具有光热抗菌活性的聚多巴胺修饰藻蓝蛋白纳米颗粒促进小鼠伤口皮肤愈合

Polydopamine-modified phycocyanin nanoparticles with photothermal antimicrobial activity promote skin wound healing in mice

摘要

目的 评估聚多巴胺修饰藻蓝蛋白纳米颗粒（PDA@PC NPs）在光热、抗菌和促进创面修复的效果。 方法 采用“一锅法”以藻蓝蛋白（C-PC）和盐酸多巴胺为原料制备PDA@PC NPs纳米颗粒并进行表征。体外实验：考察808 nm激光照射后PDA@PC NPs纳米颗粒的升温效果；采用CCK-8法检测PDA@PC NPs的生物相容性；采用平板菌落计数法评估PDA@PC NPs的光热抗菌性能。体内实验：选取SPF级6~8周的BALB/c雄性小鼠，使用无菌打孔器在小鼠脊柱两侧对称建立2个全层皮肤创面（1.0 cm×1.0 cm），并在每个创面均匀接种200 μL金黄色葡萄球菌悬液，分为对照组、PDA@PC NPs组和PDA@PC NPs光照治疗组，于第0、7、14天对创面进行拍照后计算创面愈合率，比较组织形态学变化，进而评估创面愈合情况。 结果 体外实验结果显示，PDA@PC NPs在质量浓度高达500 μg/mL下显示低细胞毒性；PDA@PC NPs显示出显著的光热性能，并且经过808 nm激光照射后呈现出极强的光热抗菌效果（P<0.001）。体内实验显示，治疗7、14 d后，PDA@PC NPs组、PDA@PC NPs光照组创面恢复较快，其中PDA@PC NPs光照组更为明显（P<0.001）。HE和Masson染色显示，PDA@PC NPs组和PDA@PC NPs光照组的创面观察到大量的肉芽组织形成和胶原沉积，其中以PDA@PC NPs光照组最明显。 结论 PDA@PC NPs具备良好的光热抗菌作用，并可有效促进伤口愈合。

Abstract

Objective To evaluate the photothermal and antibacterial activities of polydopamine-modified phycocyanin nanoparticles (PDA@PC NPs) and their capacity for promoting wound healing. Methods PDA@PC NPs were synthesized from phycocyanin (C-PC) and dopamine hydrochloride using a one-pot method. The photothermal activity of the nanoparticles was assessed in vitro by 808 nm laser irradiation, their biocompatibility was evaluated using CCK-8 assay, and their photothermal antibacterial activity by plate colony counting. In adult male BALB/c mice, two symmetrical full-thickness skin wounds (1.0 cm ×1.0 cm) were created on both sides of the spine, and 200 μL of Staphylococcus aureus suspension was inoculated into the wounds. The mice were divided into control group, PDA@PC NPs group, and PDA@PC NPs with laser irradiation group, and wound healing rates and histomorphological changes in the wound tissues were evaluated on days 0, 7 and 14 after modeling. Results The synthesized PDA@PC NPs exhibited no obvious cytotoxicity up to a concentration of 500 μg/mL and showed strong photothermal and antibacterial activities in response to 808 nm laser irradiation. In the mouse models, the size of the infected skin wounds showed substantial reduction at 7 and 14 days in PDA@PC NPs group and PDA@PC NPs with laser irradiation group, and the mean wound healing rate was faster in the latter group. HE staining and Masson's trichrome staining revealed extensive granulation tissue formation and collagen deposition on the wound surfaces in both of the treatment groups, and these changes were more obvious in the PDA@PC NPs with laser irradiation group. Conclusion PDA@PC NPs possess excellent photothermal and antibacterial activities and can effectively promote wound healing in mice.

Graphical abstract

关键词

聚多巴胺 / 藻蓝蛋白 / 光热治疗 / 伤口愈合

Key words

polydopamine / phycocyanin / photothermal therapy / wound healing

皮肤组织作为人体最大的器官，也是人体重要的物理屏障，在抵御微生物、调节代谢和维持内环境稳定等方面发挥着关键作用^［1］。由于物理因素（如外伤、烫伤、晒伤）、生物因素（如细菌、真菌、病毒感染）和疾病因素（如皮肤病、糖尿病、免疫性疾病）等，日常生活中常会造成皮肤的损伤^{［2， 3］}。皮肤创面修复是一种极为复杂的病理生理过程，主要由止血、炎症、增殖和重塑4个环节组成^［4］。医用敷料的质量与创面修复的效果密切相关，而在某些慢性创面、糖尿病足溃疡和感染创面等难愈性创面的治疗上，传统的医用材料如纱布、棉花和绷带等尚存在保湿性差、透气性低、抗菌性弱和无法加速创面愈合等不足，极大限制了临床应用^［5-7］。

