具有温度响应性的多模运动微米机器人可实现药物的精准递送和可控范围的药物释放

Synthesis of a temperature-responsive multimodal motion microrobot capable of precise navigation for targeted controllable drug release

摘要

目的 利用温度场和磁场辅助的微流控液滴技术，合成了一种具有温度响应特性的多模运动微米机器人（MMMR），实现药物靶向递送和药物释放范围控制。 方法 通过将明胶与磁性微米颗粒混合后利用微流控液滴技术合成MMMR，在合成装置的设计中加入了温度场和磁场进行辅助，实现了机器人的磁各向异性结构。通过旋转均匀磁场控制MMMR沿预设路径进行大范围运动，并利用不同频率的平面旋转梯度磁场驱动MMMR进行局部圆周运动。MMMR装载模拟药物，通过加热进行药物释放。 结果 在垂直于平面旋转磁场的驱动下，MMMR可以实现直线运动，完成规定路径的运动。且在平面梯度旋转磁场作用下，MMMR利用旋转产生的离心力，可以实现运动半径可调的圆周运动。装载模拟药物的MMMR在磁场引导下成功到达目标位置，通过激光加热（39 ℃）融化明胶基质，精准释放药物，药物释放后，自组装的磁颗粒作为一个整体被移除。 结论 MMMR具备多模态运动能力，可实现规定路径精准导航，并能够在局部动态调控药物释放范围，具有广泛的生物医学应用潜力。

Abstract

Objective To synthesize a temperature-responsive multimodal motion microrobot (MMMR) using temperature and magnetic field-assisted microfluidic droplet technology to achieve targeted drug delivery and controlled drug release. Methods Microfluidic droplet technology was utilized to synthesize the MMMR by mixing gelatin with magnetic microparticles. The microrobot possessed a magnetic anisotropy structure to allow its navigation and targeted drug release by controlling the temperature field and magnetic field. In the experiment, the MMMR was controlled to move in a wide range along a preset path by rotating a uniform magnetic field, and the local circular motion was driven by a planar rotating gradient magnetic field of different frequencies. The MMMR was loaded with simulated drugs, which were released in response to laser heating. Results Driven by a rotating magnetic field, the MMMR achieved linear motion following a predefined path. The planar gradient rotating magnetic field controlled circular motion of the MMMR with an adjustable radius, utilizing the centrifugal force generated by rotation. The drug-loaded MMMR successfully reached the target location under magnetic guidance, where the gelatin matrix was melted using laser heating for accurate drug release, after which the remaining magnetic particles were removed using magnetic field. Conclusion The MMMR possesses multimodal motion capabilities to enable precise navigation along a predefined path and dynamic regulation of drug release within the target area, thus having great potential for a wide range of biomedical applications.

Graphical abstract

关键词

药物递送 / 微米机器人 / 磁各向异性 / 多模运动 / 微流控合成

Key words

drug delivery / microrobot / magnetic anisotropy / multimodal motion / microfluidic synthesis

微米机器人（MR）在药物递送领域受到了人们的广泛关注^{［1， 2］}，与传统的口服或注射等给药方式不同，MR是将药物均匀分散到内部或吸附于表面实现载药功能^{［3， 4］}。将药物装载于MR中可提高药物的溶解性和化学稳定性，实现药物的缓释与控释功能，同时降低给药频率。通过设计靶向递送系统，MR能够针对性地聚集于目标组织或细胞，从而最大限度地降低药物对正常组织的毒性作用，提高治疗的安全性和有效性^［5-7］，从而加快恢复时间并减少治疗后的并发症^{［8， 9］}。

