高表达YEATS2通过激活Wnt/β-catenin通路促进胃癌细胞上皮-间质转化进程

High YEATS2 expression promotes epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer cells by activating the Wnt/β-catenin signaling pathway

摘要

目的 探究YEATS2在胃癌组织中的表达水平及其临床预后价值，并揭示其对胃癌细胞EMT进程的作用和机制。 方法 基于TIMER2.0、GEPIA等公共数据库预测YEATS2在胃癌中的表达水平；纳入100例在本院接受胃癌根治术的患者，通过免疫组化检测胃癌及癌旁组织中YEATS2表达，分析其与临床病理参数和Ki67的相关性；采用Kaplan-Meier生存分析、Cox回归和ROC曲线评估YEATS2的预后价值；通过生物富集分析预测YEATS2对胃癌可能的作用和机制，构建YEATS2敲低与过表达的胃癌细胞系（HGC-27与AGS），设shNC、shYEATS2、Vector和OE-YEATS2组，分别采用shRNA阴性对照慢病毒和YEATS2特异性干扰慢病毒、空载对照慢病毒载体及YEATS2过表达慢病毒进行转染。结合细胞划痕、Transwell和Western blotting检测YEATS2对胃癌细胞迁移、侵袭及EMT的作用。 结果 YEATS2在胃癌组织中表达显著高于癌旁组织且与Ki67表达呈正相关（P<0.05）。YEATS2高表达组中CEA≥5 μg/L、CA19-9≥37 kU/L、T3-4期及N2-3期的患者比例高于低表达组（P<0.05）。生存分析显示YEATS2高表达患者术后5年生存率降低（P<0.001），ROC曲线分析表明YEATS2评估胃癌患者根治术后5年生存率的敏感性为80.00%，特异性为66.67%（P<0.05）。Cox回归显示YEATS2高表达是胃癌患者术后5年生存率低的独立危险因素（HR：1.675，95%CI：1.013~2.771，P=0.045）。富集分析提示YEATS2可能与胃癌EMT过程和Wnt/β-catenin通路有关。体外实验表明，YEATS2高表达可促进胃癌细胞迁移、侵袭，同时上调Vimentin、N-cadherin、Wnt和Active β-catenin，并下调E-cadherin的表达（P<0.05）。经XAV-939（Wnt/β-catenin抑制剂）处理后，YEATS2过表达导致的EMT相关蛋白表达变化（N-cadherin、Vimentin上调和E-cadherin下调）被显著削弱（P<0.05）。 结论 YEATS2高表达可能激活Wnt/β-catenin通路促进胃癌细胞EMT进程，并与患者预后不良有关。

Abstract

Objective To investigate YEATS2 expression in gastric cancer (GC), its prognostic value, and its regulatory role in epithelial-mesenchymal transition (EMT) of GC cells. Methods YEATS2 expression in GC was analyzed using publicly available databases. Paired GC and adjacent tissues were collected from 100 patients undergoing radical surgery for immunohistochemical detection of YEATS2 expression, and its correlations with the patients' clinicopathological parameters and Ki67 expression were analyzed. The prognostic value of YEATS2 was assessed using Kaplan-Meier analysis, Cox regression and ROC curves, and its regulatory mechanisms were analyzed using KEGG enrichment analysis. In cultured GC cell lines (HGC-27 and AGS), the effect of YEATS2 knockdown and overexpression on migration, invasion and EMT of the cells were examined with scratching assay, Transwell assay and Western blotting. Results YEATS2 was significantly overexpressed in GC tissues with a positive correlation with Ki67 (P<0.05). High YEATS2 expression was associated with elevated CEA (≥5 μg/L), CA19-9 (≥37 kU/L), T3-4 stage, and N2-3 stage (all P<0.05). Patients with high YEATS2 expression had significantly reduced 5-year survival (P<0.001); ROC analysis showed that YEATS2 expression levels had a sensitivity of 80.00% and a specificity of 66.67% for predicting patient survival (P<0.05). Cox regression identified high YEATS2 as an independent risk factor for poor postoperative 5-year survival outcome of GC patients (HR: 1.675, 95%CI: 1.013-2.771; P=0.045). KEGG enrichment analysis suggested involvement of YEATS2 in EMT in GC and Wnt/β-catenin signaling. In cultured GC cells, YEATS2 overexpression significantly promoted cell migration and invasion, upregulated the expressions of vimentin, N-cadherin, Wnt and active β-catenin, and downregulated E-cadherin expression, and these changes were obviously suppressed by treatment with XAV-939 (a Wnt/β-catenin inhibitor). Conclusion High YEATS2 expression activates Wnt/β-catenin signaling to promote EMT in GC and is correlated with poor prognosis of GC patients.

