基于耦合扩散的肿瘤转移与骨髓来源的抑制细胞相互作用模型

A coupled diffusion-based model of interaction between tumor metastasis and myeloid-derived suppressive cells

摘要

目的 探讨骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）在肿瘤转移前微环境（PMN）中的关键作用，并建立数学模型分析其与微环境内主要参与成分之间的相互关系。 方法 运用数学描述系统地分析MDSCs在肿瘤转移过程中的功能，阐明其与肿瘤转移前微环境形成过程中主要成分（如血管内皮细胞、间质细胞、癌症相关巨噬细胞等）的关联。基于肿瘤转移前微环境的形成原理，假设关键生物学过程，构建耦合的偏微分扩散方程模型。通过逼近方法、偏微分方程定性理论和Banach不动点定理，研究模型解的存在性和唯一性，并采用差分数值方法进行数值模拟，以验证模型的可靠性与精确性。 结果 逼近方法、偏微分方程定性理论和Banach不动点定理结合局部解的正则性估计和嵌入不等式证明了模型局部解和整体解的存在性与唯一性。数值模拟结果进一步验证了模型的可靠性，MDSCs在肿瘤转移前微环境中，尤其是在血管生成和免疫抑制方面发挥了重要作用。 结论 本研究通过数学建模与数值模拟，深入揭示了MDSCs在肿瘤转移前微环境中的重要功能，为理解肿瘤转移机制、制定癌症治疗策略及相关研究提供了重要的理论依据。

Abstract

Objective To explore the key role of myeloid-derived suppressive cells (MDSCs) in pre-metastatic niche (PMN) and analyze their interrelationships with the main components in the microenvironment using a mathematical model. Methods Mathematical descriptions were used to systematically analyze the functions of MDSCs in tumor metastasis and elucidate their association with the major components (vascular endothelial cells, mesenchymal stromal cells, and cancer-associated macrophages) contributing to the formation of the pre-metastatic microenvironment. Based on the formation principle of the pre-metastatic microenvironment of tumors, the key biological processes were assumed to construct a coupled partial differential diffusion equation model. The existence and uniqueness of the model solutions were investigated using approximation methods, the qualitative theory of partial differential equations and Banach's immovable point theorem, and numerical simulations were carried out by differential numerical methods to verify the reliability and accuracy of the model. Results The existence and uniqueness of the local and overall solutions of the model were proved using the approximation method, the qualitative theory of partial differential equations and Banach's immovable point theorem in combination with the regularity estimation of the local solutions and the embedding inequality. Numerical simulation results further validated the reliability of the model and demonstrated the important role of MDSCs in the pre-metastatic microenvironment of tumors, especially in angiogenesis and immunosuppression. Conclusion This study reveals the important functions of MDSCs in the pre-metastatic microenvironment of tumors through mathematical modeling and numerical simulation, which provides an important theoretical basis for understanding the mechanism of tumor metastasis and devising cancer treatment strategies.

Graphical abstract

关键词

肿瘤转移 / 耦合扩散 / 偏微分 / 存在唯一性 / 抑制细胞

Key words

tumor metastasis / coupled diffusion / partial differentiation / existence uniqueness / suppressive cells

肿瘤严重威胁人类健康，危害身体甚至危及生命。尽管局部癌症治疗有进展，但转移性癌症5年生存率仍大幅下降，因此需深入探究肿瘤转移机制，制定更有效的治疗策略^［1-3］。肿瘤转移过程复杂，需生物学、医学等多学科的交叉研究，涉及多种细胞、信号通路及生物学过程。其中，骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）在肿瘤转移微环境中作用关键，该领域研究热度不断攀升。MDSCs作为未成熟髓系细胞，在肿瘤转移中作用关键，通过直接或间接方式，协同趋化因子、免疫抑制因子等，参与肿瘤转移前微环境的构建，推动肿瘤生长、血管生成、免疫抑制及细胞浸润^［4］。研究MDSCs与肿瘤转移的关系，对理解肿瘤生长、转移机制及治疗策略意义重大。近年来在肿瘤数学研究领域，多数工作集中于利用神经网络或常微分方程模型来模拟肿瘤的发展和治疗过程^［5-7］，但这些研究往往缺乏对肿瘤转移前微环境形成过程中特定关键因素的深入探讨。为更精确地揭示MDSCs在肿瘤转移前微环境中的核心作用，本研究创新性地提出了一个耦合偏微分扩散模型，该模型涵盖MDSCs、肿瘤细胞、血管内皮细胞、免疫抑制细胞、免疫效应细胞及基质金属蛋白酶（MMP）等关键生物组分，该模型旨在拓展肿瘤微环境的理论认知，为肿瘤转移的早期筛查与干预提供新思路。

1 方法

本模型旨在阐明MDSCs在肿瘤转移前微环境中的关键作用。假设该微环境由MDSCs、血管内皮细胞、肿瘤细胞、免疫效应细胞、MMP和免疫抑制因子6种主要成分构成，并通过耦合的偏微分方程描述它们的动态变化和相互作用。肿瘤转移与MDSCs相互作用模型示意图呈现了MDSCs与肿瘤转移的调控网络（图1）。