凝胶材料作为一种常用的生物兼容材料，已被广泛应用于药物输送^［10-13］、细胞培养^［14-16］以及组织修复^{［17， 18］}等领域。此外，磁场因其具有无束缚、快速响应、低成本和相对生物安全等优点，成为驱动MR的主要方法^{［19， 20］}，这使得磁性微米机器人（MMR）成为体内药物靶向治疗的理想选择。通过凝胶材料在内部进行物理或化学交联的方法包裹磁性颗粒，可制备出能够响应外接磁场的MMR^［21-24］。负载药物的MMR在磁场驱动下将药物递送到目标区域，并可在外界刺激下（酶降解或高频磁场加热）释放药物，实现靶向药物递送，提高药物治疗效率^{［25， 26］}。但MMR在体内运动受到自然腔道复杂多变环境的影响，比如流体环境和组织褶皱等障碍物限制了MMR的高效运动。目前MMR可通过微乳法^［27-29］和微流控合成法^{［23， 30， 31］}进行制备，将磁颗粒与水凝胶均匀混合，利用搅拌或微流控液体挤压的方法形成球形液滴，然后通过固化的方法实现药物分子和磁性颗粒的负载。但是在合成过程中实现磁性颗粒的各向异性的分布具有挑战，这限制了MMR内部的磁性颗粒在运动过程中与外界磁场相互作用导致其运动模式单一，无法应对复杂多变的腔道环境，且MMR到达目标位置后固定在一个地方释放药物，这限制了药物释放范围^［24］。目前，急需一种调控磁性颗粒分布的方法用于制备MMR的磁各向异性结构，实现药物递送过程中MMR的复杂运动，并在目标区域通过精准运动控制其药物释放范围。

因此，本研究提出了一种具有多模运动能力的微米机器人（MMMR），MMMR采用温度场和磁场辅助的微流控液滴技术合成，并利用温度响应型明胶材料快速固化在磁场下组装的磁性颗粒，从而构建具有磁各向异性的结构。实验表明，MMMR在不同类型磁场下可以实现直线运动以及半径可控的圆周运动，并且可在39 ℃下快速释放装载的药物。该MMMR的设计拓展了磁性载药机器人在不同磁场环境下的操控能力和多模运动能力，显著提升了其在靶向药物递送中位置的精准度和释放范围的灵活性。

1 材料和方法

1.1 实验仪器与试剂

微流控压力装置（Fluigent）；平面梯度磁场装置（自主搭建）；磁控平台（自主搭建）；明胶（Sigma Aldrich）；硅油（Sigma Aldrich）；NdFeB磁颗粒（河北诚信合金材料有限公司）；钙黄绿素（Macklin）。

1.2 MMMR和合成装置的设计

微流控设备采用基于温度场和磁场辅助微流体液滴聚合的方法合成所需的MMMR，其合成原理图如图1A所示。图1B为合成装置的设计和实物图，从左至右依次为连接器、内部软管、T形连接器和外部软管。为了确保合成后的MMMR尺寸一致，所有零件均为商用标准配件。

为了制备出具有特定磁性分布的MMMR，本研究使用硬磁颗粒（尺寸约为5 μm）作为磁性材料，并将其与融化的明胶和药物均匀混合，组成磁性水凝胶材料，混合后的磁性水凝胶材料从连接器左侧流入并进入内部软管。由于明胶会在室温下固化，本实验在T形连接器左侧使用的温水浴（>50 ℃）来保证磁性水凝胶的流动性。T形连接器的右侧连接外部软管，内部充满硅油，硅油从T形连接器上方的入口流入。1 mm外径软管的出口位于1.55 mm内径软管中，当磁性明胶材料从内部软管流出时，在外部软管中流动的硅油剪切力作用下生成磁性水凝胶液滴，之后在生成磁性明胶微球的软管旁集成了一个小型永磁使液滴中的磁性颗粒聚集到液滴的一侧。由于NdFeB的密度约为5.4 g/cm³，水凝胶的密度约为1 g/cm³，因此当磁颗粒均匀分布的时候，球心是形状中心，也是质量中心。当在球型结构中调整磁颗粒的分布，其质量中心就会偏离球心。在本研究中，我们将磁性颗粒集中分布于微米机器人的一侧，而非在其内部均匀分散，因此导致质量中心偏离了球心（即微米机器人的几何中心）^［32］。随后为了快速固化磁性水凝胶微球并固定内部的磁颗粒，我们在T形连接器的出口端使用冰块进行冰浴，最终合成所需的MMMR。通过洗涤，可以将容纳MMMR的溶液置换成生物缓冲液。为了实现长期存储，可对合成后的磁性微球进行干燥，在使用时将其放入生物缓冲液中即可恢复原有的形貌。

