基于生命八要素的心血管健康评分与缺血性脑卒中预后相关性及临床检验指标的中介效应：一项多中心前瞻性队列研究

Correlation between cardiovascular health score based on eight life factors and prognosis of ischemic stroke and mediating effect of clinical test indicators: a multicenter prospective cohort study

摘要

目的 探讨基于生命八要素（LE8）的心血管健康评分对急性缺血性脑卒中（AIS）患者90 d功能预后的影响，探究相关实验室指标在其中的中介作用。 方法 采用多中心前瞻性队列研究设计，纳入发病72 h内的急性缺血性脑卒中患者。收集患者临床资料，依据美国心脏协会定义的LE8标准计算心血管健康评分。通过电话随访及评估患者发病后90 d的功能预后。及改良Rankin量表（mRS）评分。应用多重线性回归分析LE8总评分及各单项评分与90 d mRS评分的关系。采用Lasso回归筛选与90 d mRS评分相关的实验室指标，并通过Bootstrap法进行中介效应分析，探究筛选出的指标在LE8评分与卒中预后关系中的中介作用。 结果 共纳入599例患者，校正混杂因素后，LE8总评分与90 d mRS评分呈负相关（β=-0.05，95% CI：-0.06，-0.041，P<0.001）；LE8各单项评分：运动、饮食质量、尼古丁暴露、睡眠、体质量指数、胆固醇、血压均与90 d mRS评分呈负相关（P<0.05）。影响90 d mRS的检验指标中，纤维蛋白原（FIB）水平（β=0.215；95% CI：0.068，0.361；P=0.0041）与90 d mRS评分呈正相关，MCHC（β=-0.012；95% CI：-0.022，-0.002；P=0.0229）及HRR（β=-0.007；95% CI：-0.013，0.00；P=0.042）与90 d mRS评分呈负相关。中介效应分析显示，FIB在 LE8评分与90 d mRS评分的关系中起显著中介作用，间接效应为-0.0019（95% CI：-0.00381，0.00，P=0.006），中介效应比例为3.778%（95% CI：0.00869，0.08）。 结论 基于LE8评分的心血管健康评分与AIS患者90 d功能预后呈负相关，提示维持良好的心血管健康水平对改善卒中预后至关重要。血凝及炎症相关指标FIB及红细胞参数MCHC、HRR与预后不良相关，其中FIB在LE8评分影响卒中预后的过程中发挥部分中介作用，为卒中二级预防提供依据。

Abstract

Objective To investigate the association between cardiovascular health scores (CVH) based on Life's Essential 8 (LE8) and 90-day functional prognosis of patients with acute ischemic stroke (AIS) and explore the mediating role of laboratory indicators to provide evidence for secondary stroke prevention. Methods This multicenter, prospective cohort study was conducted among 599 AIS patients within 72 h of onset. The clinical data of the patients were collected, and the cardiovascular health (CVH) scores were calculated according to LE8 criteria. Functional prognosis of the patients at 90 days were assessed by telephone follow-up using the modified Rankin scale score (mRS), whose correlation with the total LE8 score and each individual item score were analyzed using multiple linear regression. Lasso regression analysis was used to select laboratory markers associated with 90-day mRS, and their mediating role in the LE8-outcome relationship were assessed using the Bootstrap method. Results After adjusting for confounders, the total LE8 score was found to inversely correlate with 90-day mRS score of the patients (β=-0.05, 95% CI: -0.06‒-0.041; P<0.001). The scores of 7 LE8 components (exercise, diet quality, nicotine exposure, sleep, body mass index, cholesterol, and blood pressure) were inversely correlated with 90-day mRS scores (all P<0.05). Among the laboratory parameters, fibrinogen (FIB) was positively correlated (β=0.215, 95% CI: 0.068‒0.361; P=0.0041) while MCHC (β=-0.012, 95% CI: -0.022‒-0.002; P=0.0229) and HRR (β=-0.007, 95% CI: -0.013‒0.00; P=0.042) were negatively correlated with 90-day mRS scores. FIB significantly mediated the relationship between LE8 scores and 90-day mRS scores with an indirect effect of -0.0019 (95% CI: -0.00381‒0.00; P=0.006) and a mediation proportion of 3.778% (95% CI: 0.00869‒0.08). Conclusion The CVH scores assessed by LE8 are inversely correlated with 90-day functional prognosis of AIS patients, suggesting the importance of maintaining good CVH for improving stroke outcomes. FIB, MCHC and HRR levels are inversely correlated with the patient prognosis, and FIB partially mediates the impact of LE8 scores on stroke outcomes.

