncRNA SNHG15可能通过ceRNA机制与COX6B1竞争性结合miR-30b-3p，从而进一步影响肺腺癌的增殖、迁移、侵袭。

Abstract

Objective To explore the molecular mechanism by which lncRNA SNHG15 regulates proliferation, invasion and migration of lung adenocarcinoma cells. Methods The lncRNA microarray chip dataset GSE196584 and LncBase were used to predict the lncRNAs that interact with miR-30b-3p, and their association with patient prognosis were investigated using online databases, after which lncRNA nucleolar RNA host gene 15 (SNHG15) was selected for further analysis. The subcellular localization of lncRNA SNHG15 and its expression levels in normal human lung epithelial cells and lung adenocarcinoma cell lines were detected using fluorescence in situ hybridization and qRT-PCR. In cultured A549 cells, the changes in cell proliferation, migration, and invasion following transfection with a SNHG15 knockdown plasmid (sh-SNHG15), a miR-30b-3p inhibitor, or their co-transfection were assessed with EdU, wound healing, and Transwell assays. Bioinformatics analyses were used to predict the regulatory relationship between lncRNA SNHG15 and COX6B1, and the results were verified using Western blotting and rescue experiments in A549 cells transfected with sh-SNHG15, a COX6B1-overexpressing plasmid, or both. Results LncRNA SNHG15 was shown to target miR-30b-3p, and the former was highly expressed in lung adenocarcinoma, and associated with a poor patient prognosis. LncRNA SNHG15 was localized in the cytoplasm and expressed at higher levels in A549 and NCI-H1299 cells than in BEAS-2B cells. In A549 cells, lncRNA SNHG15 knockdown significantly inhibited cell migration, invasion and proliferation, and these changes were reversed by miR-30b-3p inhibitor. A regulatory relationship was found between lncRNA SNHG15 and COX6B1, and their expression levels were positively correlated (r=0.128, P=0.003). MiR-30b-3p knockdown obviously decreased COX6B1 expression in A549 cells, and COX6B1 overexpression rescued the cells from the inhibitory effects of lncRNA-SNHG15 knockdown. Conclusion LncRNA SNHG15 may compete with COX6B1 to bind miR-30b-3p through a ceRNA mechanism to affect proliferation, migration, and invasion of lung adenocarcinoma cells.

Graphical abstract

关键词

肺腺癌 / LncRNA SNHG15 / miR-30b-3p / COX6B1 / 迁移 / 侵袭

Key words

lung adenocarcinoma / long non-coding RNA SNHG15 / miR-30b-3p / COX6B1 / migration / invasion

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其平均5年生存率为20%~30%^{［1， 2］}。肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的组织学亚型，在所有肺癌类型中占比35%~40%^{［2， 3］}。患者从分子靶向治疗中获益显著^［4］。但LUAD仍是最具有侵袭性且发展迅速的恶性肿瘤之一，其总体5年生存率低于5%^［5-7］。因此，揭示LUAD的分子发病机制，并探寻能够有效抑制其增殖和侵袭的新型分子靶点，已成为当务之急。

长链非编码RNA（LncRNA）是指转录本长度超过200个核苷酸，缺乏编码蛋白质潜力的转录RNA序列^［8］。LncRNA已成为NSCLC进展的关键调控因子，为癌症诊断和治疗提供了潜在靶点^［9-11］。研究发现，LncRNA GLIDR通过海绵miR-342-5p调节 PPARGC1A表达并通过miR-342-5p/PPARGC1A轴调节顺铂耐药性，从而促进NSCLC进展^［10］。Linc-ITGB1可通过调控转录因子Snail促进NSCLC的癌症干性、上皮间质转化和增殖^［12］。然而，目前多数研究聚焦于单一lncRNA的功能解析，对其在ceRNA调控网络中的协同作用机制仍缺乏系统性认知。

竞争性内源性RNA（ceRNA）是非编码RNA和编码RNA之间新型调控机制的基础。LncRNA作为ceRNA，可以与miRNA竞争性结合，调节致癌和肿瘤抑制途径^{［13， 14］}。例如，lncRNA AC112721.1通过海绵miR-491-5p增加C2CD2L的表达来发挥 ceRNA 的作用，从而影响三阴性乳腺癌的进展^［15］，lncRNA LINC01116通过靶向 miR-9-5p/CCNE1轴促进LUAD细胞的增殖和抑制凋亡^［16］。前期课题组研究^［17］发现miR-30b-3p通过靶向调控COX6B1抑制LUAD细胞的增殖和侵袭。但调控该通路的上游分子机制尚未阐明——这一关键科学问题的解答将直接影响该通路的临床应用转化。