Graphical abstract

关键词

胃癌 / YEATS2 / 预后 / 上皮-间质转化 / Wnt/β-catenin

Key words

Gastric cancer / YEATS2 / prognosis / epithelial-mesenchymal transition / Wnt/β-catenin

胃癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤^{［1， 2］}。2022年《全球癌症报告》显示其年新发病例达97万例、死亡66万例，发病率与死亡率均位居全球恶性肿瘤第五位，其中以东亚地区尤为高发^{［3， 4］}。尽管手术联合放化疗等综合治疗策略不断改进^［5］，但由于患者易发生早期转移^{［6， 7］}，导致胃癌患者五年生存率仍未见显著提高^{［8， 9］}。上皮间质转化（EMT）是介导胃癌广泛转移的关键原因^［10-12］，但其确切调控机制尚未完全阐明。最新研究表明，组蛋白修饰可能参与调控EMT过程^［13］。含YEATS域2（YEATS2）作为组蛋白修饰的核心阅读器，通过特异性识别组蛋白赖氨酸巴豆酰化和乙酰化修饰调控染色质重塑，在肿瘤发生发展中发挥重要作用。但组蛋白修饰阅读器（如YEATS家族）在EMT中的具体作用仍缺乏系统性研究，且YEATS2发挥的生物学功能是否与肿瘤细胞的EMT过程相关也有待探索^{［14， 15］}。相关研究表明YEATS2在非小细胞肺癌、肝细胞癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中异常高表达^［16-19］。然而，YEATS2在胃癌中的表达情况、临床预后价值及其分子机制仍未见报道，本文首次研究YEATS2在胃癌中的表达及预后价值。本研究联合TCGA等数据库资源与临床标本，分析YEATS2在胃癌中的表达水平，重点阐明其与患者临床病理参数及生存预后的生物学关联。基于基因集富集分析筛选潜在作用通路，旨在为胃癌靶向治疗提供新策略。

1 资料和方法

1.1 研究对象和资料

本研究纳入2014年1月~2017年12月本院收治的100例胃癌患者进行回顾性研究。纳入标准：经病理学检查确诊为原发性胃癌；成功实施胃癌根治术且达到R0切除标准；年龄≥18岁；术后随访资料完整。排除标准：合并其他器官来源的恶性肿瘤；围手术期死亡或失访病例；术后5年内因非胃癌相关因素死亡。采集入选患者的疾病相关资料：病历系统采集患者资料，包括性别、年龄、肿瘤临床分期（TNM分期）、术前外周血癌胚抗原（CEA）及糖类抗原19-9（CA19-9）水平、病理组织学类型；电话随访追踪患者术后5年生存状态及死亡原因；于本院病理科获取患者的病理组织蜡块。本研究方案经蚌埠医科大学第一附属医院伦理委员会审查批准（伦理批号：2023KY028）。

1.2 免疫组化染色检测YEATS2和Ki67的表达

调取胃癌及癌旁组织石蜡标本制备3 μm切片，65 ℃烤片4 h后进行免疫组化染色。依次经脱蜡、水化、抗原修复、3%H₂O₂阻断内源性过氧化物酶、10%山羊血清封闭。一抗YEATS2（1∶500，Proteintech）和Ki67（1∶800，Abcam）于4 ℃孵育过夜，二抗（HRP标记的山羊抗兔IgG，1∶2000）室温孵育1 h后DAB显色，苏木素复染核，脱水透明封片。染色切片经全景扫描，采用ImageJ（1.5.0）分析目标蛋白相对积分光密度（IOD）。依据YEATS2 IOD值中位数（2.975）将患者分为高表达组和低表达组。

1.3 生物信息学分析

利用TIMER2.0数据库（timer.cistrome.org）解析YEATS2在泛癌中的表达谱；通过GEPIA数据库（gepia.cancer-pku.cn）比较胃癌组织与正常组织中YEATS2的差异表达水平；利用Kaplan-Meier Plotter（kmplot.com）评估YEATS2表达量与胃癌患者总生存期的相关性。基于cBioPortal（www.cbioportal.org）筛选YEATS2的共表达基因集，并通过DAVID数据库（davidbioinformatics.nih.gov）进行GO功能及KEGG通路富集分析，预测YEATS2在胃癌中的潜在生物学机制。