MMMR的合成中，系统性地测试了不同明胶浓度以及明胶与磁颗粒比例对其合成效果的影响。首先考察了明胶浓度在3%~15%范围内的变化，结果表明，当明胶浓度过高（>12%）时，明胶在剪切力作用下难以形成球形液滴，易形成条状或纤维状结构；而当浓度过低（<5%）时，液滴在冰浴中难以及时凝固。因此，为保证液滴成形的同时实现快速凝固，将明胶浓度设定为10%。然后进一步测试了磁颗粒与明胶的质量比为1∶1、1∶5、1∶10和1∶20时的合成效果，当磁颗粒比例较低（如1∶20）时，其质量对微米机器人质心的影响有限，质心偏移不明显，难以实现预期的离心运动。相反，当磁颗粒比例较高（如1∶1和1∶5）时，磁颗粒几乎占据了微米机器人大部分体积，使其质心与形心之间差异减小，同样无法有效实现离心运动。综合考虑成形性与质心偏移效果，最终将磁颗粒与明胶的比例确定为1∶10。

1.3 MMMR的药物递送原理

MMMR的药物递送原理如图1C所示。明胶作为相变材料，会随着温度的升高从固态转变为液态，其相变温度可由明胶浓度来控制。由于人体温度约为37 ℃，因此将明胶融化温度调整到39 ℃，以确保在体内递送的过程中药物能够被稳定的包裹在MMMR中。将药物分散在明胶中可制备出载有药物的MMMR，在旋转磁场的作用下，MMMR滚动并向前运动，其方向可以通过调整旋转轴进行调整，通过调整旋转磁场的频率可以控制MMMR的运动速度。到达目标位置后，外部加热可以使MMMR中的明胶融化并释放出药物。MMMR中的NdFeB颗粒可以作为吸光材料吸收激光的能量并转化为热能使明胶材料融化。此外还可以通过切换磁场使MMMR在释放药物的同时进行局部圆周运动，实现可控范围的药物释放。

1.4 MMMR的多模运动控制

MMMR具备磁各向异性，可以在磁场作用下实现多模运动，包括直线运动和圆周运动。MMMR的直线运动是通过我们自主搭建的万向磁控平台进行控制（图2A），磁控平台由三轴亥姆霍兹线圈组成，可以产生任意方向的旋转均匀磁场。旋转均匀磁场的旋转轴和旋转频率由Python编写的程序界面进行控制。MMMR在外界均匀旋转磁场（旋转轴平行于x-y平面）产生的磁矩作用下旋转，由于固体近壁面的存在，打破了MMMR周围流场的对称性，其旋转运动被转化为平移运动（图2B），运动的方向可以通过调整磁场的旋转轴进行控制。

MMMR在液体中的运动受到旋转磁场提供的推进力F_P和周围流体提供的阻力F_D的共同作用^［33］：

F_P=\pi \mu r^{\mathrm{2}}{\omega }_{\mathrm{0}}{\xi }_{\mathrm{1}}\left({\delta }^{\mathrm{\text{'}}}\right)（1）

F_D=\mathrm{6}\pi \mu r{V}_D{\xi }_{\mathrm{2}}\left({\delta }^{\mathrm{\text{'}}}\right)（2）

其中，\mu为流体的动粘度，r为MMMR的半径，{\omega }_{\mathrm{0}}是MMMR的旋转角速度，在失步之前，{\omega }_{\mathrm{0}}与外部磁场的旋转频率一致。V_D为直线运动速度，{\xi }_{\mathrm{1}}和{\xi }_{\mathrm{2}}为边界校正因子，{\delta }^{\mathrm{\text{'}}}=\frac{\delta }{r}，\delta为MMMR下表面距底面的距离。由于MMMR受到的力在Stokes状态下是平衡的，因此直线运动速度V_D的表达式可以表示为：

