益智仁提取物谷甾醇通过抑制铁死亡中的ETS-5基因表达延长秀丽隐杆线虫的寿命

β-sitosterol, an important component in the fruits of Alpinia oxyphylla Miq., prolongs lifespan of Caenorhabditis elegans by suppressing the ferroptosis pathway

摘要

目的 阐明益智仁（AOF）提取物的抗衰老潜力，重点关注其对秀丽隐杆线虫（C. elegans）寿命的调控作用及ETS-5基因在铁死亡中的功能。 方法 用10 µg/mL的谷甾醇（BS）处理秀丽隐杆线虫，记录线虫的生存时间并计算平均寿命，同时检测体长、运动能力和生殖功能等生理指标。利用RNAi技术敲低ETS-5基因的表达，统计敲低后线虫的生存时间和平均寿命，并利用油红O染色、MDA水平和GSH/GSSG比值评估线虫体内的脂肪积累和脂质氧化还原稳态。通过qPCR检测铁死亡相关基因（FTN-1、GPX-1、AAT-9）的表达水平，通过酶活性分析检测谷甾醇处理和ETS-5 RNAi对AAT-9酶活性的影响，并在HUVEC细胞模型中验证BS对FEV核定位的影响。 结果 益智仁提取物BS延长线虫寿命（P<0.05）并促进脂质蓄积并降低脂质过氧化水平（P<0.05），对谷甾醇响应的关键基因ETS-5敲低也有相同的效果（P<0.05）；ETS-5 RNAi导致铁死亡抑制因子GPX-1、AAT-9及FTN-1表达上调（P<0.05），GSH/GSSG上调表达（P<0.05）。 结论 BS通过影响ETS-5转录因子的表达进而影响铁死亡关键基因AAT-9酶的活性进而影响线虫的铁死亡，进而对线虫的衰老产生影响。

Abstract

Objective To elucidate the anti-aging effect of β-sitosterol (BS), an important component in the fruits of Alpinia oxyphylla Miq., in C. elegans and its regulatory effect on ETS-5 gene to modulate ferroptosis. Methods C. elegans treated with 10 µg/mL BS were monitored for survival time and changes in body length, motility, and reproductive function. The effect of ETS-5 gene knockdown on survival time of C. elegans was observed, and the changes in fat accumulation and lipid redox homeostasis in the transfected C. elegans were assessed using Oil Red O staining and by detecting MDA levels and the GSH/GSSG ratio. The mRNA expression levels of ferroptosis-related genes (FTN-1, GPX-1 and AAT-9) were detected using qPCR. The effects of BS treatment and ETS-5 knockdown on AAT-9 enzyme activity in C. elegans were examined. The effect of BS on nuclear localization of FEV (the human homolog of ETS-5) was validated in cultured human umbilical venous endothelial cells (HUVECs). Results Both BS treatment and ETS-5 knockdown significantly prolonged the lifespan, promoted lipid accumulation and reduced lipid peroxidation in C. elegans. ETS-5 knockdown resulted in upregulated expressions of the ferroptosis repressors GPX-1, AAT-9 and FTN-1 and increased the GSH/GSSG ratio in C. elegans. Conclusion BS inhibits ferroptosis in C. elegans by suppressing the expression of ETS-5 transcription factor and hence the activity of AAT-9 enzyme, a key gene for ferroptosis, which in turn prolongs the lifespan of C. elegans.

Graphical abstract

关键词

β-谷甾醇 / 衰老 / 铁死亡 / ETS-5

Key words

β-sitosterol / senescence / ferroptosis / ETS-5

衰老是生物体在生命周期中，随时间推移逐渐发生的复杂生物学过程，表现为生理功能的衰退、稳态维持能力下降以及对内外环境压力的适应性减弱，最终导致死亡风险显著增加^［1］。其分子机制包括内源性损伤累积（如DNA氧化断裂、端粒耗竭、线粒体自噬失调等）与外源性应激（如环境和代谢紊乱等）的交互作用^［2］。作为衰老的核心驱动因素，细胞衰老通过分泌衰老相关表型介导慢性炎症微环境，等诱发动脉粥样硬化、神经退行性疾病等年龄相关病理^［3］。传统自然衰老模型（如小鼠）因实验周期长、遗传操作复杂，且实验后期个体差异较大，极大限制了衰老的相关研究。相较之下，秀丽隐杆线虫凭借短生命周期（约3周）、遗传操作便捷、与人类基因高度同源且对环境敏感，成为理想衰老模型^［4］。