Graphical abstract

关键词

生命八要素 / 心血管健康评分 / 急性缺血性脑卒中 / 预后 / 中介效应

Key words

Life's Essential 8 / cardiovascular health score / acute ischemic stroke / prognosis / mediating effect

脑卒中作为致残率、致死率高的神经系统疾病，其预后受多重因素影响^［1］。非健康生活方式是物质及功能代谢异常的形成基础之一，涉及糖脂代谢紊乱、抗氧化物异常等方面^［2］。而糖类、脂质、氨基酸等物质代谢指标以及能量代谢、炎症因子等功能代谢指标的异常是脑组织损伤的重要作用环节^{［3， 4］}，与卒中患者预后密切相关^{［5， 6］}。生命八要素（LE8）是2022年由美国心脏协会在LS7的基础上提出的新概念^［7］，是评估心血管健康的新算法，涵盖了运动、饮食质量、尼古丁暴露、睡眠、体质量指数、胆固醇、血糖、血压等8项指标，旨在更全面地量化和监测个体的生活健康管理水平。作为新型复合心血管评分系统，LE8评分被广泛地应用于生活健康质量评估、识别心血管高风险人群、制定个性化健康干预措施等多项场景。作为一种综合评估心血管健康状况的工具，已被多项研究证实与中风风险相关^［8，9］。生活方式是卒中防治管理中最简便可控的干预靶点，但其在AIS预后中的作用机制尚不明确，因此本研究基于卒中队列数据，拟初步探讨LE8评分与卒中预后之间的关系，并分析实验室指标在其中的中介效应，为阻断LE8与卒中不良预后的发展进程探索潜在的代谢中介因子。

1 资料和方法

1.1 研究对象

纳入2021年1月~2025年1月于北京中医药大学东直门医院、北京中医药大学房山中医院、北京中医药大学东方医院、中国中医科学院广安门医院南区、丰台中西医结合医院、太原市中心医院等多个临床中心的急性缺血性脑卒中发病72 h内的患者。研究已通过北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会审批（伦理批号：DZMEC-KY-2018-15）。

诊断标准：参照中华医学会神经学分会发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》^［10］：急性起病；局灶神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；影像学出现责任病灶或症状/体征持续24 h以上；排除非血管性病因；脑CT/MRI排除脑出血。

纳入标准：发病72 h内；年龄35~85岁；入院第一诊断符合缺血性脑卒中诊断标准。排除标准：短暂性脑缺血发作；因血液病、肿瘤等原因所致的脑卒中；合并有肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病及骨关节病；精神障碍或严重痴呆；患有其他威胁生命的严重疾病，预期生存期<3个月者；既往中风病史且遗留严重后遗症者（即本次卒中发病前改良Rankin量表得分≥2）。