1.1 偏微分建模方法

为建立肿瘤转移模型，采用数学方法描述MDSCs在肿瘤转移前的作用，并理解其在转移过程中的生物学原理。肿瘤细胞通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成，并释放MMP来助力自身的迁移与侵袭，同时影响MDSCs和免疫抑制细胞的活性^［8，9］。MDSCs通过分泌免疫抑制因子，促进肿瘤细胞的生长与转移，并干扰免疫效应细胞的功能，形成有利于肿瘤细胞逃逸免疫监视的环境^［4］。此外，肿瘤细胞与血管内皮细胞密切合作，后者在肿瘤细胞刺激下参与新血管的形成^［10］。MMP则通过降解细胞外基质（ECM），促进肿瘤细胞的迁移和侵袭^［11］。这些成分的相互作用共同塑造了一个有利于肿瘤转移的微环境。肿瘤转移微环境中MDSCs与其他成分之间相互作用关系示意图展示了这些关键生物组分之间的复杂相互作用和网络。其中m为MDSCs的浓度，n为肿瘤细胞的浓度，c为血管内皮细胞的浓度，s为免疫抑制细胞的浓度，q为免疫效应细胞的浓度，g为MMP的浓度（图2）。由于不同成分间存在不同相互作用和调节关系，因此本研究采用不同的数学表达式描述，假设所有成分以系数\delta扩散或转移，以\mu速率死亡或降解。k是各成分的促进作用系数，l是各成分的抑制系数，并且用反比例l/x表示抑制作用。r是分泌系数，h是调节作用系数，以hx/(h+x)表示调节作用。\chi是趋化作用系数，以\nabla \cdot \left(x\chi \nabla y\right)表示成分间趋化作用。依据上述转移原理和各成分关系梳理，并进行如下建模，模型中参数下标表示某一种或几种成分之间的影响关系。

1.1.1 MDSCs

免疫效应细胞通过分泌促炎细胞因子、创建免疫抑制微环境、与其他成分相互作用、调节血管生成以及抑制抗肿瘤免疫，促进MDSCs的扩增、活化和功能增强^［4］。肿瘤细胞通过分泌肿瘤来源的分泌因子募集和活化MDSCs，向肿瘤第二位点转移，促进形成免疫抑制微环境^{［8， 9］}。MDSCs的浓度方程为：

\frac{\partial m}{\partial t}={\delta }_m{\nabla }^{\mathrm{2}}m+k_{nq}nq-\nabla \cdot (m{\chi }_m\nabla g)-{\mu }_{m}m（1）

1.1.2 肿瘤细胞

MDSCs通过分泌免疫抑制因子抑制肿瘤细胞周围的免疫反应，促进肿瘤细胞的生长和转移^［4］。免疫抑制细胞通过多种机制促进肿瘤细胞的生长和转移，而免疫效应细胞则通过直接杀伤和增强免疫反应来抑制肿瘤细胞^［12］。肿瘤细胞的浓度方程为：

\frac{\partial n}{\partial t}={\delta }_n{\nabla }^{\mathrm{2}}n+k_{ms}ms+l_q{q}^{-\mathrm{1}}-{\mu }_{n}n（2）

1.1.3 血管内皮细胞

肿瘤细胞分泌因子促进血管生成来为自身提供营养和氧气^［9］。MDSCs可以通过释放 VEGF等因子促进血管生成，帮助肿瘤细胞获得更多的营养和氧气^［4］。血管内皮细胞的浓度方程为：

\frac{\partial c}{\partial t}={\delta }_c{\nabla }^{\mathrm{2}}c+k_{mn}mn-{\mu }_{c}c（3）

1.1.4 免疫抑制细胞

肿瘤细胞分泌肿瘤来源分泌因子激活并维持免疫抑制细胞功能^［13］。血管生成中，免疫抑制细胞被募集到新生血管周围，并抑制免疫效应细胞，形成免疫抑制微环境^［14］。免疫抑制细胞的浓度方程为：

\frac{\partial s}{\partial t}={\delta }_s{\nabla }^{\mathrm{2}}s+k_{n}n-\nabla \cdot (s{\chi }_s\nabla c)-{\mu }_{s}s（4）

1.1.5 免疫效应细胞

MDSCs通过分泌免疫抑制因子抑制CD8+T细胞等免疫效应细胞的动态功能，削弱免疫监视^［4］。肿瘤细胞通过表达 PD-L1 等免疫检查点分子抑制免疫效应细胞的功能^［15］。新生血管周围伴随免疫抑制微环境，免疫效应细胞受抑制^［14］。免疫抑制细胞通过分泌\mathrm{T}\mathrm{G}\mathrm{F}-\beta等因子抑制免疫效应细胞功能^［16］。免疫效应细胞的浓度方程为：

\frac{\partial q}{\partial t}={\delta }_q{\nabla }^{\mathrm{2}}q+l_{mncs}{(mncs)}^{-\mathrm{1}}-{\mu }_{q}q（5）

1.1.6 MMP

MDSCs通过分泌MMP降解基质，帮助肿瘤细胞突破基质屏障^［17］。肿瘤细胞分泌MMP降解基质，帮助自身迁移与侵袭^［18］。免疫抑制细胞和免疫效应细胞共同调节MMP的分泌^［19］。MMP由免疫抑制细胞生成，促进肿瘤细胞的侵袭能力并改变间质结构^［20］。MMP的浓度方程为：

\frac{\partial g}{\partial t}={\delta }_g{\nabla }^{\mathrm{2}}g+r_{c}c+r_{n}n+\frac{h_{sq}sq}{h_{sq}+sq}-{\mu }_{g}g（6）

