根据世界卫生组织（WHO）的分类，印戒细胞癌（SRCC）被定义为一种黏着性差的癌，主要由肿瘤细胞组成，细胞质粘蛋白突出，细胞核呈新月形，偏心放置
［1， 2］。胃癌（GC）占全球癌症死亡人数的9%。每年诊断出超过950 000例新病例，其中约90%确诊时已进入晚期，常要化疗
［3， 4］。除胃癌外，SRCC组织学还可见于其他几种实体癌
［5］，包括结直肠癌（CRC）
［6， 7］、食管
［8］、乳腺癌
［9， 10］、前列腺癌
［11， 12］等，尽管SRCC在这些肿瘤类型中的患病率非常低
［13］。然而，这些肿瘤生物学的分子特征尚未阐明。胃印戒细胞癌（SRCC）作为胃癌中恶性程度颇高的特殊类型，具有独特的病理特征和生物学行为，其恶性程度高、侵袭性强，预后往往较差，其治疗与预后一直是肿瘤学领域关注的重点。美国的SEER数据库涵盖了大量癌症患者的详细信息，为本研究分析胃SRCC治疗与预后的种族差异提供了有力的数据支持
［14-16］。SRCC是一种含有大量黏液的特殊胃癌类型，由于细胞中充满了黏液，把细胞核挤向了细胞的一侧，整个细胞呈现印戒状的肿瘤组织。目前，胃癌根治性切除
［17， 18］仍是SRCC的首选治疗方式，但手术切除范围仍然是一个有争议的话题
［19］。
在全球多民族的背景下，不同种族人群在基因遗传、生活环境、文化习俗以及医疗资源获取等方面均存在显著差异
［14］，这些因素可能影响胃SRCC的治疗策略与预后结局。已有研究表明，在多种癌症的治疗和预后方面存在种族差异。例如，在乳腺癌的治疗中，不同种族患者在手术方式选择、辅助治疗的接受程度是有所不同，进而影响患者生存率
［20， 21］。在结直肠癌的预后方面，种族差异也较为明显，有研究指出某些种族群体的患者总体生存率低于其他种族，可能与遗传易感性、医疗服务可及性以及生活方式等多种因素相关
［22， 23］。然而针对胃SRCC治疗和预后中种族差异的研究相对较少，现有研究大多聚焦与胃癌整体，未能充分剖析SRCC这一特殊亚型在不同种族间的差异情况。不同种族人群在基因遗传、生活环境、文化习俗以及医疗资源获取等方面均存在显著差异，这些因素可能潜在影响胃SRCC的治疗策略与预后结局。流行病学显示，东亚地区（中国、日本、韩国）的胃癌发病率显著高于欧美国家，中国胃癌新发病例占全球37%，死亡率占39%
［24］。分子机制上，部分SRCC中发现 CDH1 突变以及这些肿瘤中 E-钙粘蛋白，这些肿瘤的一个子集可能是家族性的。在没有 CDH1 突变的情况下 E-钙粘蛋白染色的缺失也表明环境因素在这些肿瘤亚群中的作用
［25］。这些不同之处有可能在无形中左右胃SRCC的治疗方法与最终康复情况。鉴于可能与这些肿瘤相关的高发病率和死亡率以及种族差异在其他情况下的巨大影响，有必要探讨种族差异在胃SRCC患者中的患病率和影响。
因此，本研究的目的是确定患者种族对胃SRCC患者治疗与预后的影响。期望为优化临床诊疗策略、改善患者预后提供参考依据。
1 资料和方法
1.1 数据来源
1.1.1 监测、流行病学和最终结果（SEER）
由美国国家癌症研究所维护的数据库，从17个基于人群的癌症登记处收集发病率和生存数据，覆盖约美国人口的25%。本研究使用 2022 年11月提交的文件，查询了SEER数据库，以确定胃SRCC的所有登记病例，以评估2000~2020年的组织学特异性生存率，该提交跨越17个登记处，包含超过1500万例病例。收集的信息包括患者基本人口学特征（年龄、性别、种族等）、肿瘤相关特征（分期、分级等）、治疗方式（手术、化疗、放疗等）以及生存时间等预后相关数据。
1.1.2 来自癌症基因组图谱 （TCGA） 数据库的外部验证队列
本研究从GDC Analysis Center中根据研究需求选择癌症类型（胃癌）发生部位（印戒细胞）等特征，导出所需的数据类型，最后根据样本的性别，年龄，肿瘤分级等特征进行筛选。
1.2 研究对象筛选