1.4 构建YEATS2高、低表达胃癌细胞系

HGC-27和AGS细胞于37 ℃、5% CO₂、>95%湿度条件下，采用含10%胎牛血清（Gibco）的RPMI 1640培养基培养。待细胞生长至对数期后，以0.25%胰酶消化3 min，接种于6孔板（Corning）。实验分为4组：shNC、shYEATS2、Vector及OE-YEATS2。分别转染shRNA阴性对照慢病毒和YEATS2的特异性干扰（siRNA：GCGGCATAAAGCAATTGAGAATT）、对照慢病毒载体和YEATS2过表达慢病毒（上海吉凯基因）。转染6 h后更换新鲜完全培养基，继续培养72 h，采用含1 μg/mL嘌呤霉素的培养基筛选稳定细胞株。通过Western blotting检测YEATS2蛋白表达水平以验证转染效果。此外，使用Wnt/β-catenin通路抑制剂XAV-939（10 μmol/L，MCE）处理过表达YEATS2的胃癌细胞，以分析该通路对胃癌细胞EMT过程的影响。实验分为2组：OE-YEATS2组和XAV-939处理组。孵育12 h后收集细胞制备蛋白提取物，用于后续Western blotting检测。

1.5 细胞划痕和Transwell实验检测胃癌细胞的迁移和侵袭

细胞划痕实验：将HGC-27与AGS细胞接种于6孔板，待细胞汇合度达90%时，使用200 μL无菌枪头垂直划痕，PBS轻柔冲洗3次后更后后更换无血清培养基。分别于特定时间节点0 h和24 h通过显微成像系统采集划痕区域图像并计算细胞迁移率，迁移率＝［（迁移前的划痕距离-迁移后的划痕距离）/迁移前的划痕距离］×100%。Transwell迁移实验：将细胞悬液（2.5×10⁵/mL）接种至含8 μm孔径聚碳酸酯膜的上室，下室添加含10%胎牛血清的完全培养基。经24 h培养后，结晶紫染色上室底层迁移细胞并进行显微计数。Transwell侵袭实验：预先于Transwell上室包被Matrigel基质胶并水化，后续操作步骤与迁移实验一致。

1.6 Western blotting检测胃癌细胞EMT相关蛋白和Wnt/β-catenin通路相关蛋白

采用RIPA裂解缓冲液提取细胞总蛋白，通过BCA法测量蛋白浓度，每组取30 μg蛋白经10%SDS-PAGE凝胶电泳分离，湿转至PVDF膜。5%脱脂牛奶室温封闭1 h，依次进行一抗4 ℃过夜孵育：EMT相关蛋白包括E-cadherin（1∶1000，Abcam）、N-cadherin（1∶1000，Abcam）及Vimentin（1∶1000，CST）；Wnt/β-catenin通路蛋白为Wnt2（1∶1000，Abcam）、Active β-catenin （1∶1000，CST）及c-myc（1∶1000，CST），内参选用β-actin（1∶1000，Abcam）。随后用TBST洗膜，室温孵育HRP标记二抗（1∶3000，中杉金桥）1 h，ECL化学发光显影后经Bio-Rad凝胶成像系统采集图像，最终通过ImageJ软件定量分析目标蛋白条带灰度值。

1.7 统计学方法

本研究样本量的计算采用G*Power3.1软件，首先设置“α=0.05、检验效能（Power）=0.95、效应大小（Effect size）=0.5”，估计样本量结果至少为54对。而本研究实际纳入100对样本，此时检验效能（Power）达到99%以上。采用SPSS 26.0进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析。计数资料组间比较采用χ²检验。Kaplan-Meier分析各因素对术后生存时间的影响，Log-rank对不同组之间的生存率进行比较；将单因素分析中P<0.05的变量纳入Cox回归模型筛选独立预后因素。ROC曲线评估YEATS2对生存预后的预测效能。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 YEATS2在胃癌组织中高表达且和Ki67表达量呈正相关

基于TIMER2.0数据库的泛癌分析发现，YEATS2在胃癌及其他部分恶性肿瘤组织中的表达水平显著高于正常组织（P<0.001，图1A）。GEPIA数据库结果显示，YEATS2在胃癌组织中表达水平升高（P<0.05，图1B）。基于本院100例胃癌手术切除样本的免疫组化染色半定量检测结果显示，YEATS2和Ki67在胃癌组织中的表达高于癌旁组织（P<0.05，图1C~E）。相关性分析发现，YEATS2的表达水平与细胞增殖标志物Ki67呈正相关（P<0.05，图1F）。