本研究通过建立一组耦合的扩散偏微分方程来模拟MDSCs对肿瘤转移的影响。该模型主要基于以下假设：（a）假设模型中所参与的6种成分的浓度初值在初始时间内是均匀分布的，并且满足条件\forall \alpha \in \left(\mathrm{0,1}\right),m_{\mathrm{0}},n_{\mathrm{0}},c_{\mathrm{0}},s_{\mathrm{0}},q_{\mathrm{0}},g_{\mathrm{0}}\in C^{\mathrm{2}+\alpha }({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T)；（b）假设系统无边界物质交换，即在边界上没有物质的输入或输出。模型中的作用速率常数是恒定的，不随时间发生变化。各变量边值满足条件\frac{\partial X_i}{\partial x}{\left|\right.}_{x=\mathrm{0}}=\frac{\partial X_i}{\partial x}{\left|\right.}_{x=L}=\mathrm{0}。

1.2 理论研究方法

以下为本研究需要用到的引理，并引入一些记号。

首先，本文引入一些记号：

①记{\overline{\mathrm{\Omega }}}_T是{\mathrm{\Omega }}_T的闭包，其中{\mathrm{\Omega }}_T表示为。

②定义W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)为W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)=

\left\{u,v\in L^p\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)\left|u_t,v_t,\nabla u,\right.\nabla v,{\nabla }^{\mathrm{2}}u,{\nabla }^{\mathrm{2}}v\in L^p\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)\right\}，对，记空间W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)中的函数u\left(x,t\right)的范数{‖u‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}如下：{‖u‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}={‖D_{x}u‖}_{L^p\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}+{‖D_x^{\mathrm{2}}u‖}_{L^p\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}+{‖D_{t}u‖}_{L^p\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}。

③对p>\frac{\mathrm{5}}{\mathrm{2}}，记D_P\left(\mathrm{0,1}\right)为t=\mathrm{0}时W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)的迹空间，即是\phi \in D_P\left(\mathrm{0,1}\right)当且仅当\exists u\in W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)使得u\left(·,\mathrm{0}\right)=\phi。定义D_P\left(\mathrm{0,1}\right)空间中的函数\phi \left(x,t\right)的范数{‖\phi ‖}_{D_P\left(\mathrm{0,1}\right)}为{‖\phi ‖}_{D_P\left(\mathrm{0,1}\right)}=

\left\{T^{-\frac{\mathrm{1}}{P}}{‖u‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\left|u\in W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right),u\left(·,\mathrm{0}\right)=\phi \right.\right\}。

由于p>\frac{\mathrm{5}}{\mathrm{2}}时，W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)连续嵌入到C\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)，因此上面的定义是有意义的。如果\phi \in W^{\mathrm{2},p}\left(\mathrm{0,1}\right)，则\phi \in D_P\left(\mathrm{0,1}\right)且{‖\phi ‖}_{D_P\left(\mathrm{0,1}\right)}\le {‖\phi ‖}_{W^{\mathrm{2},p}\left(\mathrm{0,1}\right)}。

④记C_{x,t}^{k+\alpha ,\beta }\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)，整数k\ge \mathrm{0}，\alpha ,\beta满足。C_{x,t}^{k+\alpha ,\beta }\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)空间中的函数u\left(x,t\right)有如下范数：

{‖u‖}_{C_{x,t}^{k+\alpha ,\beta }\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}={\displaystyle \sum _{\left|l\right|=\mathrm{0}}^k}\left[\underset{{\mathrm{\Omega }}_T}{\mathrm{s}\mathrm{u}\mathrm{p}}\left|D_x^{l}u\right|+{〈D_x^{l}u〉}_{x,{\mathrm{\Omega }}_T}^{\alpha }+{〈D_x^{l}u〉}_{t,{\mathrm{\Omega }}_T}^{\beta }\right],其中{〈u〉}_{x,{\mathrm{\Omega }}_T}^{\alpha }=\underset{\left(x,t\right),\left(y,t\right)\in {\mathrm{\Omega }}_T}{\mathrm{s}\mathrm{u}\mathrm{p}}\frac{\left|u\left(x,t\right)-u\left(y,t\right)\right|}{{\left|x-y\right|}^{\alpha }},{〈u〉}_{t,{\mathrm{\Omega }}_T}^{\beta }=\underset{\left(x,t\right),\left(x,\tau \right)\in {\mathrm{\Omega }}_T}{\mathrm{s}\mathrm{u}\mathrm{p}}\frac{\left|u\left(x,t\right)-u\left(x,\tau \right)\right|}{{\left|t-\tau \right|}^{\beta }}。

本研究需要的引理：

引理1^［21］：假设D是一个正常数，a\left(x,t\right),b\left(x,t\right)是区间{\mathrm{\Omega }}_T连续有界函数，函数f\left(x,t\right)\in L^p\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)，\phi \in C^{\mathrm{1}}\left[\mathrm{0},T\right]，且对有u_{\mathrm{0}}\left(x\right)\in D_P\left(\mathrm{0},L\right)。令Bu=\alpha \frac{\partial u}{\partial n}+\beta u，其中：（1）\alpha =\mathrm{0},\beta =\mathrm{1}；（2）\alpha =\mathrm{1},\beta \ge \mathrm{0}；初值问题：

存在唯一解u\left(x,t\right)\in W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)且有以下估计：

\begin{array}{l}{‖u‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le \\ C_P\left(T\right)\left({‖u_{\mathrm{0}}\left(x\right)‖}_{D_P\left(\mathrm{0},L\right)}+{‖\phi \left(x,t\right)‖}_{W^{\mathrm{2},P}\left(\mathrm{0},T\right)}+{‖f‖}_P\right)\end{array}