本研究创新性地提出科学假说：存在特定lncRNA通过ceRNA机制竞争性结合miR-30b-3p，进而调控COX6B1表达并影响LUAD恶性表型。通过整合生物信息学预测与实验验证，我们首次发现LncRNA SNHG15可作为功能性ceRNA参与miR-30b-3p/COX6B1轴调控。这一发现不仅完善了LUAD中ceRNA调控网络的理论框架，更重要的是为开发基于RNA干扰的联合治疗策略提供了新靶点，对突破现有靶向治疗的耐药瓶颈具有重要转化价值。

1 材料和方法

1.1 材料

人正常肺上皮细胞BEAS-2B、LUAD细胞A549和NCI-H1299（武汉普诺塞生物科技有限公司），人肾上皮细胞293T（ATCC），RPMI 1640培养基、DMEM培养基、胎牛血清（HyClone）、Lipofectamine 2000（Invitrogen）。

1.2 方法

1.2.1 网上在线数据库

从NCBI网站（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/）下载LUAD数据集GSE196584和通过miRNA-LncRNA在线预测网站LncBase（https：//diana.e-ce.uth.gr/Lncbasev3/interactions）预测可能与miR-30b-3p相互作用的LncRNA。利用StarBase数据库（https：//starbase.sysu.edu.cn/index.php）和Kaplan Meier plotter数据库（http：//kmplot.com/analysis/index.php？p=background）对LncRNA SNHG15进一步分析。通过TargetScan数据库（https：//www.targetscan.org/vert_80/）预测LncRNA SNHG15和miR-30b-3p的结合位点。

1.2.2 细胞转染与分组

BEAS-2B和293T细胞使用含10%FBS的DMEM高糖培养基，A549和NCI-H1299细胞使用含10%FBS的RPMI 1640培养基，置于37 ℃、5%CO₂的恒温培养箱中。A549细胞密度生长到80%时使用Lipo2000进行转染并进行分组，sh-NC+miR-NC组：同时转染空载质粒和miR-30b-3p的对照质粒；sh-SNHG15+miR-NC组：同时转染LncRNA SNHG15的敲除质粒和miR-30b-3p的对照质粒；sh-NC+miR-30b-3p-inhibitor组：转染空载质粒和miR-30b-3p-inhibitor；sh-SNHG15+ miR-30b-3p-inhibitor组：转染LncRNA SNHG15的敲除质粒和miR-30b-3p-inhibitor；sh-NC+CON组：同时转染LncRNA SNHG15的对照质粒和COX6B1的对照质粒；sh-SNHG15+oe-CON：转染LncRNA SNHG15的敲低质粒和COX6B1的对照质粒；sh-NC+oe-COX6B1组：转染LncRNA SNHG15的对照质粒和COX6B1的过表达质粒；sh-SNHG15+oe-COX6B1组：转染LncRNA SNHG15的敲除质粒和COX6B1的过表达质粒。

1.2.3 荧光原位杂交实验（FISH）

在24孔板中培养A549细胞至融合度60%~70%。4%多聚甲醛固定15 min，然后加入预冷通透液，4 ℃放置30 min后弃去，加入预杂交液，37 ℃封闭30 min。避光加入探针，37 ℃过夜。杂交洗液洗涤后用1×DAPI染色10 min，封片后，用共聚焦显微镜观察。

1.2.4 双荧光素酶报告基因检测

构建LncRNA SNHG15的野生型质粒pGL3- SNHG15-3'-UTR-WT和突变型质粒pGL3-C SNHG15-3'-UTR-MUT，将293T细胞接种于24孔板中，将miR-30b-3p的对照质粒及过表达质粒和LncRNA SNHG15的野生型质粒、突变型质粒共转染，48 h后加入PLB裂解液裂解细胞，取细胞悬液测定不同样品荧光素酶活性。

1.2.5 Western blotting

使用RIPA裂解提取蛋白，BCA法测蛋白浓度，加5×上样缓冲液沸水煮15 min。SDS-PAGE电泳分离，转膜后5%脱脂奶粉封闭2 h，一抗（1∶1000稀释）4 ℃孵育过夜，室温二抗孵育1.5 h，曝光，Image J分析条带灰度。

1.2.6 实时荧光定量聚合酶链反应（ qRT-PCR）

使用GAPDH作为内参，使用2^{-ΔΔC t}分析的方法对LncRNA SNHG15的表达进行分析。LncRNA SNHG15： Forward primer：5'-GCTGAGGTGACGGTCTCAAA-3'，Reverse primer：5'-GCCTCCCAGTTTCATGGACA-3'。引物由生工生物工程（上海）股份有限公司设计合成，qRT-PCR设置条件为95 ℃、15 s，64 ℃、10 s，72 ℃、30 s，共反应42个循环。