近年来，纳米材料在生物医学领域取得不断突破，因其粒径小、易改性和用途广等优势，被广泛应用于抗肿瘤、抗菌和药物递送等方面^{［8， 9］}。然而，纳米材料在创面应用上仍有一定局限。纳米材料包括金属纳米材料和非金属纳米材料两种，其中金属纳米材料（如铜纳米、银纳米等）因其具有一定的抗菌、抗炎效果而倍受关注，但尚存在潜在细胞毒性和体内蓄积等缺点^{［10， 11］}；而非金属纳米材料如硅基材料、碳基材料和蛋白聚合物等，虽具备良好的生物相容性和功能化修饰等能力，但仍缺乏一定的抗菌性^{［12， 13］}。因此，开发具备抗菌、促进愈合和良好安全性的先进生物材料至关重要。

藻蓝蛋白（PC）是一种天然水溶性蛋白，具备抗氧化、抗炎和促进细胞增殖等多重生物活性以及具备优异的创面修复潜力^{［14， 15］}。然而，PC存在易降解、稳定性差、易变性失活等缺点，限制了其在伤口愈合方面的应用^［16］。聚多巴胺（PDA）富含邻苯二酚和氨基基团，常被用作一种稳定剂，其通过自聚合氧化和分子间作用几乎能附着于所有无机和有机材料表面，从而形成功能化涂层或纳米颗粒，极大地提高了材料的稳定性^{［17， 18］}。此外，PDA因其在近红外区（NIR）显示高吸光度，还赋予了材料一定的光热转化性能^［19］。光热治疗（PTT）是一种新兴抗菌策略，其利用光热转换剂在近红外光照射下吸收光能并转化为热能，以实现抗菌效果^［20］。与传统抗生素治疗相比，光热疗法在可控性好的同时，避免了细菌耐药性的问题^{［21， 22］}。

单一的纳米材料（如PC或PDA）往往优势有限，为进一步改进伤口敷料特性，使用多种纳米材料复合制备伤口敷料成为极具潜力的研究方向。纳米复合材料可以集合多种材料的优势性能，具有单一材料难以媲美的灵活性，为实现多功能伤口敷料提供了新的思路^［23］。本研究拟采用PDA作为稳定剂对PC进行功能化改性，构建PDA@PC NP纳米颗粒，它不仅提高PC的稳定性，还赋予光热转化性能。通过评估该纳米颗粒的光热抗菌能力和创面修复功能，可为PDA修饰PC纳米颗粒在感染创面光热治疗中的应用提供重要的理论支撑。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物

SPF级6~8周龄20~25 g雄性BALB/c小鼠36只，由南方医科大学动物中心提供。动物实验流程经南方医科大学南方医院动物伦理委员会审批（伦理批号：IACUC-LAC-20250206-002）。

1.1.2 主要设备

纳米粒度及Zeta电位分析仪（NanoBrook 90 Plus Zeta）、傅里叶变换红外光谱仪（Thermo Fisher Nicolet iS50 FT-IR）、紫外-可见光吸收分光光度计（Thermo Fisher Evolution 300）、808 nm激光器（LR-MFJ-808/5000 mW）、便携式红外热成像仪（Fluke TiS20）和酶标仪（BIOTEK ELX80）。

1.1.3 主要试剂

C-PC、盐酸多巴胺（Macklin）；Tris-HCl缓冲液（LEAGENE）；CCK-8试剂盒（Beyotime）。MEM基础培养基、青霉素/链霉素双抗、马血清、胰蛋白酶和PBS缓冲液（Gibco）；L929细胞系（iCell）。

1.2 PDA@PC NPs的合成和表征

1.2.1 PDA@PC NPs的合成

将PC与盐酸多巴胺按质量比1∶1（10 mg∶10 mg）加入8 mL去离子水中，充分溶解后，再加入2 mL Tris-HCl缓冲液（1 mol/L，pH=8.8）调节反应体系pH值约8.8。室温反应12 h。随后在去离子水中透析（Mw=3 000 000）48 h，冷冻干燥获得PDA@PC NPs。

