基于决明子提取物谱效关系GA-BP神经网络模型的谱效评分及质量评价

A GA-BP neural network model based on spectrum-effect relationship for assessing spectrum-effect score and quality evaluation of Cassia seeds extract

摘要

目的 构建决明子提取物谱效关系的GA-BP神经网络模型，探索谱效评分用于中药质量控制新方法。 方法 建立决明子提取物（0.1、0.2、0.4 g/mL）指纹图谱；采用5-Fu制备小鼠肝损伤模型，测定给予不同剂量（0.4、0.8、1.6 g/kg）决明子提取物的小鼠体质量、肝脏指数及血清ALT、AST、肝组织MPO、SOD、T-AOC等药效学指标并利用AHP-EWM计算综合药效；构建指纹图谱与综合药效的GA-BP神经网络模型，获取相应预测综合药效。利用灰色关联度法建立指纹图谱与实测综合药效、预测综合药效的谱效关系并进行Gaussian拟合分析。利用指纹图谱相对峰面积和谱效关联度计算谱效评分，Z比分数法检验数据可靠性，确定谱效评分限度范围并对验证样品进行质量评价。 结果 GA-BP神经网络模型的综合药效预测值与实测值均非常接近，误差小于0.2。实测综合药效与预测综合药效的谱效关系数据经Gaussian拟合表明，SEE和RMSE值均接近于0，R-square和Adjusted R-square值均大于0.95，实测综合药效与预测综合药效的谱效关系高度拟合。对谱效评分进行计算及Z比分数法检验，确定谱效评分限度为6.16~7.30。验证用各组的预测结果与实验结果相符，且在谱效评分限度范围内，Z比分数法检验结果表明数据可靠。 结论 GA-BP神经网络模型能较好地预测综合药效，建立的谱效评分方法可用于样品的质量评价。

Abstract

Objective To construct a GA-BP neural network model based on the spectrum-effect relationship of Cassia seeds extract and test its performance for quality control of Cassia seeds using spectrum-effect score. Methods The HPLC fingerprints of Cassia seeds extract (0.1, 0.2, and 0.4 g/mL) were established. In a mouse model of 5-Fu-induced liver injury treated with 0.4, 0.8, and 1.6 g/kg of Cassia seeds extract, the pharmacodynamics parameters were measured to calculate the comprehensive efficacy using AHP-EWM. A GA-BP neural network model between the fingerprints and comprehensive efficacy was constructed, and the corresponding predicted comprehensive efficacy was obtained. The spectrum-effect relationship between the fingerprints and the measured and predicted comprehensive efficacy was established using grey correlation method followed by Gaussian fitting analysis. The spectral efficiency score was calculated using the relative peak area of the fingerprints and the correlation degree of the spectral efficiency. The reliability of the data was tested using the Z-ratio score method. The limit range of the spectral efficiency score was determined and the quality of the verification samples was evaluated. Results The error between the predicted value using the GA-BP neural network model and the measured value of the comprehensive efficacy was less than 0.2. Gaussian fitting analysis showed good fitting between the spectrum-effect relationship data of the measured and predicted comprehensive efficacy. The limit of the spectral efficiency score was 6.16-7.30. The prediction results for each verification group were consistent with the experimental results and within the limit of spectral efficiency score, and the results of Z-ratio score analysis demonstrated good data reliability. Conclusion The GA-BP neural network model can effectively predict the comprehensive efficacy of Cassia seeds extract, and the established spectrum-effect scoring method can be used for quality evaluation of samples.