1.2 研究方法

本研究为多中心前瞻性队列研究，所有受试者入院时采集相关临床资料，主要包括一般资料、既往病史、临床症状、常规实验室检查、NIHSS量表等内容。生活模式健康程度评分标准：生活模式健康程度评分参照LE8评分标准，包括运动、饮食质量、尼古丁暴露、睡眠、体质量指数、胆固醇、血糖、血压等8项指标评分，并校正药物治疗的干扰。LE8评分为8项条目的非加权均值，能综合反映个体生活方式的健康程度，得分越高，表明个体的生活模式越健康。前4项指标（运动、饮食质量、尼古丁暴露、睡眠）属于健康行为评分，后4项指标（体质量指数、胆固醇、血糖、血压）属于健康因素评分。其中关于尼古丁暴露，包括吸烟及二手烟接触，具体定义如下：从不吸烟者，100分；吸烟者已戒烟≥5年，75分；吸烟者已戒烟≥1年且<5年，50分；已戒烟<1年或当前吸电子烟，25分；当前吸烟，0分。若家中经常有人在房间里吸烟，减20分（评分为0分者除外）。发病第90天对受试者进行电话随访，根据改良Rankin量表（mRS）评分评估患者的近期功能结局。

1.3 统计学方法

运用SPSS26.0软件及Rversion4.4.3进行统计分析，分类变量采用频数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验，若样本T<5，则采用Fisher精确检验。连续性变量符合正态分布的数据以均数±标准差表示，组间比较采用Welch's t-test法进行t检验；不符合正态分布以中位数（四分位间距）表示，组间比较采用非参数秩和检验。采用线性回归分析LE8评分与mRS评分之间的关系，并调整混杂变量，回归分析采用profile likelihood CI方法计算95% CI。采用方差膨胀因子（VIF）评估尼古丁暴露与性别之间的共线性，容差≥0.1、VIF≤5提示不具有多重共线性。基于R软件的mediation包进行中介分析，用Bootstrap法来估计中介效应的置信区间，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同LE8评分组研究人群一般情况分析

纳入599例患者，年龄64.21±11.09岁，LE8评分48.91±11.63分。根据LE8评分四分位进行分组，第1~4四分位组LE8评分分别为≤40.63、40.64~50、50.01~56.25、≥56.26。与第1四分位组相比，第2、4四分位组年龄偏低（P<0.05），第2、3、4四分位组体质量指数及mRS评分较低（P<0.05），与第3四分位组相比，第4四分位组高血压患者占比较低（P<0.05）；与第1、2四分位组相比，第3、4四分位组NIHSS评分低（P<0.05，表1）。

2.2 LE8评分与卒中90 d功能预后的关联研究

采用VIF对性别与尼古丁暴露进行共线性诊断，结果显示容差为1.000（>0.1），VIF为1.000（<5），二者之间不存在共线性。尽管性别与尼古丁暴露无共线性，仍将性别作为协变量纳入模型以控制潜在残余混杂。线性回归分析结果显示，LE8评分与第90天的mRS评分呈负相关（表3）。在未调整协变量的粗模型（模型1）中，LE8评分每增加1个单位，mRS评分降低0.058（β=-0.058，95% CI：-0.067，-0.049，P<0.001）；在进一步调整性别、年龄等协变量后（模型2），LE8评分每增加1个单位，mRS评分降低0.056（β=-0.056，95% CI：-0.065，-0.047，P<0.001）；在模型2的基础上进一步调整NHISS评分、既往史、个人史等协变量（模型3）中，模型显示LE8评分每增加1个单位，mRS评分降低0.05（β=-0.05，95% CI：-0.06，-0.041，P<0.001）。LE8评分与mRS评分之间的负相关关系在不同模型中均具有统计学意义，且效应量在不同调整条件下保持稳定（P<0.001，表2）。

2.3 LE8单个因素评分与mRS评分之间的关系

LE8单项评分与mRS评分之间的回归分析显示，在调整协变量后，4种健康行为：运动评分（β=-0.009；95% CI：-0.012，-0.005；P<0.001）、饮食质量评分（β = -0.014；95% CI：-0.019，-0.009；P<0.001）、尼古丁暴露评分（β=-0.005；95% CI：-0.008，-0.001；P=0.0057）、睡眠评分（β=-0.014；95% CI：-0.017，-0.01；P<0.001）及3种健康因素：体质量指数评分（β=-0.006；95% CI：-0.009，-0.002；P=0.012）、胆固醇评分（β=-0.007；95% CI：-0.011，-0.003；P<0.001）、血压评分（β=-0.007；95% CI：-0.012，-0.003；P<0.001）均与mRS评分呈负相关。血糖评分与mRS评分之间的相关性无统计学意义（P>0.05，表3）。

