MZB1基因在泛癌中的表达及其与免疫浸润及预后的关系

Pan-cancer analysis of MZB1 expression and its association with immune infiltration and clinical prognosis

摘要

目的 探讨边缘区B细胞及B1细胞特异性蛋白（MZB1）在泛癌中的表达水平及其与患者预后、肿瘤微环境的关系。 方法 利用UCSC数据库提取MZB1在33种癌症中的表达数据、临床病理参数和生存数据。利用R软件分析MZB1与临床分期、患者预后、免疫调节基因、免疫检查点基因、肿瘤干性、免疫细胞浸润、肿瘤突变负荷（TMB）以及微卫星不稳定性（MSI）的相关性，使用cBioPortal在线数据库分析MZB1在泛癌中基因突变情况，利用ROC曲线分析MZB1的癌症诊断价值，利用RT-qPCR和Western blotting检测MZB1在髓系白血病和肾癌中的表达，利用EdU法检测干扰MZB1后细胞的增殖情况。 结果 与正常组织相比，MZB1在肾透明细胞癌（KIRC）、乳腺浸润性癌（BRCA）、急性髓系白血病（LAML）等20种肿瘤中高表达（P<0.05），并且与多种肿瘤的TNM分期和临床分期以及部分肿瘤的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关（P<0.05）。在大多数肿瘤中，MZB1的表达与免疫调节基因（CCL4、CXCL10、CCL5、CCR4、CCR7、XCR1、MHC、IL-10、TGF-β）、免疫检查点基因（LAG3、TIGIT、BTLA、PDCD1、CTLA4）、肿瘤的干性指数、免疫细胞浸润（B细胞、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）、TMB、MSI相关（P<0.05）。此外，MZB1在泛癌中的基因突变类型以扩增为主，并且对皮肤黑色素瘤（SKCM）、肾透明细胞癌（KIRC）和头颈部鳞状细胞癌（HNSC）均有较高的诊断价值。RT-qPCR和Western blotting结果均显示在髓系白血病细胞（HL60、KG-1、U937、MV-4-11）和肾癌细胞（786-O、769-P、OSRC-2）中MZB1呈高表达（P<0.05），下调MZB1表达后可降低HL60和769-P的增殖水平。 结论 MZB1在多种肿瘤中高表达，其异常表达影响多种肿瘤的发生及预后，有望成为新的肿瘤标志物和免疫调节靶点。

Abstract

Objective To investigate the expression levels of marginal zone B and B1-cell-specific protein (MZB1) in pan-cancer and its association with patient prognosis and tumor microenvironment (TME). Methods MZB1 expression data, clinicopathological parameters, and survival data from 33 cancer types were extracted from the UCSC database for analyzing the correlations of MZB1 with clinical stage, patient prognosis, immunomodulatory genes, immune checkpoint genes, tumor stemness, immune cell infiltration, tumor mutational burden (TMB), and microsatellite instability (MSI). MZB1 gene mutations in pan-cancer were assessed using cBioPortal online database, and the value of MZB1 for cancer diagnosis was evaluated using ROC curve analysis. MZB1 expression levels in myeloid leukemia and renal carcinoma cells were detected using RT-qPCR and Western blotting, and the effect of MZB1 knockdown on cell proliferation was examined using EdU assay. Results MZB1 was significantly overexpressed in 20 cancer types, including kidney renal clear cell carcinoma (KIRC), breast invasive carcinoma, and acute myeloid leukemia. Its expression was associated with TNM stage, clinical stage, overall survival, and progression-free survival in multiple cancers. In most tumors, MZB1 expression was correlated significantly with immunomodulatory genes, immune checkpoint genes, tumor stemness, immune cell infiltration, TMB, and microsatellite instability. Gene amplification was the predominant mutation type of MZB1 in pan-cancer, and MZB1 showed high diagnostic value for skin cutaneous melanoma, KIRC, and head and neck squamous cell carcinoma. MZB1 was highly expressed in different myeloid leukemia cell lines and renal carcinoma cell lines, and MZB1 knockdown significantly suppressed the proliferation of HL60 and 769-P cells. Conclusion MZB1 is highly expressed in a variety of tumors, and its aberrant expression affects the occurrence and prognosis of many tumors, suggesting its potential as a novel tumor biomarker and immunomodulatory target.