1.2.2 PDA@PC NPs理化性能检测

配制100 μg/mL浓度的PDA@PC NPs水分散溶液，通过检测Zeta电位和粒径对PDA@PC NPs粒径的大小及表面电荷分布进行表征。通过透射电子显微镜（TEM）观察PDA@PC NPs 粒度分布的大小和分散状态。通过傅里叶变谱换红外光谱分析PDA@PC NPs的化学结构及官能团。

1.2.3 光热性能检测

将浓度为0、100、300、500、700、1000 μg/mL的PDA@PC NPs水分散溶液，用2.0 W/cm² 808 nm激光分别照射10 min。将浓度为500 μg/mL的PDA@PC NPs水分散溶液，用1.0、1.5、2.0和2.5 W/cm² 的808 nm激光照射10 min。将浓度为500 μg/mL的PDA@PC NPs水分散溶液，用2.5 W/cm² 808 nm激光照射4个循环（升温10 min和冷却15 min为1个循环）。实验过程中均用Fluke TiS20 红外热像仪监测和记录对应的温度变化。

1.2.4 紫外性能检测

配制浓度为100、200、300、400、500 μg/mL的PDA@PC NPs水分散溶液，测定其紫外吸收光谱，并计算其在NIR区域的质量吸收系数。

1.2.5 PDA@PC NPs生物相容性研究

将L929细胞按1×10⁴/孔的密度接种于96孔板中，孵育12 h，随后分别加入0、100、200、300、400、500 μg/mL的PDA@PC NPs共孵育24、48 h，然后向加入100 μL/孔 CCK-8混合并培养2 h，使用多功能酶标仪（BIOTEK ELX80）测定吸光度A_{570 nm}，并计算各组细胞存活率。

1.2.6 PDA@PC NPs光热抗菌作用

通过金黄色葡萄球菌和大肠杆菌考察PDA@PC NPs在有无808 nm激光照射下的抗菌效果。在5 mL LB培养基中接种5 μL 菌株，并在37 ℃下摇床上孵育过夜。然后用LB培养基将菌液稀释至1×10⁷ CFU/mL，取1 mL细菌稀释液加入5 mL管内，随后加入浓度为500 μg/mL PDA@PC NPs，振荡均匀后，PDA@PC NPs光照组用2.5 W/cm² 808 nm激光照射 10 min，PDA@PC NPs组和对照组均避光放置10 min。将菌液稀释1000倍，取100 μL菌液加入琼脂平板中涂布均匀，随后置于37 ℃恒温箱中，培养24 h后取出计数。

1.2.7 PDA@PC NPs的体内实验

通过随机数字表法将36只小鼠分为3组（n=12）：生理盐水对照组、PDA@PC纳米颗粒治疗组、PDA@PC NPs+近红外光照射组（光热治疗组）。对BALB/c小鼠腹腔注射浓度为 50 mg/kg的戊巴比妥钠麻醉，在无菌环境中，使用直径为10 mm的无菌打孔器，在小鼠脊柱两侧对称制作2个全层皮肤缺损创口（1.0 cm×1.0 cm）。随后在每个创面均匀接种200 μL金黄色葡萄球菌悬液（1×10⁸ CFU/mL）。感染24 h后，分别于创面局部注射500 μg/mL PDA@PC纳米颗粒悬液（100 μL）或等体积生理盐水。光热治疗组采用808 nm近红外激光器（功率密度2.5 W/cm²）对创面进行10 min辐照，治疗周期为术后第1、3、5天，治疗期间每隔48 h补充给药1次纳米颗粒悬液。在造模后第0、7、14天采用高分辨率数码照片系统拍摄创面愈合照片，并通过IMAGEJ图像分析软件（NIH）定量测定创面面积。在造模后第7、14天处死小鼠（6只/组）获取创面组织标本并制片。采用HE染色观察表皮再生和真皮组织结构重建情况，采用Masson染色测定胶原沉积情况。

1.3 主要观察指标

PDA@PC NPs的生物相容性、光热抗菌效果，以及对小鼠创面愈合的影响。

1.4 统计学分析

使用SPSS 26.0软件和origin 软件进行统计学分析和图片绘制，计量资料采用均数±标准差表示，两组比较采用独立样本t检验，多组比较采用Two-way ANOVA检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PDA@PC NPs理化性能表征

制备的PDA@PC NPs水分散溶液外观呈棕色，无明显沉淀，粒径为82.53±10.73 nm，分散性指数（PDI）为0.355，Zeta电位为 -21.6±0.36 mV（图1A）。在电镜下为完整球形，尺寸大小为85±12.33 nm，与上述的水合粒径相符合（图1B）。红外光谱图在995.7 cm^-1处的峰归属于PC的氨基。该峰在PDA@PC NPs中消失，证明成功制备PDA@PC NPs（图1C）。