V_D=\frac{r{\omega }_{\mathrm{0}}{\xi }_{\mathrm{1}}\left({\delta }^{\mathrm{\text{'}}}\right)}{\mathrm{6}{\xi }_{\mathrm{2}}\left({\delta }^{\mathrm{\text{'}}}\right)}（3）

在失步之前，MMMR的运动速度可以通过增加其尺寸r和外界磁场的旋转频率{\omega }_{\mathrm{0}}来提高，MMMR的尺寸可在制备的过程中改变两相液体的相对流速来精准调控。

MMMR进行圆周运动的磁场由永磁体形成的梯度场实现，形成磁镊效果（图2C），磁场的中心的磁场强度最大，磁场梯度力为零，梯度力与随着偏离中心的距离增加而增加^［21］。

MMMR的圆周运动原理如图2D所示，MMMR受梯度力的作用，会被吸引到磁场中心。在梯度磁场中，MMMR主要受到3个力作用，包含磁场向心梯度力、离心力和摩擦力^［34］。由于MMMR中的磁颗粒聚集在一侧，使其形心和质心不重合，导致MMMR在绕Z轴的旋转磁场的作用下，围绕磁场中心摆动^［32］，从而形成离心力：

F=m{{\omega }_{\mathrm{0}}}^{\mathrm{2}}{R}_r（4）

其中m是MMMR的质量，R_r是圆周运动的半径。离心力随着旋转频率增加而增加。当离心力超过摩擦力时，会导致微型机器人偏离中心位置摆动。向心力是由梯度磁场提供的梯度力，当MMMR的离心力和向心力达到平衡时，MMMR会以半径R_r进行圆周运动。在平衡状态下，离心力和向心力之间的力平衡可以由以下公式表示^［32］：

m{{\omega }_{\mathrm{0}}}^{\mathrm{2}}{R}_r=m{f}_g（5）

其中f_g为梯度磁场提供的梯度力（向心力）。该梯度力可以表达为f_g=\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{2}}\nabla \left(m·B\right)，\nabla是梯度磁场的一阶求导，磁镊形成的向心力与MMMR和磁场中心的距离成线性关系^［34］。此外，微米机器人的圆周运动的半径R_r和圆周运动速度V_r可由以下公式表示：

R_r=\frac{r^{\mathrm{2}}{{\omega }_{\mathrm{0}}}^{\mathrm{2}}}{\mathrm{4}{\pi }^{\mathrm{2}}{f}_g}{\left[\mathrm{1}-erf\left(\frac{mr{{\omega }_{\mathrm{0}}}^{\mathrm{2}}}{\mathrm{2}{F}_s}-\mathrm{1}\right)\right]}^{\mathrm{2}}（6）

V_r=\frac{r{\omega }_{\mathrm{0}}}{\mathrm{2}\pi }\left[\mathrm{1}-erf\left(\frac{mr{{\omega }_{\mathrm{0}}}^{\mathrm{2}}}{\mathrm{2}{F}_s}-\mathrm{1}\right)\right]（7）

其中r为微米机器人的半径，F_s为微米机器人与底面的静摩擦力，erf\left(\right)为误差函数。在达到其失步频率之前，圆周运动的半径和速度可以通过改变微米机器人的尺寸r和外界磁场的旋转频{\omega }_{\mathrm{0}}率实现。因此，失步前圆周运动的半径随着旋转磁场转速增加。失步后，MMMR无法同外界磁场的转速同步，而导致转速下降，旋转运动的半径下降。

1.5 MMMR的局部圆周运动

使用旋转的平面梯度磁场研究MMMR的局部圆周运动，梯度磁场是由一对永磁铁（单个永磁铁直径为3 cm）产生，磁场的中心的磁场强度最大，磁场梯度力为零，梯度力与随着偏离中心的距离增加而增加。通过电机驱动这对永磁铁旋转，从而实现的旋转梯度磁场，因此我们通过人为设定电机的旋转速度便可以控制梯度磁场的旋转频率。此外本研究使用霍尔传感器测量了两个磁铁中心的磁场强度，结果为25 mT，距离磁铁平面距离4 cm，且中心磁场强度可以通过这个距离调节。将制备好的MMMR（约500 μm）放入直径10 cm的培养皿中，培养皿内装有去离子水。10 cm的培养皿可以提供较大空间用于验证MMMR的直线长距离运动和局部圆周运动。然后启动电机驱动永磁铁旋转，通过控制面板设置电机转速为200、500、900和1400 r/min并观察MMMR的运动状态。