其中C_P\left(T\right)是一个依赖于D,p,T,{‖a‖}_{\mathrm{\infty }},{‖b‖}_{\mathrm{\infty }}的常数，且对任意的T有界集，C_P\left(T\right)是有界的。

引理2^{［22， 23］}：设a\left(x,t\right),b\left(x,t\right),f\left(x,t\right)\inC^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)和u_{\mathrm{0}}\left(x\right)\in C^{\mathrm{2}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]，则上述初值问题存在唯一解u\left(x,t\right)\in C^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)，且：

（1）当\alpha =\mathrm{0},\beta =\mathrm{1}时，有{‖u‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le{‖u‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}+C_{\alpha }\left(T\right)\left({‖\phi ‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left[\mathrm{0},T\right]}+{‖f‖}_{C^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\right)。

（2）当\alpha =\mathrm{1},\beta \ge \mathrm{0}时，有{‖u‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le{‖u_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}+C_{\alpha }\left(T\right)\left({‖\phi ‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left[\mathrm{0},T\right]}+{‖f‖}_{C^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\right)。

其中C_{\alpha }\left(T\right)是仅依赖于D,T以及{‖a\left(x,t\right)‖}_{C^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)},{‖b\left(x,t\right)‖}_{C^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}的常数。

引理3^{［24， 25］}：设u\left(x,t\right)\in C^{\mathrm{1}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)，则{‖u\left(x,t\right)-u\left(x,\mathrm{0}\right)‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le C\eta \left(T\right){‖u‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}，其中\eta \left(T\right)=\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}\left\{T^{\alpha /\mathrm{2}},T^{\left(\mathrm{1}-\alpha \right)/\mathrm{2}}\right\}。

1.2.1 局部解的存在唯一性

对\forall T>\mathrm{0}和一个正常数M，引入度量空间\left(X_M,d\right)，对任意的m\left(x,t\right),n\left(x,t\right),c\left(x,t\right),有m\left(x,t\right),n\left(x,t\right),c\left(x,t\right),s\left(x,t\right),q\left(x,t\right),g(x,t)\in C_{x,t}^{\mathrm{1}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)，并满足方程（1）~（6）且

\begin{array}{l}{‖m\left(x,t\right)‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{1}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le M,{‖n\left(x,t\right)‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{1}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le M,\\ {‖c\left(x,t\right)‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{1}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le M,{‖s\left(x,t\right)‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{1}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le M,\\ {‖q\left(x,t\right)‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{1}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le M,{‖g\left(x,t\right)‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{1}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le M.\end{array}

记u=\left(m,n,c,s,q,g\right),\tilde{u}=\left(\tilde{m},\tilde{n},\tilde{c},\tilde{s},\tilde{q},\tilde{g}\right)，定义X_M中的度量为d\left(u,\tilde{u}\right)={‖u-\tilde{u}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}。

显然度量空间\left(X_M,d\right)是一个完备的度量空间，对于\forall u\in X_M，定义一个映射u\to \tilde{u}，式中\tilde{u}=F\left(u\right)满足如下方程：

\frac{\partial \tilde{m}}{\partial t}={\delta }_m{\nabla }^{\mathrm{2}}\tilde{m}+k_{nq}nq-\nabla \cdot (\tilde{m}{\chi }_m\nabla g)-{\mu }_m\tilde{m}（7）

\frac{\partial \tilde{n}}{\partial t}={\delta }_n{\nabla }^{\mathrm{2}}\tilde{n}+k_{ms}ms+l_q{q}^{-\mathrm{1}}-{\mu }_n\tilde{n}（8）

\frac{\partial \tilde{c}}{\partial t}={\delta }_c{\nabla }^{\mathrm{2}}\tilde{c}+k_{mn}mn-{\mu }_c\tilde{c}（9）

\frac{\partial \tilde{s}}{\partial t}={\delta }_s{\nabla }^{\mathrm{2}}\tilde{s}+k_{n}n-\nabla \cdot (\tilde{s}{\chi }_s\nabla c)-{\mu }_s\tilde{s}（10）

\frac{\partial \tilde{q}}{\partial t}={\delta }_q{\nabla }^{\mathrm{2}}\tilde{q}+l_{mncs}{\left(mncs\right)}^{-\mathrm{1}}-{\mu }_q\tilde{q}（11）

\frac{\partial \tilde{g}}{\partial t}={\delta }_g{\nabla }^{\mathrm{2}}\tilde{g}+r_{c}c+r_{n}n+\frac{h_{sq}sq}{h_{sq}+sq}-{\mu }_g\tilde{g}（12）

下面先证明F映射到X_M自身。

由引理2可知，方程（2）存在唯一解\tilde{n}\left(x,t\right)\in C_{x,t}^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)且满足

{‖\tilde{n}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le {‖\tilde{n}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}=C_n\left(T,M\right)

再由引理3可得：

\begin{array}{l}{‖\tilde{n}‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le {‖n_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}+{‖\tilde{n}-n_{\mathrm{0}}‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{2}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\\ \le {‖n_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}+C\eta \left(T\right){‖\tilde{n}‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\\ \le {‖n_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}+C\eta \left(T\right)C_n\left(T,M\right)\end{array}

同理，方程（3）、（5）、（6）分别有类似上述结论成立，具体为

\begin{array}{l}{‖\tilde{c}‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le {‖c_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}+C\eta \left(T\right)C_c\left(T,M\right),\\ {‖\tilde{q}‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le {‖q_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}+C\eta \left(T\right)C_q\left(T,M\right),\\ {‖\tilde{g}‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le {‖g_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}+C\eta \left(T\right)C_g\left(T,M\right),\end{array}