Graphical abstract

关键词

MZB1 / 泛癌分析 / 免疫浸润 / 预后 / 治疗靶点

Key words

marginal zone B and B1-cell-specific protein / pan-cancer analysis / immune infiltration / prognosis / therapeutic target

癌症作为威胁人类健康的核心难题，长期位居全球主要死因的前列，是预期寿命延长的重要障碍。尽管靶向治疗、免疫检查点抑制剂及早期筛查技术的突破使部分癌种的5年生存率显著提高，但由于不同个体存在异质性和耐药性等问题，癌症仍对医学研究与社会发展构成严峻挑战^{［1， 2］}。癌症免疫疗法旨在增强自身免疫系统以清除恶性细胞，是癌症治疗领域的里程碑式突破^［3］。有研究表明，对免疫治疗有反应的患者生存率更长，转移复发率更低，表明免疫治疗可能是克服癌症转移并成功对抗癌症的关键策略^［4］。

边缘区B细胞及B1细胞特异性蛋白（MZB1）是一种内质网驻留蛋白，主要在B细胞（尤其是边缘区B细胞和B1细胞）中高表达^{［5， 6］}。MZB1 直接与底物特异性伴侣葡萄糖调节蛋白 94（GRP94）结合，内质网应激时在 GRP94 与免疫球蛋白μ重链相互作用中扮演重要角色^［7］，与IgM的分泌相关^［8］，并且MZB1 可以促进 J 链与 IgA 的结合和二聚体IgA的分泌^［9］。此外，MZB1在促进细胞增殖，抑制凋亡、侵袭和炎症、减轻细胞中线粒体损伤等方面发挥重要作用^［10］。一些研究发现MZB1 在白血病和淋巴瘤^［11］、肺腺癌^［12］、多发性骨髓瘤^［13］、乳腺癌^［14］和转移性黑色素瘤^［15］患者中高表达。因此MZB1可能是近年来免疫治疗和肿瘤研究的潜在靶点。本研究首次基于生物信息学系统探讨MZB1在泛癌背景下的表达谱，对预后的影响，与肿瘤病理分期、免疫调节基因、免疫检查点基因、肿瘤干性、免疫细胞浸润、TMB、MSI的关联以及对肿瘤的诊断效能，并在体外对细胞增殖的影响进行了实验验证，填补其作为潜在免疫治疗靶点的研究空白，为癌症预后和临床相关生物标志物的研究提供了新的思路。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 细胞及干扰片段

HL60、KG-1、U937 、MV-4-11、 HS-5、786-O、769-P、OSRC-2、HK-2（普诺赛），癌细胞和对照细胞分别采用含10%胎牛血清的RPMI-1640和DMEM培养于37 ℃，5% CO₂培养箱中。小干扰siMZB1及阴性对照（吉玛），siMZB1序列如下：5'-GCGAAAGCAGAGGCUAAA-3'。

1.1.2 试剂

RPMI 1640、DMEM培养基、胎牛血清（Gibco）；Trizol、逆转录试剂盒、RT-qPCR试剂盒（Takara）；EdU试剂盒（武汉伊莱瑞特公司）；MZB1一抗（CST）；Lipofectamine™ 3000（Thermo Fisher）。

1.2 方法

1.2.1 MZB1在泛癌中的表达量分析

MZB1（ENSG00000170476）表达数据来源于UCSC数据库（https：//xenabrowser.net/），从癌症基因组图谱 （TCGA）和基因型-组织表达（GTEx）数据库获取TCGA TARGET GTEx（PANCAN，n=19131，基因数量=60499）数据集，剔除单个癌种中样本个数小于3个的癌种。样本被划分为肿瘤组和正常组，差异表达分析采用R语言limma软件包进行计算， 泛癌数据中相关癌种中英文缩写见表1。

1.2.2 MZB1与肿瘤TNM分期和Stage分期的相关性分析

临床分期信息，包括TNM分期以及Stage分期（以AJCC第8版为标准，分I、II、III、IV期）均提取自UCSC 数据库的临床注释文件。采用limma软件包分析MZB1基因在这些不同分期中的差异表达情况。

