唇与口腔癌是全球性的公共卫生问题，其发病率和死亡率存在显著的地理差异
［1］。根据2020年GLOBOCAN数据，全球每年新发病例高达37.7万，死亡病例高达17.7万
［2］。东亚地区人口密集、社会经济结构多样，受人口老龄化和生活方式（如吸烟、饮酒、咀嚼槟榔等）的影响，面临着唇与口腔癌的独特挑战
［3， 4］。然而，现有的流行病学研究主要集中于西方国家，东亚地区缺乏系统的流行病学分析，限制了制定针对性的预防和干预策略
［5， 6］。
东亚地区唇与口腔癌的疾病负担表现出显著的区域异质性。例如，农村地区因医疗资源有限导致诊断延迟
［7， 8］；而日本面临持续加重的老龄化问题，使得唇与口腔癌患者的长期生存管理变得愈加复杂
［9］。此外，导致发病的风险因素也存在显著差异。有研究报道与嚼槟榔相关的唇与口腔癌的疾病负担在中国台湾省和湖南省占主导地位
［10， 11］，而在韩国，吸烟、酒精和牙周病的协同作用是疾病发生的主要驱动因素
［12］。进一步的研究表明，湖南省的槟榔消费者面临的口腔癌风险比非消费者高45倍（95%
CI： 9.6~212.9），这强调了区域特异性致癌行为的差异化影响
［13］。2005~2016年，槟榔导致长沙市口腔癌发病8222例，湖南省口腔癌发病近2.5万例，累计经济损失约50亿元
［14］。唇与口腔癌发病的流行病学差异的复杂性不仅需要整合多国多地区的癌症登记数据，还需分析社会因素，如卫生政策、健康素养等对结局的影响
［15］。例如，日本建立了完善的国家口腔卫生体系，配备充足资金和医疗人员，而蒙古尚未建立类似体系
［16］。现有研究虽部分涉及国家层面趋势，但缺乏跨区域比较和标准化评估
［17］。
本研究旨在系统分析东亚地区唇与口腔癌的时空流行病学特征，明确其发病率、患病率、死亡率以及伤残调整生命年（DALYs）的变化趋势。利用全球疾病负担研究（GBD）数据和区域癌症登记数据，量化关键危险因素的人群归因分数，并预测至2035年。本研究结果有望为优化区域早期筛查方案、针对高危人群的干预措施和医疗资源分配提供循证依据，推动实现WHO全球口腔健康行动计划的疾病控制目标
［18］。
1 资料和方法
1.1 研究设计与数据来源
本研究利用全球疾病负担2021数据库（GBD 2021），提取中国（含中国台湾省）、日本、韩国、朝鲜和蒙古的发病率、患病率、死亡率和DALYs数据。这些数据来源于GBD 2021研究，该研究系统整合了来自各国和地区的癌症登记系统、死因登记系统、住院数据库、科学文献和调查等多元化数据源。所有癌症负担数据统一按照ICD-10编码C00-C08进行分类，包括唇癌（C00）、口腔癌（C01-C08）。对存在系统误差的流行病学数据通过贝叶斯元回归得出的校正因子进行了调整。对于大多数疾病和伤害，使用DisMod-MR 2.1对患病率和发病率进行建模。DisMod-MR 2.1 是一种贝叶斯疾病建模元回归工具，可按性别、地区、年份和年龄组生成内部一致的患病率、发病率估计值。为确保最终估计值的代表性与可比性，GBD在处理所有来源数据时强制执行统一的纳入、排除和质量控制标准：所有原始诊断和死因编码均强制映射至标准ICD编码，并进行垃圾代码的重分配；所有数据源根据预设标准进行质量评级与权重调整；对于数据缺口或不一致，统一应用死因推断模型和时空高斯过程回归等标准化建模流程进行校正与插补。GBD同时量化所有估计值的不确定性（95%UI），由500次抽样的第2.5个百分位数和第97.5个百分位数的值生成