2.2 YEATS2表达量与胃癌恶性进展参数呈正相关

生物信息学分析进一步揭示，YEATS2表达强度与肿瘤恶性程度呈正相关，其在高级别、晚分期胃癌样本中呈现上调趋势（UALCAN数据库TCGA队列）（P<0.001，图2A、B）。基于YEATS2在胃癌组织中的相对表达量中位数（IOD：2.975），将纳入研究的胃癌患者分为低表达组和高表达组。临床病理参数对比显示，高表达组中CEA≥5μg/L、CA19-9≥37kU/L以及T3-4期和N2-3期淋巴结转移的比例均高于低表达组（表1）。

2.3 YEATS2高表达与胃癌患者术后5年生存期降低相关

基于Kaplan-Meier生存分析平台的数据显示：YEATS2高表达胃癌患者的总体生存期低于低表达组（P<0.05，图3A）。对本院100例胃癌患者术后随访数据分析进一步证实，YEATS2高表达组术后5年生存率降低（P<0.001，图3B）。通过ROC曲线评估YEATS2的预后预测效能，预测5年死亡的敏感性为80.00%，特异性为66.76%，AUC达0.68（图3C）。

2.4 YEATS2高表达是影响胃癌患者术后5年生存率的独立危险因素

单因素结合多因素Cox回归分析证实：YEATS2高表达、CEA≥5 μg/L、CA19-9≥37 kU/L、T3-4及N2-3期淋巴结转移是影响胃癌患者术后5年生存的独立危险因素（P<0.05，表2）。

2.5 基因富集分析预测YEATS2可能与EMT过程及Wnt信号有关

KEGG和GO富集分析显示，YEATS2的表达与Wnt信号通路激活及EMT过程相关（图4A、B）。

2.6 YEATS2促进胃癌细胞迁移和侵袭

Western blotting结果显示慢病毒转染成功（P<0.05，图5A~D）。细胞划痕实验表明，YEATS2的上调促进HGC-27与AGS细胞的迁移，YEATS2下调则相反（P<0.05，图5E-H）。Transwell实验表明，YEATS2的上调促进HGC-27与AGS细胞的迁移和侵袭，而YEATS2下调则相反（P<0.05，图6A~H）。

2.7 YEATS2促进胃癌细胞EMT进程

Western blotting分析显示，上调YEATS2促进Vimentin和N-cadherin的表达并抑制E-cadherin的表达，下调YEATS2则逆转上述EMT相关蛋白的表达趋势（P<0.05，图7A~D）。

2.8 YEATS2激活Wnt/β-catenin通路

Western blotting实验结果证实，下调YEATS2可抑制Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白Wnt、Active β‑catenin及c-myc的表达，上调则反之（P<0.05，图8A~D）。此外，使用Wnt/β-catenin通路抑制剂XAV-939处理后，YEATS2过表达诱导的EMT相关蛋白变化（N-cadherin、Vimentin上调和E-cadherin下调）被逆转（P<0.05，图8E、F）。

3 讨论

本研究聚焦于YEATS2在胃癌组织中的表达特征及其临床意义，系统分析其表达与患者生存预后的关联，并深入探究其对胃癌恶性表型驱动的作用机制。通过分析癌症公共数据库及本中心胃癌临床样本，首次阐明YEATS2在胃癌组织中的显著过表达现象，且与肿瘤转移、分期及患者不良预后密切相关。结合基因功能富集分析及体外细胞学实验，进一步证实YEATS2可能通过激活Wnt/β-catenin信号通路调控EMT进程，从而促进胃癌细胞的恶性增殖、迁移及侵袭等。

YEATS2作为表观遗传调控因子^{［1， 20， 21］}，既往研究表明，YEATS2在非小细胞肺癌中通过TAK1/NF-κB通路促进肿瘤转移，在肝细胞癌中经PI3K/AKT信号重塑细胞外基质，而在胰腺癌中则通过调控TNF-α介导的炎症反应影响化疗耐药性^［22-26］。这些研究为我们提供了重要启示作用。上皮-间质转化（EMT）表现为上皮细胞通过失去极性特征并伴随细胞间连接解离的生物学过程^［26-28］，其获得的迁移侵袭能力在恶性肿瘤的转移中起到关键驱动作用^{［29， 30］}。然而，YEATS2是否对胃癌的进展产生影响，以及该指标是否具有潜在的临床应用价值，仍需进一步研究和探索。生物信息学分析显示，YEATS2在胃癌组织中的mRNA表达较正常组织呈现显著上调趋势。免疫组化结果进一步证实其表达水平与Ki67呈显著正相关，提示YEATS2在调控胃癌细胞恶性增殖中具有潜在生物学功能，为理解YEATS2促进肿瘤恶性进展的病理生理过程提供了线索。