1.6 MMMR的合成质量表征和生物相容性

我们随机挑选了3个合成批次，一共50个MMMR放置到显微镜下进行直径的统计，用于测试其尺寸的均一性，3个批次的MMMR合成参数和合成装置保持不变，之后随机选取了3个MMMR并使用震动样品磁强计（VSM）测量其磁化特性（LakeShore 8604），用于验证其磁响应性能的一致性。MMMR干燥后使用扫描电镜（SEM）观察MMMR的表面形貌（TESCAN MIRA LMS）。为了验证MMMR的生物相容性，将合成出的MMMR与细胞进行共培养，用于验证其细胞毒性。此外还进行了ASTM溶血测试，通过选取3个MMMR，每个MMMR与1ml红细胞悬液37 ℃孵育1 h，然后测红细胞溶血率，以验证其血液相容性。

1.7 MMMR的药物递送实验

选用钙黄绿素来模拟MMMR所装载的药物，通过将钙黄绿素和磁颗粒加入到明胶中（质量比为1∶2∶20）合成出载药的MMMR。为了演示MMMR能够进行长距离的药物运输，将MMMR加入到盛有生物缓冲液的培养皿中，使用均匀旋转磁场控制MMMR按指定路径运动。当MMMR到达目标位置后，使用激光对其加热，释放出药物和磁颗粒，待药物释放完成后，使用磁场将磁颗粒移除。

在离体器官的药物释放实验中，使用猪小肠模拟MMMR进行药物递送的体内环境，用于验证在肠道这类具有粘液的体内环境中，MMMR能否克服流体环境和组织表面的阻力进行药物递送。首先将猪小肠剪开后放入装有PBS缓冲液的培养皿中，然后在一边加入制备好的载药MMMR，并使用磁控平台产生的旋转均匀磁场控制MMMR到达目标位置，最后启动激光加热MMMR进行药物释放。药物释放完成后，再次开启磁场将磁颗粒移出目标位置。

2 结果

2.1 MMMR的制备

搭建完成的合成装置如图3A所示，最左侧为压力控制设备，用于调节液体磁性明胶和硅油的流速，中间为加热板构成的水浴装置，最右侧为冰浴装置及用于收集MMMR的结晶皿。合成装置刚开始生成磁性水凝胶液滴时，其内部的磁颗粒是随机分布的（图3B），之后在外部磁场的作用下，液滴中的磁性颗粒可以聚集到液滴的一侧并组装成链状结构（图3C），实现磁各向异性功能。

通过控制磁性水凝胶流速v_{\mathrm{1}}、硅油流速v_{\mathrm{2}}和内部软管直径d_{\mathrm{1}}，可以合成不同直径的磁性微球（图3D）。通过更换不同直径的软管，合成了不同尺寸比如70 μm（图3E）和500 μm（图3F）的磁性微球。为了研究磁性水凝胶流速和硅油流速对磁性水凝胶微球合成结果的影响，我们分别测试了不同压力下合成的微球直径（图3G）和微球的合成速率（图3H）。