1.2.3 MZB1与泛癌的生存分析

采用经验证的预后数据集 ^［16］，并从UCSC数据库中下载TARGET随访数据作为补充，并剔除随访时间小于30 d的样本。结合GEPIA2的初筛能力和R分析的多变量建模，系统评估MZB1的预后价值。首先利用GEPIA2在线分析平台（http：//gepia.cancer-pku.cn/）进行快速分析，初步验证MZB1预后潜力，进一步使用R软件包survival的coxph函数建立 Cox比例风险回归模型分析MZB1与每个癌种的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）之间的关系。

1.2.4 MZB1与免疫调节基因、免疫检查点基因和肿瘤干性基因的相关性分析

基于TCGA泛癌数据集获取MZB1基因、5类免疫调节基因、2类免疫检查点基因的表达数据。通过Pearson相关系数分析MZB1与以上基因的相关性，并进一步分析了MZB1与肿瘤干细胞性评分的相关性，肿瘤干细胞性评分标准参照已有研究分类标准和方法进行^［17］。

1.2.5 MZB1与免疫细胞浸润水平的相关性分析

采用R语言IOBR包^［18］中的Timer、IPS和xCELL算法评估免疫细胞浸润水平。其中，Timer基于肿瘤特异性基因表达模式估算免疫浸润程度，IPS评估肿瘤免疫微环境中6种细胞的浸润特征，xCELL则提供64种免疫和基质细胞类型的富集评分。通过Pearson相关系数分析MZB1与各免疫细胞浸润评分的相关性。

1.2.6 MZB1的基因突变分析以及与TMB、MSI的相关性分析

使用cBioPortal在线数据库（https： //www.cbioportal.org/）分析MZB1基因组在泛癌中的扩增、突变、深度缺失情况。此外，TMB分析采用R语言maftools软件包完成。基于GDC数据库（https：//portal.gdc.cancer.gov/）提供的单核苷酸变异（SNV）数据，经MuTect2处理后生成突变注释格式（MAF）文件^［19］。各癌种的MSI评分引自既往研究^［20］。通过Pearson相关系数分析评估MZB1表达与MSI、TMB的相关性。

1.2.7 MZB1对HNSC、 KIRC和SKCM的诊断效能分析

从GDC数据库获取HNSC、KIRC和 SKCM中MZB1基因的表达数据。采用R语言pROC软件包进行受试者操作特征（ROC）曲线分析，利用ggplot2软件包可视化ROC曲线。此外，使用survival包进行比例风险假设检验并进行Cox回归分析， 使用rms包进行校准构建列线图相关模型及校准曲线分析与可视化。

1.2.8 细胞转染

采用脂质体法将siMZB1及阴性对照分别转染至HL60和769-P中，细胞分别接种于24孔板（HL60：2×10⁵/孔；769-P：5×10⁴/孔），Lipofectamine™ 3000与siRNA复合物转染，6 h后更换完全培养基。

1.2.9 RT-qPCR检测MZB1 mRNA的表达

采用 Trizol法提取细胞样本总RNA，利用反转录试剂盒将纯化的RNA反转录成cDNA模板，然后对MZB1进行RT-qPCR检测，以GAPDH作为内参。循环程序，预变性：95 ℃，2 min；变性：95 ℃，15 s，退火/延伸：60 ℃，60 s（共40个循环）；4 ℃保存。实验结果通过Ct值计算表达量，通过内参GAPDH的Ct值分别计算实验组和对照组的ΔCt值，计算相对表达量2^-ΔΔCt。引物设计工具为NCBI Primer-BLAST，引物序列如下（生工生物合成），MZB1：正向引物，5'-C TCACAGGCCCAGGACTTAG-3'，反向引物，5'-TGT GGCTGACACCTTCTCTG-3'；GAPDH：正向引物，5'-A TGGCAAATTCCATGGCACC-3'，反向引物，5'-AGC ATCGCCCCACTTGATTT-3'。