2.4 代谢指标与mRS评分之间的关联

2.4.1 Lasso回归筛选变量

以90 d mRS评分为因变量，采用Lasso回归对所有检验指标进行初步变量筛选并降低多重共线性，并通过10倍交叉验证进行参数调整，并使用十折交叉验证获取最优λ值。随着惩罚系数λ变化，自变量系数逐渐被压缩（图1）。最终选择十折交叉验证中误差最小时1个标准误处的λ作为最优值（λ=0.16）。得到6个重要变量：MCHC、NE%、LY%、HRR、ALB、FIB。

2.4.2 代谢指标单因素及重要变量多因素分析

对所有检验指标进行单因素分析，将经Lasso回归筛选出的6个变量进入多因素回归模型，并校正性别、年龄、体质量指数、NIHSS、高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病、房颤、脑卒中、吸烟史、饮酒史等混杂变量。结果显示（表4），FIB水平（β=0.215；95% CI：0.068，0.361；P=0.0041）与mRS评分呈正相关。MCHC（β=-0.012；95% CI：-0.022，-0.002；P=0.0229）及HRR（β=-0.007；95% CI：-0.013，0.00；P=0.042）与mRS评分呈负相关。其他指标与mRS评分的相关性未达到统计学意义（P>0.05，表4）。

2.5 实验室指标在“LE8评分-mRS评分”中的中介效应分析

选择与mRS具有独立相关性的代谢指标作为中介变量进行因果中介效应分析，结果显示，仅FIB显示出显著的间接效应。FIB的间接效应为-0.0019（95% CI：-0.00381，0.00，P=0.006），中介效应比例为3.778%（95% CI：0.00869，0.08）。其他中介因子MCHC、HRR未表现出间接效应（P>0.05，表5）。

3 讨论

近年来，LE8作为综合评估心血管健康的新指标，逐渐受到关注，它全面涵盖了生活方式及生理指标等多个维度，能够准确地反映个体的心血管健康状态。然而，目前关于基于生命八要素构建的心血管健康评分与缺血性脑卒中预后之间关系的研究多集中在国外数据库的分析上，国内研究尚不充分。同时，在疾病发生发展过程中，各种临床检验指标在其中往往发挥着重要的中介作用，但其在心血管健康评分与缺血性脑卒中预后之间的中介效应尚不明确，因此本研究旨在探讨基于生命八要素的心血管健康评分与缺血性脑卒中预后的相关性，并进一步分析实验室指标在其中的中介效应，以期为缺血性脑卒中的临床防治提供新的数据支持。

LE8评分精准量化运动、饮食质量、尼古丁暴露、睡眠、体质量指数、胆固醇、血糖及血压等8项生活质量评定层面^［11］，是以心血管健康为主的综合生活模式评分系统。非健康生活模式与卒中进展密切相关，回归分析显示在调整性别、年龄、NHISS评分等潜在的混杂变量后，LE8评分与发病第90天mRS评分预后评价呈显著负相关。LE8评分每增加1个单位，mRS评分降低0.05（β=-0.05，95% CI：-0.06，-0.041，P<0.001），与现有研究结论一致^{［12，13］}。为进一步探究LE8各个维度评分与卒中预后之间的具体联系，多变量线性回归结果显示，饮食质量、运动、尼古丁暴露、睡眠、体质量指数、胆固醇、血压评分与90 d mRS评分在校正混杂因素后仍显示显著负向关联。