考虑方程（1），引入如下记号：

a_m\left(x,t\right)={\chi }_m\nabla g,b_m\left(x,t\right)=-{\chi }_m{\nabla }^{\mathrm{2}}g,{\lambda }_m\left(x,t\right)=-{\mu }_{m}c

由前面的结论可知：

{‖a_m\left(x,t\right)‖}_{C_{x,t}^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}+{‖b_m\left(x,t\right)‖}_{C_{x,t}^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le C\left(T\right)M

则方程（1）可化为：

\frac{\partial \tilde{m}}{\partial t}={\delta }_m{\nabla }^{\mathrm{2}}\tilde{m}+a_m\left(x,t\right)\nabla \tilde{m}+b_m\left(x,t\right)\tilde{m}+{\lambda }_m\left(x,t\right)

由引理2，方程（1）存在唯一解\tilde{m}\left(x,t\right)\in C_{x,t}^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)

且满足

{‖\tilde{m}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le{‖\tilde{m}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}+C_{\alpha }\left(T\right){‖{\lambda }_m‖}_{C^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}=C_m\left(T,M\right)

结合引理3可得：

{‖\tilde{m}‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le {‖m_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}+C\eta \left(T\right)C_m\left(T,M\right)

同理方程（4），类似可得：

{‖\tilde{s}‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le {‖s_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}+C\eta \left(T\right)C_s\left(T,M\right)

综上所述，当T足够小时\underset{T\to \mathrm{0}}{\mathrm{l}\mathrm{i}\mathrm{m}}\eta \left(T\right)=\mathrm{0}，取

M=\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}\left\{\begin{array}{l}{‖m_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]},{‖n_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]},{‖c_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]},\\ {‖s_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]},{‖q_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]},{‖g_{\mathrm{0}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha }\left[\mathrm{0},L\right]}\end{array}\right\}

当T>\mathrm{0}充分小时，\tilde{u}\in X_M，即映射F映X_M到它自身。

下面证明映射F是压缩映射。对任意的u_{\mathrm{1}},u_{\mathrm{2}}\in X_M，假设{\tilde{u}}_{\mathrm{1}}=F{u}_{\mathrm{1}},{\tilde{u}}_{\mathrm{2}}=F{u}_{\mathrm{2}},{\tilde{u}}^{\mathrm{*}}={\tilde{u}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{u}}_{\mathrm{2}},\delta ={‖u_{\mathrm{1}}-u_{\mathrm{2}}‖}_{C^{\mathrm{1}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}。

记{\tilde{m}}^{\mathrm{*}}={\tilde{m}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{m}}_{\mathrm{2}},{\tilde{n}}^{\mathrm{*}}={\tilde{n}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{n}}_{\mathrm{2}},{\tilde{c}}^{\mathrm{*}}={\tilde{c}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{c}}_{\mathrm{2}},{\tilde{s}}^{\mathrm{*}}={\tilde{s}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{s}}_{\mathrm{2}},{\tilde{q}}^{\mathrm{*}}={\tilde{q}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{q}}_{\mathrm{2}},{\tilde{g}}^{\mathrm{*}}={\tilde{g}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{g}}_{\mathrm{2}},各变量满足如下方程

\left\{\begin{array}{l}\frac{\partial {\tilde{X}}^{\mathrm{*}}}{\partial t}={\delta }_X{\nabla }^{\mathrm{2}}{\tilde{X}}^{\mathrm{*}}+a_X\left(x,t\right)\nabla {\tilde{X}}^{\mathrm{*}}+b_X\left(x,t\right){\tilde{X}}^{\mathrm{*}}+{\lambda }_X\left(x,t\right),\\ \frac{\partial {\tilde{X}}^{\mathrm{*}}}{\partial x}{\left|\right.}_{x=\mathrm{0}}=\frac{\partial {\tilde{X}}^{\mathrm{*}}}{\partial x}{\left|\right.}_{x=L}=\mathrm{0},{\tilde{X}}^{\mathrm{*}}\left(x,\mathrm{0}\right)=\mathrm{0}.\end{array}\right.

如同对于方程（1）的分析一样，其中a_X,b_X,h_X均为对应变量a_m,b_m,h_m，其它同理。

这里考虑{\tilde{m}}^{\mathrm{*}}={\tilde{m}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{m}}_{\mathrm{2}}，由引理2

\begin{array}{l}{‖{\tilde{m}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{m}}_{\mathrm{2}}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le C_{\alpha }\left(T\right){‖h_m‖}_{C^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\\ \le C_{\alpha }\left(T\right)\left({\mu }_m{‖{\tilde{m}}_{\mathrm{2}}‖}_{C^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\right)\\ \le C\left(T\right)M\end{array}

由引理3

\begin{array}{l}{‖{\tilde{m}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{m}}_{\mathrm{2}}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le C\eta (T){‖{\tilde{m}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{m}}_{\mathrm{2}}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\\ \le \eta \left(T\right)C\left(T\right)\delta \end{array}

同理，其他各变量满足

\begin{array}{l}{‖{\tilde{n}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{n}}_{\mathrm{2}}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le \eta \left(T\right)C\left(T\right)\delta ,\\ {‖{\tilde{c}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{c}}_{\mathrm{2}}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le \eta \left(T\right)C\left(T\right)\delta ,\\ {‖{\tilde{s}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{s}}_{\mathrm{2}}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le \eta \left(T\right)C\left(T\right)\delta ,\\ {‖{\tilde{q}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{q}}_{\mathrm{2}}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le \eta \left(T\right)C\left(T\right)\delta ,\\ {‖{\tilde{g}}_{\mathrm{1}}-{\tilde{g}}_{\mathrm{2}}‖}_{C^{\mathrm{2}+\alpha ,\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le \eta \left(T\right)C\left(T\right)\delta ,\end{array}