氧化应激是影响衰老的关键因素之一，活性氧（ROS）的积累不仅可以通过ATM/ATR-p53通路诱发DNA损伤进而导致衰老，还可通过线粒体-ROS正反馈环路加剧细胞器功能障碍^［5］。研究表明，线粒体源性ROS（mtROS）通过抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，加速衰老相关代谢缺陷^［6］。中医在延缓衰老方面发挥着不可否认的作用。目前，常用的抗衰老中药包括高山姜、黄芪、枸杞、黄精和何首乌 ^［7］。益智仁（AOF）是一种常见的传统中药，因其性味辛温，归脾肾经，《本草纲目》载其“益精气、强志意”，现代研究进一步揭示益智仁具有神经保护（抑制海马区AChE活性）、抗氧化（降低血清MDA、ALT水平）及脂代谢调节等功效^［8］。有文章表明，益智仁可激活DAF-16/FOXO通路，上调线虫ges-4（谷胱甘肽S-转移酶）与sod-3（超氧化物歧化酶），显著缓解氧化应激损伤^［9］。有研究表明，β-谷甾醇（BS）可以显著激活DAF-16的表达^［9］，延缓线虫的衰老。在我们的研究中，BS处理和敲低ETS-5均可以激活DAF-16的表达，且均可以影响线虫体内的脂质积累和脂质过氧化，进一步实验表明，BS处理能通过调控ETS-5转录因子的表达进而降低线虫脂质蓄积及脂质过氧化水平。

铁死亡是一种铁依赖性调节细胞程序性死亡的方式，被认为是心血管疾病、神经性疾病、癌症以及包括年龄相关性黄斑变性（AMD）在内的多种与衰老相关疾病发病机制中的关键因素^{［10， 11］}。其核心机制涉及System Xc-GSH-GPX4轴失衡：SLC7A11功能抑制导致胱氨酸摄取受阻，胞内GSH耗竭，GPX4失活引发脂质ROS爆发及质膜氧化性破裂^［12］。铁死亡的发生是细胞内氧化还原失衡的产物，其与细胞衰老之间存在着千丝万缕的关系，如在视网膜中的视觉光传导级联反应中，过量的铁积累使得细胞内抗氧化防御系统效率的降低，进而使衰老的视网膜易于氧化应激诱导的细胞死亡^［13］。也有研究表明，使用铁死亡抑制剂（如Ferrostatin-1）可延缓衰老表型^［14］。本研究发现，线虫ETS-5（ETS家族转录因子）作为氧化应激应答枢纽，通过调控AAT-9（SLC7A11同源蛋白）维持细胞内氧化还原稳态。在H₂O₂构建的HUVEC细胞衰老模型中，谷甾醇可以通过细胞核内FEV（ETS-5在人中的同源基因）的表达，进而影响下游AAT-9酶相关酶活）。谷甾醇处理和RNAi敲低ETS-5均可显著缓解脂质过氧化损伤，抑制铁死亡依赖性衰老进程，提示ETS-5-AAT-9-GPX轴可能是抗衰老干预的新靶点。

本研究以线虫为模型，系统解析BS通过ETS-5调控铁死亡通路的抗衰老机制，通过生存曲线与脂褐素染色评估BS对寿命及衰老表型的影响，利用RNA-seq与qPCR筛选BS作用的下游靶基因。结合AAT-9酶活性检测与脂质过氧化分析揭示铁死亡通路调控机制。该研究将为益智仁抗衰老功效提供分子证据，并为靶向铁死亡的抗衰老策略奠定理论基础。

1 材料和方法

1.1 线虫培养

实验选用N2 Bristol品系秀丽隐杆线虫（C. elegans，美国明尼苏达州线虫遗传学中心），采用线虫生长培养基（NGM）于20 ℃黑暗条件下培养^［15］。线虫常规饲喂OP50大肠杆菌（美国明尼苏达大学线虫中心）。

1.2 线虫同步化

L4 期线虫在有或没有多糖的平板中培养。每个NGM平板上仅放置一个线虫。每24 h将成虫转移到新板中，直到线虫不再产卵。最后，对孵化的线虫进行计数。

1.3 BS处理

预实验表明，10 µg/mL BS可稳定调控线虫基因表达。将BS溶于水。将线虫置于含BS的NGM培养基同步化，成虫转移至实验培养基。

1.4 线虫生殖能力检测

选取100只成虫置于含OP50的NGM培养基上产卵36 h，收集幼虫转移至新鲜OP50培养基，培养至L4期备用。

1.5 线虫体长检测

L4期线虫在有或没有谷甾醇处理的平板中培养。饲喂3 d后，在显微镜下测量每条线虫的体长。实验重复3次，每个处理随机选择30个线虫。

1.6 线虫运动能力检测

L4期线虫在有或没有谷甾醇处理的平板中培养。从每组中随机选择10条成年线虫，在第4天和第7天进行运动测量。每次将1条线虫转移到M9缓冲液中，显微镜下记录20 s内身体弯曲的频率。实验重复3次，每次处理培养50条线虫。