［19， 20］。因此，本研究基于该数据库输出的、经上述严格统一标准处理的标准化估计值，系统分析1990~2021年东亚唇与口腔癌的时空流行病学特征。采用比较风险评估框架计算烟草、饮酒等关键危险因素的人群归因分数，暴露分布数据来自GBD 2021危险因素数据库。
1.2 地区、人群和危险因素归因分层分析
本研究选定东亚地区的中国（含中国台湾省）、日本、韩国、朝鲜和蒙古为基本分析单元，分别进行独立建模和时间序列分析，以确保能够捕捉各地疾病负担的异质性。此外，本研究依据性别（男性、女性）和年龄（15~49岁、50~69岁、70岁及以上）对数据进行分层，以识别不同性别和年龄组的疾病负担差异。数据分层由GBD数据库提供，分析过程中严格遵循数据分组标准，确保不同群体间的可比性。
本研究基于GBD 2021提供的比较风险评估模型，系统评估了两类主要危险因素：烟草、饮酒。该模型整合了流行病学因果推论与风险暴露数据，通过综合风险暴露分布与RR，估算每一危险因素对死亡率和DALYs的归因比例；此外，本研究在进行归因评估时，保持与疾病负担指标相同的分层结构（地区、性别、年龄），以确保归因结果在不同人群中的差异得以系统呈现。
1.3 统计分析与预测模型
本研究中的各项疾病负担指标采用统一标准化表达：发病率定义为特定年份内新发病例数与同期人口数之比，单位为“每10万人”；患病率定义为特定时间点存在的病例数与同期人口数之比，单位为“每10万人”；死亡率定义为特定年份内死亡病例数与同期人口数之比，单位为“每10万人”；DALYs用于评估疾病负担，表示因疾病导致的健康生命损失年数，标准化单位为“每10万人年”。其中，“人年”指因健康状况损失的生命年数。所有指标均按每10万人口标准化，以便于不同国家和地区之间的横向比较。
采用总变化率（TRC）量化特定时期内发病率、患病率、死亡率和 DALYs 的累积变化，计算公式为：，其中Value2021和Value1990分别为2021年和1990年的特定值。采用贝叶斯年龄-时期-队列模型预测至2035年的发病率、患病率、死亡率和DALYs，输入数据包括历史趋势、人口预测（联合国世界人口展望2022）和危险因素暴露情景。
1.4 伦理声明
本研究严格遵循赫尔辛基宣言，仅使用GBD数据库的匿名化群体水平数据，不涉及具体人群的信息，GBD数据库汇总来自国家登记处、调查和已发表研究的匿名化和去标识化健康数据，未涉及临床干预、患者招募或前瞻性数据收集。根据我国《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》（2023年）第三十二条的要求，利用合法获得的公开数据，或者通过观察且不干扰公共行为产生的数据进行研究的涉及人的生命科学和医学研究，可以免除伦理审查。
2 结果
2.1 东亚地区唇和口腔癌的总体趋势
1990~2021年，东亚地区唇与口腔癌的负担显著增加，发病率、患病率、死亡率和DALYs均呈上升趋势（
图1、
表1）。
中国台湾省的发病率增幅最大，其次为日本、韩国、中国（不含中国台湾省），朝鲜和蒙古的增幅较小。中国台湾省的发病率增幅是中国（不含中国台湾省）的2倍，是蒙古的10倍。2021年，中国台湾省的发病率是日本的2倍，中国（不含中国台湾省）的7倍。地理位置相近的朝鲜和韩国亦相差较大，韩国的发病率是朝鲜的8倍。患病率增幅最大的同样是中国台湾省。韩国、日本、朝鲜的患病率经历了较小的增长，而蒙古几乎没有发生变化。2021年，中国台湾省的患病率是中国（不含中国台湾省）的9倍，是蒙古的76倍。在死亡率方面，中国台湾省增幅同样最大，其次为日本、中国（不含中国台湾省）、韩国和朝鲜，而蒙古的死亡率出现了下降。2021年，中国台湾省的死亡率最高，其次是日本，中国（不含中国台湾省）、韩国、朝鲜和蒙古的死亡率较低。中国台湾省的DALYs的增幅和2021年的值都最大，蒙古的DALYs出现了下降，韩国则在2021年值最小。中国台湾省在发病率、患病率、死亡率和DALYs所有指标上均呈现最显著的增长，日本、中国（不含中国台湾省）和韩国也经历了大幅上升，而蒙古尽管发病率和患病率上升，但死亡率和DALYs略有改善。