其中\eta \left(T\right)=\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}\left\{T^{\alpha /\mathrm{2}},T^{\left(\mathrm{1}+\alpha \right)/\mathrm{2}}\right\}。

取T>\mathrm{0}充分小，使得，此时F为X_M上的压缩映射。由Banach不动点定理可知，当T>\mathrm{0}充分小时，F存在唯一的不动点\left(m,n,c,s,q\right)，是方程（7）~（12）在区域{\mathrm{\Omega }}_T中的唯一解。由证明过程可知T依赖于初值m\left(x,\mathrm{0}\right),n\left(x,\mathrm{0}\right),c\left(x,\mathrm{0}\right),s\left(x,\mathrm{0}\right),q\left(x,\mathrm{0}\right)在空间C^{\mathrm{2}+\alpha }\left(\mathrm{0},L\right)中的范数的上确界。

1.2.2 整体解的存在唯一性

通过得到局部解的存在性和解的有界性，结合紧致性定理来推导，进而得到整体解的存在唯一性。

定理2

对方程（1）~（6）有结论：m,n,c,s,q,g\ge \mathrm{0}。

证明

对方程（1）~（6）中的变量X，应用极值原理可得

\mathrm{0}\le X\le \mathrm{C}\mathrm{s}\mathrm{u}\mathrm{p}\left(X\right)\equiv X_M

则有m,n,c,s,q\ge \mathrm{0}成立。定理2得证。

定理3

对任意T>\mathrm{0}，存在一个依赖于T的常数C\left(T\right)满足

{‖u(t)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}+{\int }_o^t{‖\nabla u(s)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}ds\le C_T{‖f‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}},\forall t\in \left[\mathrm{0},T\right].

证明

以其中一个方程u_i为例，对其两侧分别乘以u_i并在区域\mathrm{\Omega }上积分，利用分部积分和边界条件可得：

\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{2}}\frac{d}{dt}{‖u_i(t)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}+{‖\nabla u_i(t)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}={\int }_{\Omega }{f}_i{u}_{i}dx+{\int }_{\mathrm{\Omega }}{R}_i{u}_{i}dx,

其中R_i是非线性项。

对于源项{\int }_{\mathrm{\Omega }}{f}_i{u}_{i}dx，利用Cauchy-Schwarz不等式

{\int }_{\mathrm{\Omega }}{f}_i{u}_{i}dx\le {‖f_i‖}_{L^{\mathrm{2}}}{‖u_i‖}_{L^{\mathrm{2}}}.

对于非线性项{\int }_{\mathrm{\Omega }}{R}_i{u}_{i}dx，由引理3估计为

{\int }_{\mathrm{\Omega }}{R}_i{u}_{i}dx\le C{‖u_i‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}.

因此，能量不等式可化为

\frac{d}{dt}{‖u_i(t)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}+{‖\nabla u_i(t)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}\le C_{\mathrm{1}}{‖f_i‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}+C_{\mathrm{2}}{‖u_i(t)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}},

其中C_{\mathrm{1}},C_{\mathrm{2}}是常数。

设E_i(t)={‖u_i(t)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}，则上式化为

\frac{d}{dt}{E}_i(t)\le C_{\mathrm{1}}{‖f_i‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}+C_{\mathrm{2}}{E}_i(t),

根据Gronwall不等式，可得

E_i(t)\le (E_i(\mathrm{0})+C_{\mathrm{1}}{‖f_i‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}t)e^{C_{\mathrm{2}}t}.

故{‖u_i(t)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}\le C_T{‖f_i‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}},其中C_T=e^{C_{\mathrm{2}}t}(\mathrm{1}+T).

回到能量方程

{‖\nabla u_i(t)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}\le \frac{d}{dt}{‖u_i(t)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}+{‖f_i‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}},

对时间\left[\mathrm{0},T\right]积分，得

{\int }_{\mathrm{0}}^T{‖\nabla u_i(t)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}\le E_i(\mathrm{0})+C_{\mathrm{1}}T{‖f_i‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}.

对所有方程汇总（1）-（6），总能量满足

{‖u(t)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}+{\int }_{\mathrm{0}}^t{‖\nabla u(s)‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}}ds\le C_T{‖f‖}_{L^{\mathrm{2}}}^{\mathrm{2}},

其中C_T是依赖于时间T的常数。定理3得证。

定理4

对任意，存在一个依赖于T的常数C_p\left(T\right)满足

\begin{array}{l}{‖m‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le C_p\left(T\right),{‖n‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le C_p\left(T\right),\\ {‖c‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le C_p\left(T\right),{‖s‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le C_p\left(T\right),\\ {‖q‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le C_p\left(T\right),{‖g‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le C_p\left(T\right).\end{array}

证明

对于方程（2）应用引理1得

{‖n‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}(\mathrm{\Omega })}\le C_p(T),

又由Sobolev嵌入定理^［26］可得

{‖n‖}_{C_{x,t}^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T)}\le C_p(T),

方程（3）、（5）、（6）同理，则

\begin{array}{l}{‖c‖}_{C_{x,t}^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T)}\le C_p(T),{‖q‖}_{C_{x,t}^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T)}\le C_p(T),\\ {‖g‖}_{C_{x,t}^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T)}\le C_p(T).\end{array}