2.2 MMMR的圆周运动和直线运动

MMMR的局部圆周运动原理如图4A所示。当转速较低时，MMMR被束缚在搅拌器磁铁的旋转中心，并围绕MMMR的质心与磁铁同步旋转。随着转速的提高，MMMR受到的离心力使其偏离旋转中心，同时，非均匀磁场的梯度力开始为其提供向心力。当离心力与向心力达到平衡时，MMMR便开始围绕旋转中心以相应的旋转半径进行运动。如图4B所示，转速越大，旋转半径也会相应增大。当转速小于500 r/min时，微米机器人在磁场中心同步自转，由于微米机器人形心和质心的不一致，从而导致微米机器人在旋转时产生摆动。随着转速提高至500 r/min，离心力克服了摩擦力，微米机器人开始从磁场中心旋转转变为圆周运动，此时的圆周运动半径为3 mm，合成的微米机器人半径为500 μm，质量为1.16 mg，由公式F=m{{\omega }_{\mathrm{0}}}^{\mathrm{2}}{R}_r可得微米机器人受到的离心力为\mathrm{9.5}\times {\mathrm{10}}^{-\mathrm{6}}N。因此500 r/min为该机器人进行圆周运动的临界转速，以实现磁场中心的旋转和圆周运动的过渡。当转速提高至900 r/min，其运动半径也增大至23 mm，此时离心力为\mathrm{2.4}\times {\mathrm{10}}^{-\mathrm{4}}N。随着转速的进一步提高，当达到MMMR的失步频率时，其运动半径开始变小（如1400 r/min时运动半径为3 mm），此外我们还测试了更多旋转频率的梯度磁场下MMMR的运动半径（图4C）。

图4E展示了在均匀旋转磁场作用下，MMMR的运动轨迹。均匀旋转磁场由万向磁控平台产生，频率为6 Hz，此时MMMR的运动速度为7.5 mm/s（MMMR的运动速度与磁场频率的关系如图4D所示），通过控制旋转磁场的方向，使MMMR沿着矩形轨迹运动。

2.3 MMMR的药物递送

当载有模拟药物的MMMR进行图4E所示的直线运动后，在目标位置使用激光对其加热，一段时间后明胶融化，释放出药物和磁颗粒，待药物释放完成后，使用磁场将磁颗粒移除（图4F）。

2.4 MMMR的合成质量和生物相容性

制备好的MMMR与细胞进行共同培养，并使用荧光显微镜观察细胞的生长情况（图5A、B），通过拍摄共培养6和12 h后的荧光图像并与明场照片叠加，图中可见贴壁生长的细胞，且细胞数量增加，结果表明MMMR无细胞毒性。ASTM溶血测试结果（5D）显示：加入MMMR后，1 mL红细胞悬液的溶血率仅为0.77%，合成MMMR所用的材料具有生物安全性。

MMMR的平均直径为498.6 μm，CV值为2.7%，结果显示微流控合成的MMMR尺寸一致性较好（图5E、F）。随机选取的3个MMMR所测的磁滞回线（5G）结果显示硬磁特性，在最大场强为2 T时，MMMR的最大磁化强度为约22.3 emu/g，剩余磁化强度约为14.8 emu/g，矫顽力磁场约为500 mT，所测的3个MMMR磁滞回线结果偏差不大，其磁响应特性基本一致。MMMR的SEM图像如图5C所示，干燥后的MMMR表面虽有突起，但并无较大起伏。

在离体器官实验中，MMMR位于左侧起点，然后旋转均匀磁场控制下沿着图中描绘的运动轨迹到达右上方的目标位置。接着开启激光器，调整光斑位置对MMMR进行加热，开始进行药物释放。在药物释放完成后，由于磁颗粒带有剩磁，内部的磁性颗粒仍然保持组装状态，最后作为一个整体被移出药物释放位置（图6A）。此外为了验证MMMR在体内的可追踪性，将MMMR装入小肠中并使用X光拍摄图片进行观察，图中可以看到在在X光下，MMMR内部的磁颗粒能够被观察到，从而确定MMMR的位置（图6B）。

3 讨论

本研究利用微流控技术合成了一种温度敏感的MMMR，与磁颗粒均匀分布的MMR相比，MMMR能够实现两种不同的运动模式，在旋转梯度磁场下可以围绕磁场旋转中心进行可变半径的圆周运动。通过旋转梯度磁场和旋转均匀磁场的作用，MMMR能够在局部圆周运动和定向大范围移动之间切换，实现了磁场驱动下MMMR的药物靶向递送和可控的药物释放范围，提高了药物释放的精准性和灵活性。MMMR中的自组装磁颗粒在释放药物后仍然会成为一个整体，便于释药后的回收，避免了磁颗粒随机分散在体内造成细胞损伤，且该温度敏感的药物释放机理，可以实现快速和缓慢进行的药物释放。此外，在梯度场的作用下，MMMR可被捕获在磁场中心附近，提高了MMMR抵抗流体的能力。