2.2 性别分层趋势
2021年，在男性人群中，中国台湾省的发病率（49.44/10万人）、患病率（246.18/10万人）、死亡率（17.55/10万人）和DALYs（546.00/10万人年）均为最高，且其自1990年以来的增幅最大，日本次之，蒙古和朝鲜最低且增幅较小。而在女性人群中，日本的发病率（9.46/10万人）、死亡率（3.62/10万人）和DALYs（52.43/10万人年）最高，中国台湾省的患病率（31.90/10万人）最高，蒙古和朝鲜较低，且蒙古的死亡率和DALYs轻微下降。中国台湾省的男性疾病负担增幅远高于女性，日本女性负担较高，性别差异明显。
2.3 年龄分层趋势
在不同的年龄组中，中国台湾省的各项疾病负担均为最高。对于15~49岁年龄组，2021年中国台湾省的发病率（13.29/10万人）和DALYs（154.96/10万人年）均较1990年显著增加（
图3），日本和韩国也呈现增长，但增幅较小。蒙古和朝鲜的发病率最低，均维持在1.0/10万人以下。对于50~69岁年龄组，中国台湾省在2021年仍然表现出最高的发病率（56.55/10万人）和DALYs（618.08/10万人年），死亡率较1990年翻倍，蒙古的发病率降至7.00/10万人，表现出改善趋势。日本和中国（不含中国台湾省）的患病率呈中度上升。对于70岁以上年龄组，2021年中国台湾省的发病率（45.46/10万人）、死亡率（23.94/10万人）和DALYs（373.43/10万人年）均为最高。日本的发病率显著增加，而蒙古在老年人群中显示出疾病负担的减轻。
总体而言，中国台湾省在所有年龄组中均呈现最高疾病负担，日本和中国（不含中国台湾省）表现出上升趋势，而蒙古的疾病负担有所改善，尤其是在老年人群中。唇与口腔癌的负担在老年人群中更高，且存在明显的区域差异。
2.4 危险因素分层趋势
中国台湾省在烟草相关的死亡率和DALYs方面始终表现出最高负担（
图4）。2021年，中国台湾省烟草相关死亡率从1990年的0.91/10万人升至3.88/10万人，DALYs从30.28/10万人年显著增加至118.12/10万人年，是东亚中最严重且增幅最大的。中国（不含中国台湾省）和日本的烟草相关DALYs也显著上升，中国（不含中国台湾省）从9.36/10万人年增至18.75/10万人年，日本从14.4/10万人年增至18.26/10万人年。蒙古的烟草相关死亡率相对稳定（1990和2021年均为0.33/10万人），DALYs仅小幅增加（9.53增至9.94/10万人年）。
饮酒是重要的危险因素，中国台湾省饮酒相关死亡率从1990年的0.69/10万人升至2021年的2.53/10万人，DALYs从25.33/10万人年增至84.71/10万人年，成为东亚地区中饮酒相关负担最高的地区。中国（不含中国台湾省）的饮酒相关DALYs从5.98/10万人年增至12.52/10万人年；日本从11.81/10万人年增至18.32/10万人年；朝鲜呈中度增长，从6.59/10万人年增至8.99/10万人年，增幅相对较小。
2.5 2035年负担预测结果