方程（1）可写为

\frac{\partial m}{\partial t}={\delta }_m{\nabla }^{\mathrm{2}}m+a_m\left(x,t\right)\nabla m+b_m\left(x,t\right)c+h_m\left(x,t\right),

其中

\begin{array}{l}{a}_m\left(x,t\right)=-{\chi }_m\nabla g,b_m\left(x,t\right)=-{\chi }_m{\nabla }^{\mathrm{2}}g,\\ h_m\left(x,t\right)=-{\mu }_{m}m.\end{array}

同理，方程（4）可写为

\frac{\partial s}{\partial t}={\delta }_s{\nabla }^{\mathrm{2}}s+a_s\left(x,t\right)\nabla s+b_s\left(x,t\right)c+h_s\left(x,t\right)

其中

\begin{array}{l}{a}_s\left(x,t\right)=-{\chi }_s\nabla c,b_s\left(x,t\right)=-{\chi }_s{\nabla }^{\mathrm{2}}c,\\ h_s\left(x,t\right)=-{\mu }_{s}s.\end{array}

由定理3可知b_m(x,t)+h_m(x,t),b_s(x,t)+h_s(x,t)\in L^p\left({\mathrm{\Omega }}_T\right),

且a_m(x,t),a_s(x,t)是连续有界函数，由引理1可得{‖m‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le C_p\left(T\right),{‖s‖}_{W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)}\le C_p\left(T\right)，定理4得证。

定理5

存在一个依赖于T的常数C\left(T\right)，满足{‖u‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le C\left(T\right)。

证明

由定理4和Sobolev嵌入定理^［26］W_p^{\mathrm{2,1}}\left({\mathrm{\Omega }}_T\right)\subset \subset C_{x,t}^{\alpha ,\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right),\alpha =\mathrm{2}-\frac{\mathrm{5}}{p}\left(p>\frac{\mathrm{5}}{\mathrm{2}}\right)，则有。

则方程（1）~（6）的系数满足引理2，因此可得{‖u‖}_{C_{x,t}^{\mathrm{2}+\alpha ,\mathrm{1}+\alpha /\mathrm{2}}\left({\overline{\mathrm{\Omega }}}_T\right)}\le C\left(T\right)，定理5得证。

1.3 数值方法与参数敏感性分析

采用二阶中心差分和一阶前后差分法求解无量纲化偏微分方程组（1）~（6）。模拟区域设为\left[\mathrm{0,50}\right]\times \left[\mathrm{0,50}\right]网格，设L=50，时间步长为\mathrm{0.1}，空间步长为\mathrm{10}。关键参数值依据科学标准进行确定，如扩散过程参数通过体外细胞迁移实验数据校准，趋化系数依据Transwell实验的化学梯度响应优化，细胞相互作用系数参考共同培养系统的动力学测量，降解率基于体外增值实验的定量分析^{［5， 27］}。如下：

m_{\mathrm{0}}=n_{\mathrm{0}}=c_{\mathrm{0}}=s_{\mathrm{0}}=q_{\mathrm{0}}=g_{\mathrm{0}}=\mathrm{10},{\delta }_m=\mathrm{1}\times {\mathrm{10}}^{-\mathrm{7}},{\delta }_n=\mathrm{1}\times {\mathrm{10}}^{-\mathrm{3}},{\delta }_c=\mathrm{1}\times {\mathrm{10}}^{-\mathrm{5}},{\delta }_s=\mathrm{1}\times {\mathrm{10}}^{-\mathrm{2}},{\delta }_q=\mathrm{1}\times {\mathrm{10}}^{-\mathrm{3}},{\delta }_g=\mathrm{1}\times {\mathrm{10}}^{-\mathrm{3}},{\chi }_m=\mathrm{5},{\chi }_s=\mathrm{7},{\mu }_m=\mathrm{0.7},{\mu }_n=\mathrm{0.5},{\mu }_c=\mathrm{10},{\mu }_s=\mathrm{0.3},{\mu }_q=\mathrm{0.6},{\mu }_g=\mathrm{0.3},k_{nq}=\mathrm{2},k_{ms}=\mathrm{2},k_{mn}=\mathrm{1},k_n=\mathrm{3},l_q=\mathrm{2},l_{mncs}=\mathrm{1},r_c=\mathrm{1},r_n=\mathrm{2},h_{sq}=\mathrm{5}。

为探究各参数对模型输出结果的影响程度，采用基于拉丁超立方抽样的参数敏感性分析方法。选取包括扩散系数、死亡系数、相互作用系数等在内的11个关键参数，通过均匀采样生成100组参数组合并运行模型。随后，计算各参数与输出结果的Pearson相关系数以量化敏感性。

2 结果

2.1 理论性结果

定理1

存在T>\mathrm{0}，对所有t\in \left[\mathrm{0},T\right]，原方程（1）~（6）的逼近问题（7）~（12）在区域{\mathrm{\Omega }}_T内存在唯一的解，其中T依赖于初值m\left(x,\mathrm{0}\right),n\left(x,\mathrm{0}\right),c\left(x,\mathrm{0}\right),s\left(x,\mathrm{0}\right),q\left(x,\mathrm{0}\right),g(x,\mathrm{0})在C^{\mathrm{2}+\alpha }\left(\mathrm{0},L\right)中的范数的上确界。