临床相关性分析表明，YEATS2高表达与CEA≥5 μg/L、CA19-9≥37 kU/L等癌症恶性进展参数密切相关，提示其与临床常规肿瘤标志物存在密切关联性。这一发现为构建分子病理特征与血清学指标的多维度评估体系构建奠定理论基础，有助于更精准地判定胃癌疾病进展阶段。为探寻YEATS2在胃癌中的临床价值，进一步分析得出YEATS2为影响患者术后5年生存率的独立危险因素，且ROC曲线分析显示，YEATS2评估胃癌患者根治术后5年生存率的敏感性达80.00%、特异性达66.67%具有一定预后判断价值。

为揭示YEATS2的功能机制，本研究通过慢病毒转染构建YEATS2敲低及过表达的胃癌细胞模型。体外功能实验显示：过表达YEATS2可显著增强胃癌细胞迁移能力（划痕实验和Transwell实验）及侵袭潜能（Transwell实验），而敲低YEATS2则导致上述表型逆转。Western blotting结果显示，YEATS2过表达诱导上皮标志物E-cadherin表达下调，间质标志物N-cadherin和Vimentin表达上调，证实其通过调控EMT过程促进肿瘤进展。KEGG通路富集分析表明，YEATS2显著富集于Wnt/β-catenin信号通路相关基因。鉴于活性态β-catenin的表达水平直接反映Wnt/β-catenin通路的激活程度，且其核积累是调控下游基因的关键步骤；而c-Myc是Wnt/β-catenin的经典转录靶标，可作为通路下游功能输出的可靠指标。我们进行免疫印迹实验，结果显示过表达YEATS2上调Wnt、Active β-catenin及c-myc蛋白表达，而敲低YEATS2则部分抑制该通路活性。XAV-939是一种特异性靶向Wnt/β-catenin信号通路的小分子抑制剂。它通过抑制多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）稳定Axin蛋白，进而阻断β-catenin介导的转录活性。体外实验中，XAV-939处理组部分消除了YEATS2过表达对胃癌细胞EMT的促进作用，表明YEATS2可能通过激活Wnt/β-catenin信号通路驱动EMT进程。这一研究结果不仅拓展了对YEATS2生物学功能的认识，还有望为胃癌的临床诊疗提供新的靶标。

本研究具有如下潜在临床意义：首先，通过临床中心样本与TIMER2.0、GEPIA、Kaplan-Meier Plotter等数据库联合分析，首次揭示YEATS2在胃癌呈现特异性高表达特征，且多因素Cox回归模型进一步揭示其作为影响胃癌患者预后的独立危险因素与患者术后5年生存率显著相关，YEATS2有望成为胃癌临床进展评估以及预后判断新参考指标；其次，体外研究发现YEATS2可能通过上调Wnt/β-catenin信号，从而参与胃癌细胞的EMT过程，这些分子信号领域的研究对胃癌的靶向治疗策略提供了新方向。

本研究存在以下局限性：首先，单中心样本量（n=100）虽结合公共数据库分析，仍可能存在选择偏倚，需多中心大样本验证YEATS2的预后价值；其次，机制研究虽提示YEATS2通过Wnt/β-catenin通路调控EMT，但其具体作用靶点和调控方式仍需深入阐明；最后，目前功能验证仅限于细胞水平，未来需要动物实验进一步验证其在肿瘤微环境中的作用。这些发现为后续研究提供了明确方向。

综上所述，YEATS2在胃癌组织中呈现显著高表达，其机制可能涉及通过激活Wnt/β-catenin信号通路调控EMT进程，进而驱动肿瘤的侵袭和转移。基于上述发现，靶向干预YEATS2及其下游信号通路或可成为抑制胃癌进展的潜在策略，为开发新型靶向治疗提供理论依据。

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基金资助

国家自然科学基金(82370534)

安徽省卫生健康科研项目(AHWJ2022a019)

安徽省高校杰出青年科研项目(2022AH020085)

安徽省临床医学研究转化专项(202427b10020099)

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