SEER数据库先设定纳入标准为病理确诊为胃SRCC的原发性胃癌患者，排除信息不完整及非原发性胃癌等不符合要求的病例，最终纳入2058例患者进行分析。TCGA数据库外部验证队列仅选择有足够临床信息的患者，最终436名符合条件的患者被纳入外部验证集队列。
1.3 种族分类及分组
依据SEER数据库中种族分类标准，将患者分为白人组，黑人组，亚洲人或太平洋岛民组，美洲印第安人/阿拉斯加土著组等不同组别，对比分析各群组间在预后情况上的差异。
1.4 模型的构建与验证
将数据分为训练集和内部验证集，比例为7∶3。然后构建基线人口学特征表、列线图、Kaplan-Meier生存曲线、DCA决策曲线。
1.5 统计学分析
将年龄、性别、种族等相关数据输入GraphPad Prism 9中通过“Analyze Data”模块中的Multivariable Logistic Regression功能构建回归模型进行统计分析。优势比（OR值）辅以95%置信区间（CI）来自Logistic多变量回归分析，对于所有的统计学分析，当P <0.05时认为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 SEER数据库筛选结果
根据纳入和排除标准，2000~2020年被诊断为胃SRCC的2058例患者最终被纳入研究，具体筛选流程见
图1。
2.2 人口统计学与临床特征
总共从SEER数据库中招募了2058例胃SRCC患者，并随机分配到训练集（
n=1441）和内部验证集（
n=617），两组仅在病理特征方面有差异。纳入分析的患者中，黑人占8.7%，白人占72.5%，亚洲人或太平洋岛民占16.7%，美洲印第安人/阿拉斯加土著占1.0%，1.1%为其它。各种族组在年龄、性别分布上存在一定差异，在肿瘤分级、治疗方式选择等方面呈现不同的分布特点。其中，在所有胃SRCC患者中，选用放疗手段的有377（18.3%）例，选用化疗手段的有1297（63.1%）例，选用手术手段的有639（38.7%）例，大部分不选用手术都是因为医生不建议或医生建议但患者自身不愿意（
表1）。
2.3 基线表与结局的关系分析
在患有胃SRCC的患者中死亡率最高的是白人，其次是亚洲人/太平洋岛民，最低的是美洲印第安人/阿拉斯加土著，化疗、放疗、手术等治疗方式都可在一定程度上增加生存率（
表2）。
2.4 KM生存分析不同种族在不同年龄、肿瘤分级和性别上的生存率差异
生存率因队列而异，Kaplan-Meier生存分析结果表明，不同种族组的总体生存率存在明显差异，随着年龄的变化，生存率最高的的是亚洲人/太平洋岛民，其次分别是白人，黑人，美洲印第安人/阿拉斯加土著（
图2A）；随着肿瘤分级的变化，当肿瘤处于一、二级时，基本上没有死亡（
图2B）。当肿瘤处于三级时，生存率最高的是亚洲人/太平洋岛民，其次分别是黑人、白人、美洲印第安人/阿拉斯加土著；当肿瘤处于四级时，生存率最高的是亚洲人/太平洋岛民，其次是黑人，白人；而美洲印第安人/阿拉斯加土著人数为0。黑人是女性胃印戒细胞癌患者中生存率最高的，其次为白人、亚洲人/太平洋岛民、美洲印第安人/阿拉斯加土著（
图2C）。亚洲人/太平洋岛民是男性中生存率最高的，其次是白人、黑人、美洲印第安人/阿拉斯加土著。
2.5 利用分组柱状图分析不同种族在不同年龄段生存分析
图中纵坐标表示生存率，是用不同年龄段中存活的人数除以总人数计算而得；横坐标表示不同年龄梯度，没有柱形即该年龄段此种族没有胃SRCC的患者或该年龄段的此种族患者全部死亡，生存率为0。在20~30岁、30~40岁以及80+岁这几个年龄段黑人的生存率均明显低于白人，在40~50岁这个年龄段黑人的生存率明显高于白人，其他年龄段两个种族生存率相差不多；美国印第安人/阿拉斯加土著在所有年龄段生存率均低于亚洲人/太平洋岛民（
P<0.05，
图3）。