Graphical abstract

关键词

GA-BP神经网络 / 决明子提取物 / 谱效关系

Key words

GA-BP neural network / Cassia seeds extract / spectrum-effect relationship

中药指纹图谱技术作为现代中药质量控制的重要手段，推动了中药产业的技术革新与中药质量标准的进步^［1］。通过统计学分析^{［2， 3］}、模式识别^{［4， 5］}和智能算法^{［6， 7］}等关联技术建立中药指纹图谱与药效指标间的数学模型，可实现谱效关联^{［8， 9］}。当前，谱效关联虽构建了中药化学成分与药效指标的对应关系，但未能实现“图谱解析→药效预测→质控评价”联动。若能在现有技术框架中引入动态建模机制，即通过数据分析运用机器学习算法^{［10， 11］}解析指纹图谱与药效指标的深层关联，构建持续迭代的“图谱解析→药效预测→质控评价”循环机制，则有望实现通过实时解析指纹图谱信息预测药效趋势，建立以谱效融合为导向的新型质量控制方式，使中药质量监管从被动成分检测升级为谱效融合导向的管理模式，这是推动传统中药质量监管向科学化、智能化转变的重要方向和关键路径。为此，本研究采用层次分析-熵权法（AHP-EWM）组合赋权计算综合药效^{［12， 13］}。基于决明子提取物指纹图谱和综合药效，采用遗传算法-反向传播（GA-BP）神经网络^{［12， 13］}结合Gaussian拟合进行模型可行性分析、模型构建和验证，预测综合药效，建立谱效关系并制定评价指标，以期为中药指纹图谱在药品质量控制中的深入运用提供参考。

1 材料和方法

1.1 实验动物

昆明种小鼠72只，体质量18~22 g，购于济南朋悦实验动物繁育有限公司，许可证号：SCXK（鲁）2019-0003。实验经皖南医学院实验动物福利与伦理委员会批准（伦理批号：LLSC-2022-036）^{［8， 9］}。实验前适应性喂养3 d。

1.2 试药

决明子提取物（皖南医学院药物制剂）。联苯双酯滴丸（万邦德制药集团有限公司）；氟尿嘧啶（山东西亚化学股份有限公司，纯度≥99%），溶解于磷酸盐缓冲液备用；谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、蛋白定量（TP）、超氧化物歧化酶（SOD）、髓过氧化物酶（MPO）和总抗氧化能力（T-AOC）试剂盒（南京建成生物）^{［8， 9］}。

1.3 仪器

Multiskan Go全波长酶标仪（赛默飞世尔科技有限公司）；JW-3021HR高速冷冻离心机（安徽嘉文仪器装备有限公司）；FA2004B电子天平（上海越平科学仪器有限公司）等^{［8， 9］}。

1.4 溶液的制备

决明子提取物溶液的制备、混合对照品的制备见文献［8，9］。

1.5 决明子提取物溶液指纹图谱的构建

色谱条件、决明子HPLC指纹图谱的建立见文献［8，9］。

1.6 决明子提取物抗5-Fu致肝损伤作用

动物造模及给药，体质量、肝脏指数、血清ALT与AST检测、肝组织氧化指标检测见文献［8，9］。

1.7 AHP-EWM综合赋权

1.7.1 AHP主观赋权

1.7.1.1 构建AHP判断矩阵

参照文献［12］，根据 AHP 理论构建判断矩阵标准。根据ALT、AST、MPO、T-AOC、SOD、体质量及肝脏指数7个药效指标在肝损伤评价中的内在信息，对7个评价指标重要程度排序为ALT≈AST>MPO≈T-AOC≈SOD>体质量≈肝脏指数，对相对重要性进行打分，将ALT对AST、MPO、T-AOC、SOD、体质量及肝脏指数的标度分别定为1、3、3、3、5、5；其它依此类推，构建评价指标h与评价指标l成对比较的判断矩阵X_h×l（h=1，2，…，n；l=1，2，…，n）。矩阵X的形式见式（1），具体数据见表1。

X=\left[\begin{array}{cccc}{x}_{\mathrm{11}}& x_{\mathrm{12}}& \dots & x_{\mathrm{1}\mathrm{n}}\\ x_{\mathrm{21}}& x_{\mathrm{22}}& \dots & x_{\mathrm{2}\mathrm{n}}\\ ⋮& ⋮& ⋮& ⋮\\ x_{\mathrm{n}\mathrm{1}}& x_{\mathrm{n}\mathrm{2}}& \dots & x_{\mathrm{n}\mathrm{n}}\end{array}\right]（式1）