1.7 RNA干扰（RNAi）

1.7.1 引物设计

从线虫基因组DNA中扩增ETS-5基因连接区特异性片段（正向引物：TCCACCGGTTC CATGGCTAG cacgagtgcatccaaaggtc；反向引物：GGGCCCCCCCTCGAGGTCGA tgattgaggagtcgaccagt（北京擎科））。

1.7.2 质粒构建

L4440载体经Neh1与Sal1（NEB）双酶切后，与ETS-5片段通过Gibson无缝克隆试剂盒（NEB）连接，50 ℃孵育30 min。

1.7.3 转化与培养

将连接产物转化至HT115 （DE3）菌株（中国武汉淼灵生物），涂布于含50 µg/mL氨苄青霉素的LB琼脂板，37 ℃过夜培养；RNAi诱导：挑取单菌落接种于含IPTG（1 mmol/L，麦克林）的NGM培养基，连续传代3次以稳定干扰效果。

1.8 寿命测定

50只/组同步化线虫进行寿命检测，所有组别于20 ℃培养，每日记录死亡率（死亡判定标准：触碰头尾无反应持续30 s），并排除因攀爬脱水、培养基污染或机械损伤导致的个体。

1.9 实时定量PCR（qPCR）

1.9.1 RNA提取

M9缓冲液冲洗线虫，Trizol法（中国艾科瑞生物）提取总RNA并反转录为cDNA。

1.9.2 扩增检测

使用SYBR Green（艾科瑞生物）及引物（表1），于实时荧光定量PCR仪（赛默飞世尔）进行扩增。

1.9.3 数据分析

以ACT-2为内参基因，采用2^-ΔΔCT法计算目标基因相对表达量，生物学重复3次。

1.10 油红O染色

L4期线虫经PBS冲洗后固定，采用改良油红O染色试剂盒（碧云天）进行染色：脱水后加入染色液避光过夜，荧光显微镜（蔡司）观察，Image J分析灰度值。

1.11 MDA水平检测

线虫匀浆后离心取上清，按MDA检测试剂盒（碧云天）说明加入工作液，酶标仪（蔡司）测定吸光度A_{532 nm}，标准曲线法计算MDA含量，BCA法（碧云天）测定蛋白浓度并归一化。

1.12 谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）活性测定

线虫裂解上清与检测缓冲液、GPX工作液混合，加入t-Bu-OOH试剂后，测定吸光度A_{340 nm} 变化速率。

1.13 GSH/GSSG含量检测

匀浆上清经去蛋白处理后，分别加入总谷胱甘肽检测工作液（A_{412 nm} ）或GSH去除剂（专测GSSG），通过标准曲线计算含量。

1.14 统计学分析

所有实验独立重复至少3次，通过GraphPad Prism 9进行数据分析：组间差异采用Student t检验（两组）或单因素方差分析（多组），当P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BS处理处理延长线虫寿命

通过急性毒性评估发现，BS单次给药（24 h）对线虫存活率无影响（P>0.05，图1A）。进一步采用BS进行长期干预，结果显示线虫平均生长速率提升15.5%（P<0.05；图1B、C）。不同浓度BS处理均未改变线虫体长、运动能力及生殖功能（P>0.05，图1D~F）。

2.2 ETS-5 RNAi处理延长线虫寿命

通过qPCR验证，BS处理可剂量依赖性抑制ETS-5基因的表达（P<0.001，图2A）。本研究构建ETS-5 RNAi线虫模型，表型分析显示ETS-5敲低后线虫生长速率提升（P<0.001，图2B、C），平均线虫生长寿命提高了18.1%。DAF-16激活是线虫寿命延长的关键机制，BS处理和ETS-5 RNAi均可激活DAF-16的表达，进而延长线虫的寿命（P<0.01，图2D）。

2.3 BS与ETS-5低表达通过增强脂质蓄积延长线虫寿命

通过油红O染色定量分析发现：与对照组相比，BS处理组使线虫脂肪蓄积降低33%（P<0.001，图3A~C）。Si-ETS-5线虫的中性脂质含量较野生型（si-Control）减少20%（P<0.01）。结合脂质过氧化检测数据：si-ETS-5组与BS处理组的MDA水平分别下降47%与29%（P<0.01，图3D）。

2.4 BS与ETS-5 RNAi通过抑制线虫细胞铁死亡延长寿命

qPCR分析表明，ETS-5功能抑制与BS处理上调线虫铁死亡关键抑制因子FTN-1（铁蛋白同源基因）、GPX-1（谷胱甘肽过氧化物酶同源基因）及AAT-9（胱氨酸转运体同源基因）（图4A~F）。进一步检测线虫氧化应激稳态发现，ETS-5 RNAi与BS处理使线虫体内GSH/GSSG比值分别提高1.9倍与1.8倍（P<0.05，图4G）。