预测分析结果显示，2022~2035年，东亚不同地区的新发病例数及患者总人数预计将持续上升。其中，中国（不含中国台湾省）在发病率与患病率方面的增长最为显著。预计到2035年，中国（不含中国台湾省）新发病例数将达到46 663例（95%UI：37 776~55 550），现患病例数将达250 035例（95%UI：210 193~289 878）（
图5）。除中国台湾省和朝鲜外，其他地区的死亡人数预计在2022~2035年呈下降趋势，其中以韩国的降幅最为明显。预计到2035年，韩国死亡人数将降至445.29例（95%UI：315.62~574.95）。在DALYs方面，日本、蒙古及中国台湾省在该期间的下降幅度相对较小，而中国（不含中国台湾省）、韩国和朝鲜则呈现更为显著的下降趋势，其中韩国的DALYs降幅最大，预计到2035年为11 331.39人年（95%UI：9273.69~13 389.09）。
3 讨论
长期以来，东亚地区关于唇与口腔癌的疾病负担研究相对匮乏。本研究首次对该地区的疾病负担进行了全面分析，结果显示，1990~2021年的疾病负担显著增加，且各地区之间存在明显的异质性。特别是中国台湾省，其发病率、患病率、死亡率和DALYs的增幅远超其他地区，这一现象主要归因于该地区长期以来的咀嚼槟榔习惯。有研究表明，即使在没有烟草和酒精暴露的情况下，槟榔的消费也会显著增加口腔癌的风险
［21］。此外，中国台湾省较高的疾病负担可能与其更为先进的唇癌和口腔癌筛查及诊断能力有关
［22］。 一项针对中国台湾省2 334 299例吸烟和/或咀嚼槟榔的高危人群的筛查项目表明，筛查能够降低口腔癌的分期，并显著降低口腔癌的死亡率
［23］。尽管中国台湾省在口腔癌的诊断和治疗方面取得了进展，但公众对口腔健康的仍然认识不足，进一步凸显了加强健康教育和扩大早期筛查工作的必要性。与此同时，日本、韩国和中国（不含中国台湾省）也出现了不同程度的口腔癌负担增加，可能与生活方式因素和人口老龄化进程有关。口腔癌发病率的上升趋势表明，其预防和控制应全面综合考虑生活方式因素、人口老龄化以及早期筛查和诊断技术的推广。相比之下，朝鲜和蒙古的口腔癌负担增长相对较小。特别是蒙古，死亡率和伤残调整生命年有所下降，这可能反映了蒙古在癌症综合防控体系上的改进。蒙古于2006年批准了“国家口腔健康”计划，已经进行了多轮全国性口腔健康筛查活动；近年来，又实施了“健康牙齿-健康儿童”国家计划。截至2020年6月，已有12万余儿童在保险资助下参与了该计划，为儿童提供预防性检查、咨询、龋齿治疗等一系列帮助与服务，此类口腔政策加强了人们对于口腔卫生的关注和口腔疾病的筛查
［24］。蒙古近年来还逐步推进癌症登记制度建设和危险因素监测
［25］；蒙古还将烟草控制作为重点公共卫生干预领域，通过提高烟草税、限制公共场所吸烟等措施降低主要致癌暴露。此外，蒙古逐步将癌症早期筛查纳入初级卫生保健服务，重点覆盖高危人群（如吸烟者及农村地区居民）
［26］。这些综合措施可能通过改善早期诊断率和减少危险行为，共同促进了唇和口腔癌疾病负担的下降。
2021年，中国台湾省的男性和女性口腔癌疾病负担在东亚地区最高，而男性增幅更显著。这种性别差异可能与中国台湾省男性更高的吸烟、饮酒和咀嚼槟榔行为相关，与既往研究结果一致
［27， 28］。对于女性而言，尽管中国台湾省的发病率和患病率较高，但总体趋势仍低于男性，可能与女性的吸烟率和饮酒率相对较低有关
［29］。然而，女性口腔癌负担的增加表明，其他潜在的危险因素，如HPV感染也应该得到关注
［30］。年龄分层分析显示，在15~49岁年龄组中，中国台湾省的发病率和DALYs明显高于其他地区，这可能与该地区年轻人群中某些高危行为的流行有关，例如年轻人中嚼槟榔的行为日益增加