式（1）中，x_hl 为评价指标h相对于评价指标l的比较结果。

1.7.1.2 计算AHP权重系数（w_{\mathrm{j}}^{\mathrm{s}}）

按式（2）对矩阵X进行几何平均处理，计算初始权重系数r（j）（j=1，2，…，n）；按式（3）对r（j）进行归一化处理，获得AHP权重系数w_{\mathrm{j}}^{\mathrm{s}}。

r(\mathrm{j})=(x_{\mathrm{j}\mathrm{1}}{x}_{\mathrm{j}\mathrm{2}\dots }{x}_{\mathrm{j}\mathrm{n}}{)}^{\mathrm{1}/\mathrm{n}}（式2）

w_{\mathrm{j}}^{\mathrm{s}}=\frac{r(\mathrm{j})}{{\sum }_{\mathrm{j}=\mathrm{1}}^{n}r(\mathrm{j})}（式3）

1.7.1.3 一致性检验

按式（4）、式（5）、式（6）分别计算最大特征值λ_max、一致性指标（CI）及一致性比例（CR）。

{\lambda }_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}}=\left[{\sum }_{\mathrm{j}=\mathrm{1}}^{\mathrm{n}}\left(\frac{{\sum }_{\mathrm{j}=\mathrm{1}}^{\mathrm{n}}{x}_{\mathrm{j}\mathrm{n}}r(\mathrm{j})}{r(\mathrm{j})}\right)\right]/n（式4）

\mathrm{C}\mathrm{I}=({\lambda }_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}}-n)/(n-\mathrm{1})（式5）

\mathrm{C}\mathrm{R}=\mathrm{C}\mathrm{I}/(n-\mathrm{1})（式6）

计算结果表明，本文CI为0.0014，CR为 0.00023，均小于0.1，表明矩阵X均有一致性。

1.7.2 EWM客观赋权

1.7.2.1 药效指标数据矩阵的建立

实验动物数为m，药效指标数为n，构建药效指标原始数据矩阵Y_m×n，见式（7）。

Y=\left[\begin{array}{cccc}{y}_{\mathrm{11}}& y_{\mathrm{12}}& \dots & y_{\mathrm{1}\mathrm{n}}\\ y_{\mathrm{21}}& y_{\mathrm{22}}& \dots & y_{\mathrm{2}\mathrm{n}}\\ ⋮& ⋮& ⋮& ⋮\\ y_{\mathrm{m}\mathrm{1}}& y_{\mathrm{m}\mathrm{2}}& \dots & y_{\mathrm{m}\mathrm{n}}\end{array}\right]（式7）

式（7）中，y_mn为第m只小鼠的第n个药效指标数据。本文中m=1，2，3…，p；n=1，2，3…，q。GA-BP神经网络模型可行性分析及建立时，p=24；GA-BP神经网络验证时，p=6。q=7，即有7个药效指标。

1.7.2.2 矩阵转换将药效指标原始数据矩阵Y转换为概率矩阵P_m×n，见式（8）。

P=\frac{y_{mn}}{{\sum }_{i=\mathrm{1}}^m{y}_{\mathrm{m}\mathrm{n}}}（式8）

P_m×n表示第m个药效指标下的第n个药效指标测定结果的概率。

1.7.2.3 评价指标信息熵（H_{\mathrm{j}}）和EWM权重系数（w_{\mathrm{j}}^{\mathrm{o}}）的计算

药效指标信息熵（H_{\mathrm{j}}）和EWM权重系数（w_{\mathrm{j}}^{\mathrm{o}}）的计算，见式（9）、式（10）。

H_{\mathrm{j}}=-\frac{\mathrm{1}}{l\mathrm{n}\mathrm{m}}{\sum }_{\mathrm{i}=\mathrm{1}}^{\mathrm{m}}{P}_{\mathrm{m}\mathrm{n}}ln{P}_{\mathrm{m}\mathrm{n}}（式9）