2.2 紫外吸收光谱和光热表征

PDA@PC NPs的体外光热效应显示，随着PDA@PC NPs浓度的递增，PDA@PC NPs的UV-vis-NIR光谱在600~900 nm的NIR区域显示光谱带的吸光度逐渐上升（图2A），且在808 nm处，PDA@PC NPs的质量吸收系数为2.38×10³ L/（mol·cm）（图2B）。用2.0 W/cm² 808 nm激光对不同浓度（0、100、300、500、700、1000 μg/mL）PDA@PC NPsPDA@PC NPs水溶液照射10 min（图2C），其升温速率及最高稳定温度随着激光功率的增大而提高。用不同功率（1.0、1.5、2.0、2.5 W/cm²）的808 nm激光对PDA@PC NPs水溶液照射10 min，结果显示其升温速率和最高稳定温度随着PDA@PC NPs 浓度的增加而增加（图2D）。保持PDA@PC NPs水分散溶液的浓度为500 μg/mL，PDA@PC NPs 水分散溶液的升温曲线显示，用2.5 W/cm² 808 nm激光照射10 min后PDA@PC NPs水溶液温度快速上升至57.9 ℃，升温幅度为29.5 ℃，而纯水组水温无显著变化（图2G）。PDA@PC NPs水溶液经过4次激光照射/关闭循环的过程，各循环达到的最高温度无显著差异（图2E、F）。PDA@PC NPs的光热转换效率计算为30.73%。

2.3 PDA@PC NPs生物相容性

CCK-8检测结果显示，各组在0~500 μg/mL的浓度范围内细胞存活率均大于95%（图3），PDA@PC NPs具有良好的生物相容性。

2.4 PDA@PC NPs光热抗菌作用

在避光条件下，PDA@PC NPs组2种细菌的平板菌落数和细菌存活率较对照组减少（P<0.001）；在808 nm激光照射下，PDA@PC NPs组的2种细菌的菌落数量急剧减少，且细菌存活率小于1%（图4）。

2.5 体内实验

2.5.1 各组小鼠创面宏观愈合情况观察

不同时间点的创面愈合情况显示，在造模后第7天，对照组小鼠的创面面积为（49.53±1.38）%，而PDA@PC NPs组和PDA@PC NPs光照组分别为（36.19±2.01）%和（23.81±1.95）%（P<0.001，图5A、B）。在造模后第14天，3组创面面积均进一步缩小，其中PDA@PC NPs光照组面积最小，创面愈合率高达（91.23±1.03）%（图5C）。

2.5.2 创面组织学分析

HE结果显示（图6A），第7天时PDA@PC NPs组及PDA@PC NPs光照组小鼠创面的肉芽组织增厚明显，创面长度也呈现明显差异，其中对照组创面长度最大，达4.98±0.13 mm，而PDA@PC NPs光照组创面长度最小，仅为2.51±0.25 mm。第14天时，各组创面仍有不同程度地缩小，其中PDA@PC NPs组和PDA@PC NPs光照组分别达到2.17±0.14 mm和1.09±0.12 mm，均明显优于对照组（2.46±0.21 mm）。PDA@PC NPs光照组可观察到大量再生的皮肤附属器，PDA@PC NPs组存在少量，对照组并未见到。 造模后第7天，除对照组外，其余各组均发现较明显的胶原纤维增生，PDA@PC NPs光照组表现最明显（图6B）。第14天，各组均有不同程度的胶原沉积，但均以PDA@PC NPs光照组最多。