［31］。相比之下，50~69岁和70岁以上年龄组的负担尤为突出，这反映了老年人长期暴露于高危因素、缺乏口腔癌筛查和早期干预措施，以及老年人口腔健康意识不足
［32］。此外，衰老过程本身通过基因组不稳定、DNA修复受损和慢性炎症等机制增加了对致癌的易感性
［33］。这表明老年人群也是高危人群，随着年龄的增长，长期接触高危因素导致的癌症风险将显著增加
［34］。相比之下，尽管日本和韩国的口腔癌发病率和流行率低于中国台湾省，但这些发病率正在稳步上升，尤其是在中老年人群中，这可能与这些地区日益加剧的人口老龄化和生活方式的变化有关。然而，日本在口腔癌的治疗和管理方面表现出色，通过先进的放疗技术和细致的化疗管理，显著提高了患者的生存率和生活质量
［35］。相比之下，蒙古和朝鲜唇和口腔癌的疾病负担相对较低，一些指标显示有所改善。这可能是蒙古和朝鲜在疾病预防和控制方面采取了积极措施，例如加强健康教育，促进戒烟和减少酒精，以及改善获得口腔保健服务的机会。此外，蒙古老年人负担的减轻可能反映了其口腔癌筛查和早期干预项目的成功。
对特定危险因素负担研究表明，疾病负担的差异可能是由于不同地区对酒精和烟草消费等风险因素的暴露程度不同。中国台湾省因烟草和酒精使用造成的健康负担最为严重，其因烟草使用导致的死亡率和DALYs显著高于其他地区。这一趋势可能与中国台湾省较高的吸烟率和饮酒率密切相关，尤其是在男性人群中，其吸烟率和饮酒率都高于女性
［36， 37］。此外，中国台湾省与饮酒相关的疾病负担也在增加，酒精相关死亡率和DALYs均呈显著上升趋势，尽管一直在努力控制吸烟和限制饮酒，但健康负担仍在加重，这表明需要进一步采取公共卫生干预措施
［38］。 相比之下，中国（不含中国台湾省）和日本因烟草使用导致的DALYs有所增加，而日本则在控烟方面取得了显著进展，吸烟率及相关疾病负担呈下降趋势。尽管中国（不含中国台湾省）的吸烟率仍居高不下，但近年来通过提高烟草税和加强控烟宣传等措施，吸烟率有所下降。然而，中国（不含中国台湾省）因饮酒导致的疾病负担仍是一个令人担忧的问题，尤其是人均饮酒量的持续上升加剧了相关健康问题。蒙古和朝鲜的烟草相关负担相对较低，随着时间的推移变化不明显。朝鲜通过严格的措施，如实施《禁烟法》，显著降低了吸烟率
［39］。尽管蒙古的吸烟率较低，但其仍面临着与饮酒相关的挑战，酗酒现象普遍存在，尤其是在男性、农村人口以及受教育程度较低的人群中更为严重。总体而言，烟草和酒精的使用在东亚地区的健康负担中占据重要地位，其中中国台湾省受影响最为严重
［37］。各地应根据自身具体情况制定政策，进一步加强烟草和酒精控制措施，以减轻相关的健康负担。
综上所述，本研究首次对东亚地区唇和口腔癌的疾病负担及其发展趋势进行了系统分析，为疾病预防、早期干预和资源分配提供了重要见解。然而，本研究存在一定的局限性。首先，GBD的数据来源和质量因地区而异，这可能导致某些地区的疾病负担被低估或高估。其次，尽管GBD数据来源包括国家卫生部门、学术研究机构和医疗机构，但这些数据可能存在偏差；例如，基于医院的调查数据可能无法完全代表整个人群。此外，GBD数据库采用复杂的统计模型来估计和预测疾病负担，但这些模型可能无法全面涵盖所有影响因素。这些模型中的假设和参数选择可能会影响结果的准确性和可靠性。未来通过国际合作、开展大规模的流行病学调查或筛查将有助于避免上述局限，获得更加真实、准确的流行病学数据，为唇与口腔癌的预防和管理做出进一步贡献。
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