w_{\mathrm{j}}^{\mathrm{o}}=\frac{(\mathrm{1}-H_{\mathrm{j}})}{{\sum }_{\mathrm{j}=\mathrm{1}}^n(\mathrm{1}-H_{\mathrm{j}})}（式10）

j=1，2，3…，q。本文q=7，即有7个药效指标。

1.7.3 组合权重系数（w_j）的确定

按“1.7.1.2”项下AHP计算方法得到w_{\mathrm{j}}^{\mathrm{s}}，按“1.7.2.3”项下EWM计算方法得到w_{\mathrm{j}}^{\mathrm{o}}，按式（11）计算各个评价指标的w_{\mathrm{j}}。

w_{\mathrm{j}}=\frac{w_{\mathrm{j}}^{\mathrm{s}}{w}_{\mathrm{j}}^{\mathrm{o}}}{{\sum }_{\mathrm{j}=\mathrm{1}}^{\mathrm{n}}{w}_{\mathrm{j}}^{\mathrm{s}}{w}_{\mathrm{j}}^{\mathrm{o}}}（式11）

1.8 数据的标准化处理及综合药效的计算

1.8.1 指纹图谱共有峰峰面积标准化处理参照文献［14］，采用均值化变换法对指纹图谱共有峰数据进行标准化处理。

1.8.2 药效数据标准化处理

参照文献［14］，采用最小值变换法对药效数据进行标准化处理。体质量、T-AOC、SOD中各数据与该药效指标中数据最大值相除，肝脏指数、ALT、AST和MPO中药效指标中最小值与各数据相除，得出各药效指标标准化值，即a_{\mathrm{n}(\mathrm{m})}=\frac{x_{\mathrm{n}(\mathrm{m})}}{x_{\mathrm{n},\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}}}（n为体质量、T-AOC、SOD，m为实验动物数，x为药效数值，x_max的选择需包括正常组和模型组数据）；b_{\mathrm{n}(\mathrm{m})}=\frac{y_{\mathrm{n},\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{n}}}{y_{\mathrm{n}(\mathrm{m})}} （n分别为肝脏指数、ALT、AST和MPO，m为实验动物数，y为药效数值，y_min的选择需包括正常组和模型组数据）综合药效=各药效指标数据标准化结果乘以各自权重、求和。

1.9 决明子提取物指纹图谱与综合药效的谱效关系分析

以Matlab 2014a 语言自编均值化邓氏关联度计算法程序，建立决明子提取物指纹图谱与综合药效的谱效关系^{［15， 16］}。

1.10 GA-BP神经网络模型建立的可行性分析

基于决明子提取物指纹图谱与其对应的综合药效（ED）数据，通过Matlab 2014a软件建立GA-BP神经网络预测模型。设定GA参数：最大遗传代数60，变量的二进制位数10，代沟0.95，交叉概率0.7，变异概率0.01，随机产生的染色体个体数目40，压差为2。BP网络训练循环次数5000，学习率为0.05，收敛误差0.0000001，其余为默认值。

将最优权值和阈值赋予GA-BP神经网络模型，以表1“建模用”中的9组数据（高、中、低浓度各取3组）进行学习训练、3组数据（高、中、低浓度各取1组）进行测试，建立GA-BP神经网络模型（MF）。基于GA-BP神经网络模型（MF）获得“建模用”24组决明子提取物指纹图谱对应的预测综合药效（MF）。按“1.9”项下方法，建立决明子提取物指纹图谱-预测综合药效（MF）的谱效关系并对谱效关系（MF）进行分析。

1.11 GA-BP神经网络模型的构建与验证

在“1.10”项下GA-BP神经网络模型（MF）可行的基础上，以表1中“建模用”的全部24组指纹图谱-综合药效（“建模用”ED）数据进行学习训练，以表1中“验证用”的6组指纹图谱数据（高、中、低浓度各取2组）预测综合药效（MV）。按“1.9”项下方法，建立决明子提取物指纹图谱-预测综合药效（MV）的谱效关系并对谱效关系（MV）进行分析。