1.2.10 Western blotting检测 MZB1蛋白的表达

提取细胞蛋白样品定量后，取 40 μL总蛋白与等体积 2×上样缓冲液混合，配制10% SDS 聚丙烯酰胺凝胶，待蛋白变性后进行上样、电泳、转膜，用含 5% 脱脂奶粉封闭，加一抗（1∶1000）ACTIN和MZB1 4 ℃孵育过夜，经TBS-T 充分洗涤，加二抗（1∶5000）室温孵育1 h，TBST洗涤，利用化学发光试剂盒进行显影。

1.2.11 细胞增殖能力检测

将HL60与769-P细胞分别与10 µmol/L EdU共同孵育2 h。经4%多聚甲醛固定及0.3% Triton X-100透化处理后检测EdU掺入情况。使用DAPI染色标记细胞核以显示细胞总数，最后通过荧光显微镜对EdU阳性细胞进行计数以评估细胞的增殖情况。

1.3 统计学分析

MZB1在泛癌中的表达采用的Wilcoxon 检验分析；在不同临床病理分期的关系采用Student's t-Test进行两组间比较以及方差分析进行多组样本间比较；MZB1对泛癌的预后分析采用Logrank-test检验；与免疫调节基因、免疫检查基因、肿瘤干性、免疫细胞浸润水平、TMB 以及MSI的相关性采用Pearson相关系数；体外实验验证中的组间比较采用Student's t-Test检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MZB1在泛癌中的表达情况

MZB1在KIRC、BRCA、LAML等20种肿瘤中上调，而在LIHC、WT、READ、ACC、KICH中出现下调（P<0.05，图1）。

2.2 MZB1与肿瘤TNM分期 和Stage分期的关系

MZB1的表达与LUAD、STES、KIRP等8种肿瘤的T分期存在差异（图2A），在LUAD、BRCA、STES等7种肿瘤中与N分期相关（图2B），在 KIPAN、KIRC、ACC及LUAD中与M分期相关（图2C）。此外，MZB1的表达在LUAD、BRCA、STES等12种肿瘤中与Stage分期相关（图2D）。

2.3 MZB1表达对癌症的预后的影响

MZB1高表达在UVM、KIRC和LAML患者中OS缩短（P<0.05，图3A~C），MZB1低表达在SARC、SKCM、HNSC患者中OS缩短（P<0.05，图3D~F）。并且MZB1高表达与KIPAN、GBMLGG、KIRC等5种肿瘤的不良OS相关，而在SKCM、HNSC、THYM等9种肿瘤中MZB1的低表达与患者的不良OS相关（图3G）。MZB1的高表达在KIPAN、GBMLGG、KIRC等5种肿瘤中与患者的不良PFS有关，而在CESC、HNSC、LIHC等7种肿瘤中MZB1的低表达与患者的不良PFS有关（图3H）。

2.4 MZB1与免疫调节基因、免疫检查点基因、肿瘤干性的关系

CHOL、NB、THCA等多数肿瘤中MZB1的表达与CCL4、CXCL10和CCL5等大多数趋化因子基因呈正相关，并且与CCR4、CCR7和XCR1等免疫受体基因、MHC、IL-10和TGF-β等免疫抑制基因、免疫激活相关免疫调节基因存在正相关，而在THYM中MZB1的这些免疫学特征基本相反（图4A）。进一步分析了MZB1的表达与免疫检查点相关基因的关系，结果显示在THCA、UVM、CHOL等多数肿瘤中MZB1与LAG3、TIGIT、BTLA、PDCD1、CTLA4等免疫检查点基因呈正相关，而在THYM中观察到MZB1与大多数免疫检查点基因成负相关（图4B）。此外，在GBMLGG、KIRP 、PRAD 和THCA中MZB1的表达与肿瘤的干性指数正相关，而在CESC、ESCA、STES等10种肿瘤中呈负相关（图4C）。

2.5 MZB1与泛癌中免疫细胞浸润水平的关系

Timer算法结果显示在大多数癌种中MZB1表达与B细胞、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞的浸润呈正相关（图5A），IPS算法结果显示MZB1在泛癌中与抗原呈递细胞（MHC）和内皮细胞（EC）浸润呈正相关，而与基质细胞（SC）和浆细胞（CP）呈负相关（图5B）。xCELL算法结果显示大多数癌种中MZB1表达与B细胞、CD8⁺T细胞、树突状细胞和巨噬细胞浸润评分呈正相关（图5C），这一结果与Timer算法结果一致。