1.2.7 5-乙炔基-2’脱氧尿嘧啶核苷（EdU）

细胞增殖实验转染后的A549细胞（2×10⁵）接种到24孔板中，实验按照BeyoClick^TMEdU-594细胞增殖试剂盒说明书进行操作，于正置荧光显微镜下随机选取视野拍照并对其计数。实验独立重复3次。

1.2.8 划痕愈合实验

将细胞接种到六孔板中，贴壁后使用10 μL移液器吸头做平行划痕。显微镜下拍摄同一视野0、48 h划痕宽度，计算细胞迁移率。实验独立重复3次。

1.2.9 Transwell迁移、侵袭实验

迁移实验：转染细胞 （4×10⁴细胞）用200 μL无血清培养基加入上腔室。下腔室含有650 μL含10%胎牛血清的培养基。将细胞孵育24 h后进行固定、染色和拍照。侵袭实验：Matrigel胶和RPMI 1640培养基按1∶8稀释，取50 μL稀释液铺在Transwell上室，置于孵育箱2 h使其凝固，后续步骤同迁移实验。实验独立重复3次。

1.3 统计学分析

使用SPSS 23.0进行统计分析，使用GraphPad Prism进行数据可视化。数据以均数±标准差表示。两组样本采用独立样本t检验进行比较，多组样本运用单因素方差分析，P<0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 筛选与miR-30b-3p存在靶向关系的LncRNA

基于GSE196584数据集分析，肺腺癌组织与癌旁正常组织间存在322个差异表达的LncRNA（logFC≥1，P≤0.05）。运用miRNA-LncRNA在线预测网LncBase预测获得466个可能与miR-30b-3p相互作用的LncRNA，取交集后鉴定出5个候选LncRNA（SNHG15、LINC00963、THAP9-AS1、MALAT1、LENG8-AS1）（图1A）。Kaplan Meier plotter生存分析显示LINC00963、THAP9-AS1和LENG8-AS1与LUAD患者生存率之间相关性无统计学意义（P=0.11，P=0.26，P=0.37，图1B~D）。MALAT1的低表达与LUAD患者不良预后有关（P=0.0028，图1E），而LncRNA SNHG15的高表达与LUAD患者不良预后有关（P<0.001，图1F）。StarBase数据库分析表明SNHG15在LUAD组织中高表达（图1G）。LncLocator预测及FISH实验证实SNHG15主要定位于细胞质（图1H、I）。TargetScan预测LncRNA SNHG15与miRNA-30b-3p存在结合位点（图1J）。双荧光素酶报告结果显示，过表达miRNA-30b-3p明显降低SNHG15-WT荧光素酶活性（P<0.05），而对SNHG15-MUT荧光素酶活性几乎无影响（P>0.05，图1Q）。

2.2 LncRNA SNHG15通过靶向调控miR-30b-3p促进A549增殖、侵袭和迁移能力

qRT-PCR结果显示，与正常肺支气管上皮细胞BEAS-2B中相比，LncRNA SNHG15在LUAD细胞A549和NCI-H1299中的表达量上调（P<0.05，图2A）。在A549细胞中，sh-SNHG15#1对LncRNA SNHG15的敲低效率最高（P<0.05，图2B）。EdU实验结果显示与sh-NC+miR-NC组相比，下调LncRNA SNHG15抑制A549细胞迁移，敲低miR-30b-3p促进了A549细胞增殖，敲低miR-30b-3p挽救了下调LncRNA SNHG15对A549增殖能力的抑制作用（P<0.05，图2C）。伤口愈合实验表明，下调miR-30b-3p挽救了敲低LncRNA SNHG15对A549细胞迁移的抑制作用（P<0.05，图2D）。Transwell实验结果显示，抑制miR-30b-3p可显著恢复因敲低LncRNA SNHG15而减弱的细胞侵袭能力（P<0.05，图2E）。细胞迁移实验结果与侵袭实验结果趋势一致（P<0.05，图2E）。

2.3 LUAD组织中LncRNA SNHG15、miR-30b-3p、COX6B1的相关性分析

StarBase数据库显示LncRNA SNHG15与COX6B1的表达呈正相关（r=0.128，P<0.001，图3A）。COX6B1在LUAD中高表达（图3B），且与LUAD患者的不良预后有关（图3C）。Western blotting检测下调SNHG15后COX6B1蛋白表达水平的改变，结果显示，与对照组NC/A549相比，COX6B1在敲低SNHG15组即sh-SNHG15/A549中的表达明显降低（图3D）。