1.12 谱效评分

1.12.1 谱效评分计算方法

谱效评分^{［17， 18］}：计算决明子提取物指纹图谱各共有峰的相对峰面积并与其对应的谱效关联度相乘，求和。

1.12.2 谱效评分限度的确定方法

对图2中建模用决明子HPLC指纹图谱进行处理，以8号峰橙黄决明素为参照峰，计算31个共有峰的相对峰面积并与各共有峰对应的关联度相乘求和，计算建模用样品的谱效评分并以Z比分数法^{［19， 20］}进行数据检验，确定谱效评分限度范围。

1.12.3 待检样品的谱效评分

将图3中验证用决明子指纹图谱共有峰数据及对应综合药效指标与图2中建模用决明子指纹图谱共有峰数据及对应综合药效指标分别按低、中、高浓度组组合，按“1.9”项下方法计算关联度，按“1.12.1”和“1.12.2”项下方法处理，计算谱效评分并以Z比分数法进行数据检验。若样品的谱效评分在模型的谱效评分限度范围内，样品此项检验合格，相关数据纳入模型库中；否则判定此项检验不合格，相关数据不纳入模型库中。

1.13 统计学分析

通过SPSS 18.0软件进行统计学处理，实验数据以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 决明子提取物HPLC指纹图谱的建立

2.1.1 指标成分的标定

决明子提取物及混合对照品的HPLC图显示（图1），各目标成分峰峰形较好，通过色谱峰行为及保留时间的一致性，确定决明子提取物指纹图谱中8、13、23、29、30号峰分别为橙黄决明素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚。

2.1.2 方法学验证

精密度、稳定性、重复性试验，橙黄决明素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚保留时间的RSD值和峰面积的RSD值均小于5%，结果表明方法可靠。

2.1.3 建模用决明子提取物指纹图谱的建立

将24批决明子提取物指纹图谱导入《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》（国家药典委员会，2012.130723 版本）软件，以S1为参照图谱，通过Mark峰匹配得到决明子提取物31个共有峰，生成共有模式及匹配数据（共有峰峰面积）。对共有峰峰面积进行标准化处理（图2）。

2.1.4 验证用明子提取物指纹图谱的建立

以建模用决明子提取物指纹图谱的共有模式为参照，建立6批验证用决明子提取物指纹图谱，生成匹配数据。对共有峰峰面积进行标准化处理（图3）。

2.2 决明子提取物抗5-Fu致小鼠肝损伤的药效学结果

正常组、模型组、联苯双酯阳性药组的药效学指标数据（n=10）分别为：小鼠体质量为31.72±2.02、19.90±1.42、20.86±1.32 g；肝脏指数为54.86±5.02、64.58±2.59、57.90±3.24 mg/g；ALT为7.02±1.90、18.43±7.97、11.88±4.81 U/L；AST为26.37±2.04、43.10±11.36、34.33±5.66 U/L；MPO为0.372±0.05、1.068±0.36、0.449±0.09 U·gprot^-1；T-AOC为0.116±0.03、0.065±0.01、0.084±0.01 mmol·gprot^-1；SOD为423.0±24.65、330.6±32.30、393.8±33.05 U·mgprot^-1。

与正常组相比，模型组小鼠体质量第3天出现下降（P<0.01），肝脏指数降低（P<0.01）；血清中ALT和AST含量均升高（P<0.01），MPO含量升高（P<0.01），SOD与T-AOC活性降低（P<0.01）。

与模型组相比，决明子提取物组减缓了小鼠体质量的下降，缓解肝脏指数降低（P<0.05），降低了ALT、AST、MPO的含量（P<0.05），增加了SOD与T-AOC活性（P<0.01），且均呈剂量依赖关系（表2）。

体质量、肝脏指数、ALT、AST、MPO、T-AOC、SOD的组合权重分别为0.0707、0.0104、0.2829、0.3446、0.1862、0.0740、0.0312（建模用）；0.0381、0.0310、0.3314、0.3236、0.1450、0.0830、0.0479（验证用）。综合药效：x_max或y_min的取值包括正常组和模型组数据在内，体质量、肝脏指数、ALT、AST、MPO、T-AOC、SOD对应的x_max或y_min为35.01、44.94、4.53、23.45、0.26、0.19、463.68（表2）。