2.6 MZB1的突变分析以及与TMB、MSI的关系

通过对MZB1在泛癌中的基因突变分析，可以观察到最常发生的是基因扩增，并且在KIRC、CHOL、OV等癌种中MZB1基因以扩增为主，其次在UVM、LUSC和MESO中以深度缺失为主，而突变出现的较少，突变主要出现在UCEC中（图6A）。进一步分析MZB1与TMB和MSI的关系，结果显示MZB1在KIPAN、UCEC和KICH中与TMB正相关，而在KIRP、THYM和LIHC中呈负相关（图6B）。此外，在BRCA、KIPAN、LUSC、TGCT和SKCM中MZB1与MSI负相关（图6C）。

2.7 MZB1对HNSC、KIRC和SKCM的诊断价值

ROC曲线分析结果显示，MZB1在HNSC、KIRC 和SKCM 中的AUC均大于0.6，通过ph假设检验对MZB1以及临床参数构建的列线图模型拟合度，结果显示HNSC、KIRC 和SKCM 中的列线图未见明显偏离（P值分别为0.611，0.228，0.096），通过计算3种肿瘤列线图模型中的一致性（C-index）进行内部验证，结果显示在HNSC、KIRC和SKCM中C-index分别为0.768（0.744-0.791）、0.759（0.734-0.783），0.717（0.696-0.739），校准曲线显示模型的预测概率与实际观测结果总体一致，但在部分时间点存在一定偏差，这可能与分层后样本量有限、删失数据较多有关（图7）。

2.8 MZB1在白血病和肾癌中的表达及体外实验验证

利用RT-qPCR和Western blotting分别检测MZB1在白血病和肾癌中的转录和蛋白水平，结果表明MZB1在髓系白血病细胞系HL60、KG-1、U937、MV-4-11以及肾癌细胞系786-O、769-P、OSRC-2中均为高表达（P<0.01，图8A~D），与生物信息分析结果一致。下调MZB1在HL60和769-P的表达后（图8E），EdU检测2株细胞的增殖水平降低（P<0.01，图8F）。

3 讨论

本研究中MZB1在大多数癌种的表达高于癌旁正常组织，与已有研究结果一致^［11-15］，并且RT-qPCR以及Western blotting的检测结果验证了MZB1在髓系白血病和肾癌中呈高表达。Manabu Watanabe^{等［14］发现乳腺癌中III 期疾病患者与非癌性标本之间MZB1 mRNA 表达水平的比率高于 0/I/II 期疾病患者的比率，说明MZB1与乳腺癌的分期有关。同样，本研究结果显示MZB1与LUAD、BRCA、KIRC等癌种的临床病理分期有关。进一步分析MZB1对癌症预后的影响，本研究观察到在UVM、LAML、GBMLGG、KIRP、KIPAN、KIRC等癌种中MZB1的高表达与患者的不良预后有关，然而在HNSC 、SARC、SKCM、LIHC、THYM、STAD等癌种中MZB1的表达愈低，患者的预后愈差。Tobias Herold等［11］的研究结果显示MZB1 的高表达可预测白血病和淋巴瘤不良预后，与本研究结果一致。而有研究发现MZB1与胰腺癌和胃癌的良好预后密切相关［21， 22］，与本研究结果不一致，需进一步通过细胞和动物实验模型验证。}