微流控合成具有尺寸一致性好的优点，但当前采用微流控合成的MMR主要是通过紫外光聚合或化学交联的方法固定内部的磁颗粒^［35］，无法合成出可降解的MMR，难以实现负载药物的可控释放。例如，Huang等^［36］利用微流控方法合成磁性球形机器人，在紫外光照射下，UV固化材料（1，6-己二醇二丙烯酸酯）迅速发生化学交联，从而实现磁性颗粒的定向排列与固定，该化学交联过程限制了机器人的可降解性。本研究采用温度控制相变材料的方法实现MMMR内部磁颗粒的固定，可以通过温度控制MMMR的降解过程，实现药物的快速释放和缓慢释放。

使MMR具有多模运动能力可以提高其运动的灵活性，克服不同的体内障碍环境。目前在磁驱软体机器人领域已实现了通过磁颗粒的重排列进行运动模态的切换，如Liu等^［3］利用明胶的温度响应特性，在明胶升温融化后通过外部磁场改变明胶中的磁颗粒排列，从而改变机器人内部各部分的磁化方向，实现了不同运动模式的原位切换。但现有微流控合成的球形MMR只能实现单一模态的运动，本研究使用明胶作为MMMR的主体，在微流控合成过程中通过温度场和磁场的共同作用，实现了MMMR内部的磁颗粒定向分布，通过不同磁场模式来切换MMMR的运动模态。此外，本研究虽然进行了MMMR在体外和离体器官中的长距离运动实验，验证了其精准控制能力。不过在实际的临床应用上，MMMR需要进行从体外到体内的跨尺度运动^{［37， 38］}，由于距离远且路径复杂，单纯依靠MMMR自身的运动难以实现高效、精准的跨尺度药物递送。当前已有研究利用微型导管实现了MR的跨尺度运输，比如沈祖尧院士通过使用导管系统将MR递送至胆管，实现了MR从体外到体内的长距离稳定运输^［37］，张立教授也利用导管系统将磁控螺旋微型机器人递送到中耳导管位置，用于清除中耳导管上的菌膜^［38］。未来可将磁MMMR和微型磁控导管结合，以建立从体外到体内进行跨尺度递送的通道，实现MMMR的稳定高效运输。

体内成像是实现MMMR的精准运动控制和药物精确递送的关键技术，当前临床常用的成像技术为X射线成像，本研究拍摄了MMMR在离体小肠中的X光图片，由于受到X射线对微米尺寸的物体分辨率限制，图中虽然能够观察到MMMR在小肠内的位置，但清晰度不高，这限制了未来MMMR在影像引导下的精准控制能力。在现有研究中，Liu等^［21］利用稀土荧光材料掺入MMR中，实现了MMR在小鼠胃肠道中的微米级成像精度，可实时追踪MMR的位置。Kim等^［39］通过在MMR中掺入造影剂，利用X射线成像技术追踪机器人在血管的位置。目前MMR的成像技术虽然得到了初步的发展，但分辨率和成像深度等仍然受到限制^［40］。因此，为了实现MMMR的实时可视化跟踪与导航，需要发展高灵敏度、高分辨率的体内成像方法，如结合MRI、超声造影或开发新型纳米探针标记等。

综上所述，本研究利用微流控合成出具有磁各向异性的MMR，使其能够进行多模运动，有利于提高MMR在药物靶向递送中的运动能力，实现药物的精准递送和可控范围的药物释放。

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基金资助

国家自然科学基金(52303167)

国家自然科学基金(52203152)

湖北省自然科学基金(2022CFB473)

广东省普通高校重点领域专项项目(2022ZDZX3047)

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