2.6 不同种族不同年龄段接受不同治疗方式的情况
从
图4中可以看出，在20~39岁、40~59岁、60~79岁3个年龄段中，各种族患者选用化疗手段均占大比，例如白人中这3个年龄段选用化疗作为治疗方法的分别占76.98%、72.33%、65.77%。60岁以下选用手术作为治疗方法的居多，60岁以上则大幅减少，多趋向于放疗与化疗（
P<0.05，
图4）。
2.7 不同种族不同年龄段患者选用不同治疗方法的生存率
白人、黑人、美洲印第安人/阿拉斯加土著人、亚洲人或太平洋岛民中，手术治疗生存率分别为46.82%、48.39%、28.57%、59.6%，均高于各自放疗和化疗生存率（
图5A） 。20~80+岁各年龄段患者中，手术治疗生存率范围为27.27%~64.71%，也高于化疗与放疗（
图5C）。结合2.6部分可知，尽管化疗、放疗应用普遍，但手术治疗的生存率最优（
P<0.05，
图5B、D）。
2.8 列线图直观表达不同患者患胃SRCC的风险
对于每位SRCC患者，较高的总分（如年龄大、男性、AI/AN种族等）表明SRCC的风险较高（
图6）。
2.9 DCA决策曲线评估模型构建的可信度
在阈值概率范围0.3~0.5内，DCA曲线位于"None"和"All"两条基准线的上方。在阈值概率小于0.3或大于0.5的区间，DCA曲线与"None"和"All"两条基准线相近。通常极值区间的DCA曲线参考价值较低，0.3~0.5内模型具备可接受性。本结果中的DCA 曲线在0.3~0.5内，说明模型具有可接受性（
图7）。
2.10 利用logistic回归分析预测影响胃SRCC患者生存率的因素
从
表3的logistic回归分析中可以看出年龄、种族等是独立预后因素（
P<0.05）。
2.11 利用TCGA数据库进一步验证
2.11.1 TCGA数据库筛选结果
根据一系列条件筛选得到6个cart，整合出本研究需要的数据，本研究通过TCGA数据库检索确定了446条记录，去除一条重复项之后，由于报告重复或数据不可用，排除9条记录，最后纳入436记录。
2.11.2 列线图评估外部验证集中不同胃SRCC患者的患病风险
各指标points越高（如男性、ASIAN、肿瘤分级越大），发病的风险越大（
图8）。
2.11.3 KM生存分析外部验证集中不同种族在不同年龄、肿瘤分级和性别上的生存率差异
不同肿瘤分级的患者中，生存率最高的是亚洲人，其次是白人，最低的是夏威夷原住民或其它太平洋岛民（
图9A）；不同性别患者中，生存率最高的是亚洲人，其次是白人，最低的是夏威夷原住民或其它太平洋岛民，两图显示结果一致（
图9B）。
2.11.4 ROC曲线、calibration校准曲线、DCA曲线对外部验证集进行评估
图10A的ROC曲线显示，曲线下面积（AUC）为0.614。表明该模型有一定正负例区分能力，但还不算太优秀。
图10B的DCA曲线中，“Model”在阈值概率范围0.1到0.7内高于“All”和“None”基准线，此范围内，模型的表现是可接受的。极值区间参考价值较
图10C的校准曲线，“apparent”线越接近45°理想线，预测值与实际值一致性越高。
3 讨论
近年来，尽管胃癌的发病率有所下降
［26］，但SRCC的发病率有所增加
［26， 27］。本文基于SEER数据库，提取了2058名胃SRCC患者的相关数据
［16］，并构建了基线人口学特征表、列线图等模型，观察到患者管理和结果中存在许多基于种族的差异。肿瘤分级、治疗方法等因患者种族而异，不同种族患者患病率和生存率差异均很大，白人队列是最大的。不同种族患者大多喜欢选用化疗作为治疗方法。
随着对健康的社会决定因素的认识不断提高，越来越多的人试图确定患者种族和社会经济地位对胃SRCC患者诊断时疾病进展程度的影响。通过深入研究，推测导致不同种族治疗方式选择差异的可能原因是文化与健康观念
［28］、医疗资源的差异