既往研究已明确证实，缺乏体育锻炼是缺血性脑卒中复发的独立危险因素，二者存在因果关系^［14］。长期体力活动不足可诱发胰岛素抵抗、加剧氧化应激及血管内皮损伤，进而导致代谢功能紊乱^{［15， 16］}。相反，适度的体育锻炼则能通过改善内皮功能、发挥抗炎效应等机制，产生抗动脉粥样硬化的保护作用^［17］。尼古丁暴露（包括主动吸烟及被动吸入二手烟）是急性缺血性脑卒中发生、致残乃至致死的重要危险因素^［18］。其危害机制涉及多重病理途径，包括诱导内皮功能障碍、促发炎症反应、增强血栓形成倾向、引发胰岛素抵抗以及削弱机体防御性免疫功能等^{［19， 20］}。此外，睡眠模式不健康（如睡眠不足或质量差）常伴随糖耐量异常、胰岛素抵抗及慢性炎症状态，可能通过干扰自主神经功能、加剧糖脂代谢紊乱及损害血管内皮功能等机制损伤血管，最终导致代谢异常^［21-23］。在膳食方面，健康的饮食模式可通过有效降低血压、改善血脂等血管危险因素来降低疾病风险，研究显示其能显著降低血压及炎症标志物水平^{［24， 25］}；我国基于疾病负担的研究亦强调控制高盐摄入、适当增加谷类及水果摄入对减轻脑卒中负担的重要性。值得注意的是，我国成人群体中体质量指数异常升高现象显著^［26］。BMI的异常升高与糖、脂代谢紊乱密切相关，其病理过程表现为随着BMI上升，机体逐渐呈现胰岛素高分泌状态、胰岛β细胞功能障碍以及脂质代谢异常^［27］。这些代谢异常又进一步加剧BMI升高，形成恶性循环，共同加速心脑血管疾病的发生与发展。上述种种病理机制，共同构成了不健康生活方式累积效应导致卒中预后不良的潜在基础。因此，采取戒烟、维持适度体力活动、遵循均衡饮食模式及保证健康睡眠等综合性健康生活方式，已被广泛确认为改善卒中预后的关键干预策略^［28］。值得注意的是，在本研究中LE8中血糖指标评分与90 d mRS评分并未表现出相关性，而是以胆固醇、血压等LE8条目得分较低为主，可能提示在影响AIS预后的心血管健康因素中，脂质代谢异常及血压控制不佳可能扮演着比血糖指标更为突出的角色。

多因素分析显示，与mRS相关的代谢指标主要涉及血凝、红细胞功能维度，其中FIB水平与mRS呈显著正相关，而MCHC、HRR与mRS呈显著负相关。FIB作为凝血反应的关键因子，其病理性升高通过介导脂蛋白氧化修饰及血管壁基质重塑，促进动脉粥样硬化斑块形成，进而影响神经功能缺损程度^{［29， 30］}。HRR作为整合型氧代谢生物标志物，可动态反映组织氧供需平衡状态^{［31， 32］}。本研究显示HRR与mRS呈负相关（β=-0.01；95% CI：-0.02，-0.01；P<0.001），其机制可能与红细胞生成-破坏失衡介导的微循环障碍相关。同时MCHC作为红细胞质量评估的关键参数，其异常降低也与mRS评分升高呈负向相关（β=-0.01；95% CI：-0.02，0.00；P=0.025）。这种双重关联提示，氧气转运障碍、红细胞稳态破坏等病理改变可能加速半暗带神经元凋亡、抑制神经血管单元修复，进而阻碍卒中功能恢复^［33］。