3 讨论

随着人口老龄化和疾病谱的改变，由各类疾病所致的难愈性创面不断增多，其中细菌感染往往是导致难愈性创面迁延不愈的主要原因之一，细菌所形成的生物膜会降低人体免疫清除能力，使得创面长时间处于慢性炎症阶段^{［24， 25］}。目前清创和敷料包扎等传统方法已无法满足难愈性创面治疗的需求，故寻找新的高效且安全的创面修复材料有着重要的临床价值^［26］。PC因其具有优异的抗氧化、抗炎症和促进血管生成特性，并可联合光热治疗，有望成为创面敷料组分的潜力。例如，有研究^［27］将PC应用于小鼠烫伤后海水浸泡的模型治疗中，显示PC作为创面敷料组分可以加速小鼠创面愈合，且有效提高超氧化物歧化酶SOD含量、降低脂质过氧化物MDA含量和降低血清炎症因子（TNF-α和IL-6）水平，以保护组织免受氧化和炎症损伤。有研究^［28］以PC、硫化铜和藻酸盐开发了一种具备光热抗菌能力的多功能微球（PC@CuS-ALG），用于治疗感染性辐射引起的皮肤损伤。PDA作为纳米材料涂层，除具有稳定剂功能，还具有理想的光热性能，然而目前并未有研究探索PDA修饰的PC的光热抗菌性能和将其用于感染创面的治疗之中。Liang等^［29］制备了Mn²⁺掺杂的MnPC@P纳米，该纳米颗粒在400~900 nm的激光照射下能够产生局部高温和活性氧，但仅用于肿瘤治疗的研究中。为分析PDA@PC NPs修复感染创面微环境的效应，本研究采用“一锅法”合成了粒径小、分散均匀的PDA@PC NPs，并对其光热抗菌性能和创面修复效果进行了系统性研究。

有研究^［30］采用简单方法制备了粒径为（160±11） nm的单组分多功能PDA纳米颗粒，有利于细胞的内吞作用。Peng等^［31］制备的可注射PDA纳米颗粒的平均粒径为158.30 nm。本研究所制备的PDA@PC NPs的粒径大小为82.53±10.73 nm，Zeta电位为-21.6±0.36 mV，说明纳米颗粒粒径较小，呈球形且分散均匀，经傅里叶红外衍射光谱分析进一步确认了PDA@PC NPs的制备成功。808 nm激光照射下PDA@PC NPs具有优良的光热转换作用，其升温速率和最高温度与PDA@PC NPs纳米颗粒浓度及激光功率成正比且具有良好的光热稳定性以及重复性。PDA@PC NPs由PC和生物相容性较好的PDA构成，为非金属纳米颗粒，避免了金属纳米颗粒对生物体产生的潜在毒性。CCK-8试验中浓度为500 μg/mL的PDA@PC NPs对L929细胞无毒性作用，L929细胞的存活率在95%以上，展现出优异的体外生物相容性。

PC对于革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定的抑制作用，能作用于感染创面，减轻感染引起的炎症，促进伤口愈合^{［32， 33］}。然而在本研究中，PDA@PC NPs中PC含量很少，在未光照处理条件下抗菌率未达20%，提示低浓度PC存在弱抗菌能力的局限，更加证实了联合光热治疗策略对于增强细菌抗菌作用的重要性。有研究证明809 nm激光照射不会对正常细胞活力造成损害，且在伤口愈合过程中并未造成不良影响^［34］。根据相关报道^［35］，局部升温至50~60 ℃短时间内不会对人体正常组织造成损伤，正常组织相比细菌具有更好的耐热性和再生能力，在短时间内可耐受一定幅度的升温而不造成明显的病理改变。本研究使用808 nm激光照射10 min，升温达到57.9 ℃，对于金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有显著的抗菌活性，抗菌率可达99%。动物实验结果证明，与对照组相比，PDA@PC NPs的光热抗菌治疗对于创面修复显示明显的改善效果，表现在：加速愈合、缩小创面、胶原蛋白沉积增多和皮肤附属器再生更活跃。组织病理学分析显示，在HE染色中，未光照的PDA@PC NPs组和光照组均表现出创面肉芽组织增厚和创面长度缩短的现象，这主要归因于PC的促愈合作用^［36］。Masson染色结果进一步揭示，PDA@PC NPs 光照组的胶原沉积量最多，胶原蛋白是重要的细胞外基质，对于伤口愈合起至关重要的作用。而且含有大量形成皮肤附属器，表明PDA@PC NPs在光照后，其光热抗菌效果显著增强了治疗效果，不仅加速了创面愈合，还显著改善了创面愈合质量。

综上所述，本研究将PDA修饰的PC纳米复合材料协同光热治疗应用于感染创面的愈合，证实了其良好光热抗菌、生物相容性和促愈合作用。这些优势使其在创伤治疗，特别是促进感染创面愈合方向上有很大的应用潜力，为开发新材料作为伤口敷料以促进创面的治疗提供了理论和实践基础。然而，本研究尚有一定局限性：仅研究了PDA@PC NPs的体外抗菌活性和体内创面愈合效果，对其在体内的代谢及远期生物安全性等方面仍有待于深入研究。未来的研究中可将PDA@PC NPs应用于糖尿病足溃疡、压疮、烧伤创面等其他急性或慢性创面修复，并可结合分子生物学手段进一步研究PDA@PC NPs促进愈合的机制。

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基金资助

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