定理6

当假设（b）成立时，任何t>\mathrm{0}时，模型（1）~（6）存在唯一的全局解。

2.2 数值实验及参数敏感性分析结果

通过参数调整和数值方法求解，本文得到从t=\mathrm{0.1}到t=\mathrm{0.5}的6种成分浓度变化图（图3）。结果显示，MDSCs、肿瘤细胞、血管内皮细胞、免疫效应和抑制细胞受到促进作用持续增殖；血管内皮细胞由于趋化和发生转移而减少，局部呈现凹凸状；免疫抑制细胞受到较多抑制作用，因而其增殖情况较慢；MMP受到调节作用和MDSCs的趋化作用，以及肿瘤细胞和血管内皮细胞的分泌而增多；此外还包括各成分的消减损失等。

通过基于拉丁超立方抽样的参数敏感性分析方法得到的敏感性分析结果显示，成分间的相互作用系数对于各成分浓度变化的影响比较显著，扩散系数与死亡系数对结果的影响较小。该方法有效识别了肿瘤转移行为的关键在于各成分之间的相互作用（图4）。

3 讨论

既往研究多采用常微分方程（ODE）模型描述肿瘤生长过程，这些模型虽然能够刻画肿瘤细胞数量的动态变化，但难以全面反映肿瘤转移前微环境（PMN）中多组分、多尺度的时空特征^［28-30］。有研究提出的常微分模型仅关注肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用，忽略了微环境中血管生成、间质细胞等关键成分的动态演化^［31］。此外，这些模型通常假设空间均匀性，无法捕捉肿瘤微环境中的局部异质性和空间动态变化。相比之下，本研究构建的偏微分方程模型具有3大创新点：首先，通过整合MDSCs、血管内皮细胞、MMP等6种核心组分，建立了PMN多尺度耦合作用的完整数学表征；其次，引入空间扩散项突破了传统ODE的空间限制，可量化分析ECM降解梯度等关键空间特征，更精确地描述PMN的时空动态特征；最后，模型通过严格的数学推导揭示了MDSCs通过“MMP-ECM-血管生成”促进转移的定量机制，这用数学解释了肿瘤转移前微环境中MDSCs的关键生物机理。

ECM重塑在肿瘤转移中起着关键作用，尤其是在淋巴管生成和肿瘤细胞侵袭过程中^［32］。本研究的数值模拟结果显示，MDSCs通过分泌MMP显著促进了ECM的降解和重塑，进一步推动了肿瘤的转移过程。此外，MDSCs还通过调控血管内皮细胞和淋巴管内皮细胞的相互作用，间接促进了淋巴管生成，增强了肿瘤细胞的侵袭能力和免疫逃逸能力。这些结果从数学层面揭示了MDSCs在肿瘤转移前微环境中的关键作用，尤其是在血管生成和免疫抑制方面。具体而言，MDSCs通过分泌免疫抑制因子和促进血管生成，显著增强了肿瘤细胞的侵袭能力和免疫逃逸能力，这与既往研究结果一致^{［4， 8］}；但本模型通过数学方法量化了MDSCs在PMN中的动态贡献，为理解肿瘤转移机制提供了新的理论支持。

本研究构建的偏微分方程模型整合了MDSCs与PMN核心组分的耦合作用，通过数学理论确保了模型的严谨性，为后续引入空间异质性扩展提供了基础框架。本研究在模型构建和理论分析方面取得了重要进展，通过耦合偏微分扩散方程，将MDSCs与PMN中血管内皮细胞等关键成分的动态相互作用纳入模型，刻画了PMN的多尺度特征。在理论分析上，利用逼近方法、偏微分方程定性理论和Banach不动点定理，证明了模型解的存在性与唯一性，为模型可靠性奠定了数学基础。这一理论贡献不仅确保了模型的数学严谨性，还为后续研究提供了可靠的理论框架。

综上，本研究通过构建偏微分方程模型系统揭示了MDSCs在PMN中的关键作用机制，创新性地整合了血管内皮细胞、免疫抑制细胞、MMP等多组分耦合作用，弥补了传统ODE模型难以刻画空间异质性的不足。理论层面，运用偏微分方程定性理论和Banach不动点定理严格证明了模型解的存在唯一性；应用层面，数值模拟结果验证了MDSCs通过促进ECM重塑和血管生成驱动肿瘤转移的生物学现象，为理解肿瘤微环境时空动态提供了定量分析工具。本研究建立的数学框架为后续整合临床数据、发展精准预测模型奠定了理论基础。当前模型适用于解释均匀微环境下的耦合动力学行为，但实际肿瘤的时空异质性和边界交换仍需深入研究。未来工作将引入空间依赖的初始条件和开放边界模型，以更贴近真实生物环境。尽管模型尚未完全纳入空间异质性，但其通过时变浓度场已能有效刻画核心组分的动态耦合。模拟结果显示的免疫抑制与血管生成趋势与实验观测一致，验证了模型的合理性。本研究的核心目标是建立机制性理论框架，通过6种关键成分的耦合效应揭示PMN的动态规律，为后续整合实验数据或反应-扩散-对流系统提供数学基础。未来研究将重点围绕3个方向展开：在模型精度提升方面，通过引入分数阶模型或随机微分方程等，更精确地刻画肿瘤异质性和微环境动态变化的复杂特征；同时将紧密结合临床数据和实验验证，对模型参数进行系统性优化，以显著增强其预测能力和临床应用价值；此外还将进一步拓展研究视野，深入探究肿瘤转移前微环境中各类关键成分在不同转移阶段的动态相互作用规律，从而全面揭示肿瘤发生发展与转移过程的时空调控机制，为肿瘤防治提供更完善的理论支撑和实践指导。

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基金资助

广东省自然科学基金(2023A1515012891)

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