2.3 指纹图谱-综合药效［实验测定（ED）］的谱效关系结果

建立决明子提取物指纹图谱与综合药效（“建模用”ED）的谱效关系及决明子提取物指纹图谱与综合药效（“验证用”ED）的谱效关系（图4A）。

2.4 GA-BP神经网络模型的可行性分析结果

2.4.1 GA-BP神经网络模型［模型可行性（MF）］的建立

目标寻优的进化过程（图5A），将最优权值和阈值赋予新建的GA-BP神经网络， 以表2中的9组数据（组别：S1-L1、S2-L2、S3-L3；S9-W1、S10-W2、S11-W3；S17-H1、S18-H2、S19-H3）进行学习训练（图5B）；3组数据（组别：S5-L5、S13-W5、S22-H6）进行测试，预测结果分别为0.5008（实测结果为0.5282，绝对误差为-0.0274）、0.6045（实测结果0.5948，绝对误差为0.0097）、0.6768（实测结果为0.6635，绝对误差为0.0133），预测结果与实测结果较为接近。网络训练的均方误差曲线（图5C），相关系数r=1，误差小于0.2（图5D）。GA-BP神经网络建立模型预测的综合药效（MF）（表2）。

2.4.2 谱效关系（MF）的数据分析

建立决明子提取物指纹图谱与综合药效（MF）的谱效关系（图4B）。对指纹图谱-综合药效（“建模用”ED）（图4A）和指纹图谱-综合药效（MF）（图4B）进行谱效关系数据拟合（图6，表3）。

由拟合数据可知（表3），SEE和RMSE接近于0，而R-square和Adjusted R-square均大于0.95，说明谱效关系（“建模用”ED-MF）与谱效关系（MF）拟合度非常好，GA-BP神经网络模型预测的综合药效具有可行。

2.5 GA-BP神经网络模型的建立与验证结果

2.5.1 GA-BP神经网络模型的建立

在“2.4”GA-BP神经网络模型（MF）可行的基础上，以表2中 “建模用”的24组数据进行学习训练并建模，除GA参数最大遗传代数50外，其它参数同“2.4”。

目标寻优的进化过程、训练过程（图7A、B），网络训练的均方误差曲线（图7C），相关系数r = 1，表明GA-BP神经网络预测值与实测值非常接近，误差小于0.2（图7D），说明GA-BP神经网络模型可较好拟合指纹图谱与综合药效［模型建立（MB）］间的映射关系。

2.5.2 验证

应用“2.5.1”项下建立的GA-BP神经网络模型，对表1中“验证用”的6组数据进行分析，预测6组数据的综合药效［模型验证（MV）］（表2），并建立指纹图谱-综合药效（MV）的谱效关系（图8B）。

对指纹图谱-综合药效（“验证用”ED）（图8A）和的指纹图谱-综合药效（MV）（图8B）进行谱效关系数据拟合（图9、表4）。

由拟合数据可知（表4），SEE和RMSE接近于0，而R-square和Adjusted R-square均大于0.95，说明谱效关系（“验证用”ED、MV）拟合度高，通过GA-BP神经网络模型可以较好地预测综合药效并准确表达谱效关系。

2.6 谱效评分结果与分析

2.6.1 谱效评分限度范围的确定

对表2中建模用样品S1-S24进行处理，以8号峰橙黄决明素为参照峰，计算31个共有峰的相对峰面积并与各共有峰对应的关联度（图4A）相乘求和，计算谱效评分（表5）。

对表5中的谱效评分数据进行Z比分数法处理，获得主要参数：中位数=6.62，Q1=6.42，Q3=6.91，IQR=0.49，NIQR=0.36，极小值=6.16，极大值=7.30。按Z比分数法的计算公式计算Z值，绘制谱效评分Z比分数柱状图（图10）。