理想心血管健康评分影响卒中预后的确切机制尚不清楚，需要更多的研究来进一步探索相关的机制。目前尚缺乏关于检验指标与中风预后之间中介作用的探索，本研究进一步采用Lasso回归筛选与卒中预后更相关的检验变量进行中介效应分析，更加聚焦中风预后不良进程。本研究中介效应分析表明FIB在LE8评分与mRS评分间发挥显著的中介效应（β=-0.0019，95% CI：-0.00381，0.00，P=0.006），中介效应比例为3.778%（95% CI：0.00869，0.08），为部分中介效应，说明LE8导致卒中预后不良风险增高的机制中，有部分是通过FIB实现的。这一结果首次揭示了LE8影响卒中预后的潜在病理机制，表明在LE8评分较低的卒中人群中，FIB水平升高可能部分介导了其不良神经功能结局的发展路径。

FIB转化为纤维蛋白不仅是凝血级联反应的最后一步，亦可刺激血小板聚集和增加血液黏度，同时也是重要的系统性炎症标志物，其通过诱导内皮细胞活化、加速脂蛋白沉积等发挥下游促动脉硬化作用^{［34， 35］}。既往研究证实FIB水平与急性缺血性脑卒中的严重程度、病情进展及功能恢复密切相关^［36］。本研究提示，LE8涵盖的生活方式因素，如饮食、运动、尼古丁暴露等可能因长期代谢异常影响血管内皮功能及全身炎症状态，导致FIB水平上升，升高的FIB可进一步加剧高凝倾向，增加卒中后微循环障碍风险，并通过促炎作用加重脑组织损伤，最终影响神经功能恢复。这一发现为生活方式—凝血、炎症—卒中预后的链条提供了数据支持，也为诠释健康生活方式如何改善卒中预后提供新的视角。如有研究提出抗炎疗法或许对中风二级预防有潜在益处，在卒中恢复期测量纤维蛋白原等炎症指标可能有助于识别最有可能从抗炎疗法中获益的患者^［37］。本研究结果则提示心血管健康评分通过影响FIB含量来间接改善卒中预后的潜在机制，提示在临床实践中，理想心血管健康评分评估的重要性，且除了直接关注生活方式健康管理外，还可以通过定期监测FIB含量，并根据需要采取相应的治疗措施，以降低卒中后血栓形成风险和炎症反应，从而改善卒中预后。

值得注意的是，尽管FIB的中介效应具有统计学意义，但中介效应占比较低，可能原因是LE8评分涵盖饮食质量、运动、尼古丁暴露、血压等8项心血管健康指标，其对卒中预后的影响可能涉及代谢、炎症、内皮功能、凝血等多个系统^［38］，FIB仅反映其中的一部分，LE8评分可能还通过除FIB以外的其他未被检测的途径，如血糖代谢、氧化应激等多因子、多通路协同影响卒中预后，这些未被检测到的指标可能分担了中介效应，未来可整合更多的潜在中介指标或结合代谢组学等多组学数据进一步探索。其次，FIB作为急性时相反应蛋白^［39］，在卒中急性期应激反应本身可导致FIB升高，稀释了其作为生活方式长期影响的中介效应，未来可在卒中前、卒中急性期、卒中恢复期等多时点动态监测FIB，构建纵向轨迹，减少单次测量引入的测量误差所致的统计效能的降低。本研究纳入患者虽具有一定代表性，但在控制多个协变量进行模型分析时，统计效能可能不足，未来可在此基础上进一步开展大样本的多中心研究，提高对弱中介效应的检测能力。

综上所述，本研究基于多中心前瞻性队列研究对599例急性缺血性脑卒中患者的LE8评分、实验室指标及90 d预后的数据，探究了LE8评分与卒中90 d功能预后的相关性及FIB在其中的中介作用。本研究结果提示了生活方式健康管理在卒中后康复及二级预防过程中的重要性及FIB潜在的二级预防干预靶点，为改善卒中预后提供一定数据支持。本研究尚存在一些局限性。首先，在对患者进行LE8评分时可能存在回忆偏倚；其次，由于数据获取有限，未能收集入院前药物治疗的数据，这视数据缺失为“混杂因素”可能不够准确，可能会对研究结果带来影响。未来可进一步扩大样本量并详细记录用药史、并发症等数据，控制混杂因素和提高统计效能。

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