2.5 BS影响ETS-5的表达进而影响与AAT-9酶活性抑制铁死亡

BS处理降低线虫ETS-5 mRNA水平（P<0.001），并上调AAT-9酶活性（P<0.01，图5A）；ETS-5 RNAi实验重现此表型（P<0.05，图5A）。相较于无BS处理组，BS处理组可以影响FEV的入核（图5B）。

3 讨论

近些年来，传统中药在阐述衰老诱发的心血管疾病等慢性疾病中正发挥着越来越重要的作用。作为一种传统中药，益智仁提取物（AOF）已被证实可延长秀丽隐杆线虫的寿命^［19］。BS是益智仁中甾醇类的一种重要成分，其化学结构与胆固醇相似，是高等植物中的一种天然微量营养素，广泛存在于植物性食物中，如植物油、谷物、坚果、种子、豆类以及某些蔬菜和水果中。现有研究表明，BS作为一种具有抗炎、抗氧化、抗菌、降脂、抗肿瘤^［20］等效果的甾醇类物质，正在心血管疾病、糖尿病和神经性疾病如阿尔海默等慢性疾病^［21］中发挥着重要作用。在本研究中，我们证实了益智仁甾醇类提取物谷甾醇（BS）可以延长线虫寿命，且BS的处理均未显著改变线虫体长、运动能力及生殖功能，表明其促长寿效应不依赖于基础生理功能干扰。不仅如此，BS也作为一种常见的抗氧化剂，可以显著降低线虫内的脂质过氧化水平，增加线虫体内GSH/GSSG的比值，缓解线虫体内的脂质积累。

ETS-5是一种转录抑制因子，该家族成员^［22］在多种与细胞增殖、凋亡过程中扮演着重要角色，包括在前列腺癌中作为肿瘤抑制因子^［23］，抑制肿瘤的发生，以及通过结合WNT2启动子区域（含两个结合位点）抑制其转录活性，阻断Wnt/β-catenin信号通路，进而抑制结直肠癌细胞增殖、迁移和侵袭能力，同时促进细胞凋亡^［24］。有文章表明，ETS-5家族也可以影响细胞内的氧化应激水平，ETS家族蛋白可以与HMGB1结合并增强DNA结合能力，进而转录激活Prdx5活性，进而清除ROS保护细胞^［25］。在我们的研究中，ETS-5是BS处理后响应的关键基因，敲低ETS-5后线虫内的脂质过氧化水平显著降低，减缓了线虫体内脂质积累的程度，线虫体内还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的比值显著降低，线虫内的氧化水平下降。进一步研究表明，ETS-5作用于AAT-9酶上，影响AAT-9酶的活性，影响线虫内氧化还原的水平。

SLC7A11-GPX4轴是铁死亡的关键分子开关，通过动态调节细胞内氧化还原稳态与脂质过氧化水平，决定细胞的生存或死亡命运^［12］。SLC7A11作为细胞膜上的膜蛋白，通过介导胱氨酸摄入来影响GSH的合成。GPX4依赖GSH的还原力，中和脂质过氧化物，维持细胞膜稳定性。当GPX4失活（如被抑制剂RSL3靶向）或GSH耗竭（如System Xc⁻被erastin抑制），脂质过氧化物堆积，触发铁死亡。在我们的实验中，BS可以抑制线虫内脂质积累的程度和脂质过氧化，增强GSH/GSSG比值。敲低ETS-5后也表现出相同的效果。进一步研究表明，BS可以影响ETS-5表达，增强Xc⁻系统介导的胱氨酸摄取，并提升AAT-9与GPX酶活性，从而调控GSH合成与消耗平衡，最终抑制铁死亡并延长线虫寿命。

综上所述，本研究的综合性分析揭示了BS在益智仁中的作用机制，即其通过抑制ETS-5基因的表达，降低了细胞内脂质过氧化水平，从而对细胞衰老和铁死亡的发生发挥了缓解作用。研究结果表明，BS有望成为延缓衰老过程的潜在候选物质。此外，本研究还发现BS能够通过调控ETS-5基因的表达来影响细胞的氧化应激水平，进而干预细胞铁死亡和衰老的进程，这为研究衰老的发生机制提供了新的思路。但本实验仅在线虫细胞层面开展，目前缺乏人类临床试验的对应证据。若未来能在人类细胞或哺乳动物模型中进一步验证益智仁的效应，将为其作为临床抗衰老药物的潜力提供更充分的证据支撑。

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