［29-31］、医患沟通和信任程度不同
［32， 33］，这些因素错综复杂的交织在一起，共同影响着胃SRCC患者的预后情况。健康公平被定义为通过努力为所有人提供最高健康标准来减少和消除健康和健康决定因素差异的原则，特别是满足基于社会条件而最有可能患不良疾病的人的需求。健康公平不仅适用于黑人和西班牙裔人群，也适用于所有少数族裔社区和社会经济地位低下的社区
［34］。不同种族预后差异的潜在机制为生物学差异、治疗依从性差异、社会支持系统差异等。
本研究结果凸显了在胃SRCC的诊疗过程中考虑种族差异、实施个性化医疗
［35］的重要性。临床医生在制定治疗方案时，不能仅仅依据肿瘤的病理特征和患者的基本身体状况，还需要充分了解患者所属种族的文化背景、健康观念以及可能影响治疗和预后的相关因素，与患者及家属进行充分有效的沟通，共同选择最适合个体的治疗方式，以提高治疗效果和改善预后
［36， 37］。鉴于不同种族在医疗资源可及性上的差异对治疗和预后产生的影响，社会和医疗管理部门应重视医疗资源的合理分配，努力缩小不同种族间的医疗资源差距，确保各群体都能公平地获得高质量的诊疗服务
［38， 39］。例如，加大对少数种族聚居地区医疗设施的投入，开展针对少数种族群体的健康宣教活动，提高其对医疗资源的利用能力和健康素养。为了改善不同种族患者的就医体验和治疗效果，加强医护人员的跨文化医患沟通培训至关重要。通过培训，使医护人员能够更好地理解不同种族患者的文化特点、沟通方式和心理需求，提高沟通效率和质量，增强患者对医疗团队的信任，从而促进患者积极配合治疗，优化治疗结局
［40， 41］。
本研究虽然基于 SEER 数据库进行了大规模的病例分析，但 SEER 数据库本身存在一定局限性。如其数据主要来源于美国部分地区，可能无法完全代表全球不同种族的真实情况，可能存在地域偏差，限制了研究结果在全球范围内的广泛推广，仅适用于与美国SEER数据库覆盖人群特征相似的地区
［42］。例如某些癌症的发病率、病理类型分布等可能因地域、种族、环境等因素存在差异，若将基于SEER数据库的研究结果直接应用于其他地区，可能会产生偏差。且部分数据的准确性和完整性可能受到一定影响，不完整的数据限制了研究结果在精准医疗和个性化治疗方面的应用。缺乏患者其他健康信息、社会经济信息和详细临床治疗信息，可能无法全面准确地分析癌症的发病原因、治疗效果和预后因素。例如，生活方式因素（如吸烟、饮酒、饮食等）可能对癌症的发生发展有重要影响，缺少这些信息可能会忽略一些潜在的关联，导致对研究结果的解释不够深入和全面。此外，尽管在分析中尽量控制了混杂因素，但仍可能存在未被考虑到的潜在影响因素，影响了对种族差异与治疗及预后关系的精准判断。
未来研究可以进一步拓展研究范围，收集来自不同国家和地区的数据进行多中心分析，以更全面地了解胃SRCC治疗与预后的种族差异情况
［43］。同时，可以深入探究种族间基因差异对肿瘤生物学行为及治疗反应的具体作用机制，通过精准医学的手段，如开展基于种族特异性基因靶点的药物研发等，为不同种族的胃SRCC患者提供更具针对性的治疗方案，以期进一步改善患者的预后情况。通过本次 SEER 分析发现胃SRCC在治疗与预后方面
［44］存在显著的种族差异，深入理解这些差异及其背后的原因，对于优化临床诊疗、实现医疗公平
［45， 46］以及提高患者整体生存率具有重要意义，期待后续研究能在此基础上取得更多有价值的成果。
综上所述，本研究通过从SEER数据库中提取胃印戒细胞癌的相关数据，构建基线人口学特征表、KM生存曲线、列线图等模型，可以看出在胃SRCC的预后中有一定的种族差异，猜测引起种族差异的原因有可能是医疗资源的差异、文化水平不同、健康理念不一致等。
安徽省大学生创新创业项目(S202410368031)
安徽省教学质量与教学改革工程项目(2022jyxm1698)
京公网安备11010202008535号
PDF
(3781KB)