免疫调节基因和免疫检查点基因在肿瘤的发生发展中扮演着复杂而关键的角色，二者通过调控免疫系统的激活与抑制平衡肿瘤内环境，影响肿瘤细胞免疫逃逸、肿瘤进展以及治疗和预后。本研究结果显示在多数癌种中MZB1与免疫调节基因显著相关，如与免疫抑制基因IL-10和TGF-β等呈正相关。IL-10和TGF-β过表达可诱导调节性T细胞（Tregs）分化，抑制CD8⁺ T细胞功能，促进肿瘤微环境（TME）免疫抑制^{［23， 24］}，提示MZB1在免疫微环境中的具有抑制炎症的作用。进一步发现MZB1与抑制T细胞激活的基因CTLA-4、BTLA和TIGIT等以及刺激T细胞激活的基因CD28、IFNG和ICOS等密切相关 ，提示MZB1可能成为癌症治疗中的免疫检查点阻断治疗的靶点。此外，在GBMLGG、KIRP 、PRAD 和THCA中MZB1与肿瘤的干性指数存在显著正相关，提示MZB1可能促进这些癌种的肿瘤细胞的自我更新、转移和增殖等能力，而在CESC、ESCA和LUSC等10种肿瘤中结果相反。Zhu等^［25］证明了MZB1可以抑制非小细胞肺癌增殖和迁移，与本研究结果中MZB1下调LUSC的干性指数的结果一致。

免疫细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，在促瘤微环境中抑制性免疫检查点、缺氧、炎性细胞因子、免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞 （TAM）、Tregs和粒细胞骨髓衍生的抑制细胞^［26］，通过在癌细胞侵袭前后提供有利条件和抑制抗肿瘤免疫来促进癌细胞转移。Timer算法结果显示在大多数癌种中MZB1表达与B细胞、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞浸润呈正相关，IPS算法评估出MZB1在泛癌中与MHC和EC浸润呈正相关，而与SC和PC呈负相关，并且xCELL算法结果显示大多数癌种中MZB1表达与B细胞、CD8⁺T细胞、树突状细胞、巨噬细胞等细胞浸润评分呈正相关，与Timer算法结果一致，Song 等 ^［27］也曾报道MZB1是与B细胞克隆扩增呈正相关的基因。

癌基因的致癌性由基因突变、拷贝数的扩增、启动子功能的改变以及与转录或表观遗传修饰调节因子的相互作用的改变来诱导，这些改变可导致基因产物过度活跃，而编码肿瘤抑制基因的基因通常因缺失、突变、启动子甲基化或其他调节变化而失活^［28］。通过对MZB1在泛癌中的基因突变分析发现MZB1最常发生基因扩增，主要发生在KIRC、CHOL、OV等癌种中，提示MZB1主要通过剂量效应驱动肿瘤进展。此外，MSI和TMB也是肿瘤基因组不稳定性的两个重要指标，MSI通常伴随高TMB。高MSI以及高TMB肿瘤中新抗原载量增加有利于免疫效应细胞的浸润，从而对免疫检查点抑制剂更敏感^［29］。本研究显示MZB1在KIPAN、UCEC和KICH中与TMB显著正相关，而在KIRP、THYM和LIHC中呈显著负相关。此外，在BRCA、KIPAN、LUSC、TGCT和SKCM中MZB1与MSI显著负相关，这表明在肿瘤中MZB1可能通过影响MSI和TMB的改变进而影响肿瘤的免疫治疗效果。其中，在KIPAN中MZB1分别与高TMB与低MSI相关，可能是因为DNA发生同源重组修复以及碱基切除修复缺陷，MSI不变导致的差异，未来还需进一步验证。最后，本研究还发现MZB1对HNSC、KIRC和SKCM具有较高的诊断价值，而RT-qPCR和Western blotting实验显示MZB1在白血病和肾癌细胞系中高表达，下调其表达后可显著抑制HL60和769-P细胞的增殖能力，提示MZB1不仅是多种癌症的潜在诊断标志物，还可能通过调控细胞增殖促进肿瘤发展。本研究属于生物信息研究，结论仍停留在理论层面，且TCGA和GETx的基因数据可能存在样本选择偏差，如人种、地域、疾病分期过度集中可能导致分析结果存在误差，具有局限性，未来仍需通过更多的细胞及动物模型实验进一步验证。

综上所述，MZB1在多数肿瘤中呈高表达，其表达与临床分期、免疫基因、细胞浸润水平及基因组不稳定性密切相关，并具有一定的诊断预测价值。生物信息学分析与体外实验结果相互验证，为其作为潜在免疫治疗靶点提供了依据。

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基金资助

云南省教育厅科学研究基金项目(2024J0330)

云南省教育厅科学研究基金项目(2025J0247)

云南省应用基础研究计划(202101AY070001-165)

云南省临床医学研究中心子课题(202102AA100063-06)

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