Z比分数中，各组的\left|Z\right|均小于2，结果满意（图10）。故本实验以建模用样品S1～S24谱效评分的最低值和最高值设定谱效评分限度范围为：6.16～7.30。

2.6.2 验证用样品谱效评分结果

对表2中验证用样品Z1-Z6进行处理，以8号峰橙黄决明素为参照峰，计算31个共有峰的相对峰面积并与各共有峰对应的关联度（图8A、B）相乘求和，计算谱效评分（实验测定）和谱效评分（模型预测）（表6），验证用样品各组的实验测定和模型预测谱效评分均在谱效评分限度范围6.16~7.30。

2.6.3 验证用样品谱效评分的评价与分析

对表5、6中的谱效评分数据进行Z比分数法处理，获得主要参数：中位数=6.68，Q1=6.45，Q3=6.90，IQR=0.45，NIQR=0.33，极小值=6.16，极大值=7.30。按Z比分数法的计算公式计算Z值，绘制谱效评分Z比分数柱状图（图11）。验证用样品各组实验测定和模型预测谱效评分结果的\left|Z\right|均小于2，结果满意。

基于现有GA-BP神经网络模型，验证用样品各组的预测结果与实验结果相符，且在模型设定的谱效评分限度范围内，Z比分数法处理结果表明数据可靠，其数据可纳入模型数据库进行数据整合。

3 讨论

《中国药典》自2010年版开始收载中药指纹（特征）图谱技术，采用随行对照、特征峰分析、相似度3种模式对中药质量进行评价^［21］。然而，这种以“化学等同性”为导向的静态评价模式存在以下不足：一是指纹图谱与药效学响应脱节。虽然现有谱效关系的研究报道较多^{［22， 23］}，但中药指纹图谱与药效指标相关性尚未建立动态量化关系，导致质量控制指标与药效学评价之间缺乏直接联系；现有质控标准多基于历史数据设定成分含量阈值，无法动态响应药材种植、炮制工艺变化、中药提取物的制备及制剂制备过程等引发的药效波动；现有质量控制方法是多效一法，也就是对于中药可能有几种药效或功能主治，但质量控制方法只有一种^［24］。二是谱效关系的功能缺位。传统关联分析方法（如PLS^{［25， 26］}、灰色关联度^{［27， 28］}）虽能建立中药指纹图谱-药效学间的关联，但多采用离线建模方式，仅能实现"已知图谱→已知药效"间的关联，缺乏谱药融合为导向的中药质量控制能力。

数据拟合的方式有多种，如gustom equation、exponential、polynomial、exponential、fourier、gaussian、power、interpolant、power、rational、sum of sine等，经比较分析，gaussian方式^［29］适合本实验。SEE是模型预测值与真实值之间所有单个误差的平方之和。RMSE是SEE均值的平方根。SSE、RMSE越接近于0，说明模型选择和拟合更好，数据预测也越成功^［30］。R-square（决定系数）是量化模型对因变量变化的解释能力。Adjusted R-square （校正决定系数）为R-square平方，在R-square基础上，根据样本量和特征数量调整后的指标，避免因增加无关变量而虚高R-square。R-square、Adjusted R-square越接近1，表明模型能有效捕捉数据中的规律。

本文对决明子提取物谱效关系GA-BP神经网络模型的构建与应用进行了初步探讨，整个过程包括建模、数据拟合、谱效关系的建立、谱效评分的计算、Z比分数法检验数据及样品质量的判断等可采用相应的计算机语言完成程序编写，为建立以谱效融合为导向的新型质量控制方式提供了方法参考。后期需在大样本量的基础上进一步优化谱效关联方法，提升GA-BP神经网络模型的精确性和稳定性，完善谱效评分的确定方法及谱效评分限度的合理设置，实现通过实时解析指纹图谱信息预测药效趋势，构建持续迭代的"图谱解析→药效预测→质控评价"质量控制模式，为中药质量监管从静态成分检测向动态谱效融合监控转型提供方法学参考和技术路径。

参考文献

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