2.4 LncRNA SNHG15通过海绵吸附miR-30b-3p调控COX6B1促进LUAD细胞增殖、迁移和侵袭能力

EdU增殖实验结果显示：与sh-NC+CON组相比，过表达COX6B1（sh-NC+oe-COX6B1）明显促进了A549细胞的增殖能力，过表达COX6B1逆转了敲低LncRNA SNHG15对细胞增殖的抑制作用（P<0.01，图4A）。伤口愈合实验表明，与sh-NC+CON组相比，过表达COX6B1明显促进了A549细胞迁移，而过表达COX6B1则逆转敲低LncRNA SNHG15对细胞迁移的抑制作用（P<0.01，图4B）。Transwell细胞迁移实验结果发现，与sh-NC+CON组相比，sh-NC+oe-COX6B1组中穿过透膜的细胞数显著增多，sh-SNHG15+oe-COX6B1组穿过透膜的细胞数量变化不明显，细胞侵袭实验的结果趋势也相同（P<0.001，图4C）。

3 讨论

随着疾病筛查和治疗方法的发展，LUAD的治疗取得了很大的改善。但与其他恶性肿瘤相比，肺癌的长期生存率也没有显著提高^{［18， 19］}。大多数LUAD患者最终死于局部或明显的转移复发^［20］。近年来，癌症靶向治疗取得了显著进展，但LUAD的死亡率仍然居高不下^［21］。为了降低LUAD的发病率和死亡率，迫切需要探索LUAD相关基因和侵袭迁移的分子机制。

LncRNA SNHG15位于染色体 7p13 中，主要在细胞质中表达^［22］。有研究发现，LncRNA SNHG15可能参与多种癌症相关信号通路，LncRNA SNHG15-CTNNB1相互作用和ADAM12转录激活可导致膀胱癌^［23］，LncRNA SNHG15在营养不良的肿瘤微环境下通过增强自噬来促进胆囊癌肿瘤侵袭和迁移^［24］， LncRNA SNHG15的高表达水平与乳腺癌较低的总生存率有关^［25］。本研究通过在线网站预测出miR-30b-3p是LncRNA SNHG15的靶基因并通过双荧光光素实验验证了二者之间存在结合位点，因此，我们提出LncRNA SNHG15可以通过在LUAD中充当 miR-30b-3p 的“海绵”来调节LUAD细胞进程。为了证明这一假设，我们通过qRT-PCR对人正常肺上皮细胞和LUAD细胞中LncRNA SNHG15表达情况，LncRNA SNHG15在LUAD细胞中的高表达，这提示着它可能是癌基因。随后，通过EDU实验，伤口愈合实验和Transwell实验证实，下调miR-30b-3p可以逆转敲低SNHG15导致LUAD细胞增殖、迁移和侵袭能力的降低。这一结果提示，LncRNA SNHG15可通过“海绵”miR-30b-3p来影响其活性，从而上调miR-30b-3p靶基因的表达，促进了LUAD细胞的增殖和侵袭。该研究与上述学者研究结果一致。

COX6B1是细胞色素氧化酶第6亚基中的两个小亚基之一，并且参与细胞氧化磷酸化等过程^{［26， 27］}。有研究^［28-30］表明，COX6B1在肾透明细胞癌、子宫内膜癌和葡萄膜恶性黑色素瘤等恶性肿瘤中都发挥了作用。课题组前期结果已经证实，miR-30b-3p可以通过负向调控COX6B1抑制LUAD细胞A549的侵袭和增殖能力。本文通过在线网站预测和Western blotting实验证实了LncRNA SNHG15可以调控COX6B1并呈正相关。因此我们可以推测在LUAD中下调LncRNA SNHG15可能使miR-30b-3p在LUAD患者中的表达升高，进一步导致miR-30b-3p的靶基因COX6B1的表达量降低，从而可以抑制LUAD的侵袭和增殖，以致改善LUAD患者的预后，提高患者的生存率。通过细胞表型实验证实，过表达COX6B1可以逆转下调LncRNA SNHG15对LUAD细胞增殖、迁移和侵袭能力的抑制作用。

本研究表明，LncRNA SNHG15在LUAD中通过直接结合miR-30b-3p，逆转了该miRNA对COX6B1的抑制作用，进而驱动肿瘤恶性进展。这一发现不仅完善了LUAD中ceRNA调控网络的理论框架，更重要的是为开发基于SNHG15/miR-30b-3p/COX6B1轴的靶向治疗策略提供了实验依据，为临床治疗LUAD提供新的方向和策略。

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