血浆代谢物介导炎症蛋白对阿尔茨海默病的因果效应：一项孟德尔随机化分析研究

Plasma metabolites mediates the causal effect of inflammatory proteins on Alzheimer's disease: a Mendelian randomization study

摘要

目的 探讨炎症蛋白与阿尔茨海默病（AD）之间的因果关系，并评估血浆代谢物在该关系中的中介作用。 方法 采用孟德尔随机化（MR）方法进行分析。研究利用公开可获得的全基因组关联研究（GWAS）数据，选取91种炎症蛋白强相关且无反向因果关系的单核苷酸多态性（snp）作为暴露，以AD为结局，进行双向双样本MR分析。通过逆方差加权法（IVW）筛选出与AD存在因果关系的炎症蛋白，进一步基于中介MR分析，以1400种血浆代谢物作为中介变量，评估代谢物在炎症蛋白对AD因果效应中的中介作用。 结果 初步双向MR分析识别出3种与AD存在潜在正向因果关联且无反向因果关联的炎症蛋白，分别是Axin-1、C-X-C基序趋化因子11（CXCL11）及白细胞介素-12β（IL-12β）。其中，Axin-1水平升高与AD风险呈潜在正向因果效应（OR=1.082，95% CI：1.009~1.159，P=0.026），而CXCL11（OR=0.951，95% CI：0.914~0.990，P=0.026）和IL-12β（OR=0.959，95% CI：0.926~0.994，P=0.026）与AD风险则呈潜在负向因果效应。敏感性分析表明，这些因果关联均无异质性和多效性。在中介分析中，筛选出18种与AD具有潜在因果关联的血浆代谢物，其中3种血浆代谢物在炎症蛋白-AD因果中具有中介效应。甲基-4-羟基苯甲酸硫酸盐在Axin-1与AD之间起到部分中介作用（占比为20.10%）。孕烯三醇硫酸盐在CXCL11与AD之间起到部分中介作用（占比为18.20%）。亚精胺/鸟氨酸比值在IL-12β与AD之间起到重要中介作用，中介效应占比为43.40%。 结论 本研究首次揭示了特定炎症蛋白通过血浆代谢物影响AD风险的潜在机制，为AD的炎症-代谢交互机制提供了遗传学证据，为AD的早期检测和干预提供了潜在的生物标志物和靶点。

Abstract

Objective To investigate the causal relationship between inflammatory proteins and Alzheimer's disease (AD) and the mediating role of plasma metabolites therein. Methods Using Mendelian mandomization (MR) methods and publicly available genome-wide association study (GWAS) data, we selected 91 single nucleotide polymorphisms (SNPs) that were strongly linked to inflammatory proteins without reverse causality with AD as the outcome. A bidirectional two-sample MR analysis was performed. Inflammatory proteins with causal links to AD were identified via inverse variance weighted (IVW) analysis. A mediation MR analysis was then performed using 1400 plasma metabolites to assess their mediating role in this causal pathway. Results The preliminary bidirectional MR analysis identified 3 inflammatory proteins that had a potential positive causal association with AD without reverse causality: Axin-1, C-X-C motif chemokine ligand 11 (CXCL11), and interleukin-12β (IL-12β). Elevated levels of Axin-1 were positively causally associated with AD risk (OR=1.082, 95% CI: 1.009-1.159; P=0.026), while CXCL11 (OR=0.951, 95% CI: 0.914-0.990; P=0.026) and IL-12β (OR=0.959, 95% CI: 0.926-0.994; P=0.026) were negatively causally associated with AD risk. Sensitivity analyses indicated that these causal effects exhibited no heterogeneity or pleiotropy. In the mediation analysis, 18 plasma metabolites with causal links to AD were identified, among which 3 plasma metabolites exhibited mediating effects in the inflammatory protein-AD causal relationship. Methyl-4-hydroxybenzoate sulfate partially mediated the effect between Axin-1 and AD (20.10%). Pregnenetriol sulfate partially mediated the effect between CXCL11 and AD (18.20%). The ratio of spermidine to ornithine played an important mediating role between IL-12β and AD, with a mediating effect of 43.40%. Conclusion This study reveals how specific inflammatory proteins influence AD risk via plasma metabolites and provides genetic evidence for inflammatory-metabolic interactions in AD to facilitate the identification of potential biomarkers and targets for early detection and intervention of AD.

Graphical abstract

关键词

炎症蛋白 / 血浆代谢物 / 孟德尔随机化 / 阿尔茨海默病 / 中介效应

Key words

inflammatory proteins / plasma metabolites / mendelian randomization / Alzheimer's disease / mediating effect

阿尔茨海默病（AD）是一种严重的神经退行性疾病，是痴呆的最常见原因^［1］。随着全球人口老龄化加剧，痴呆的患病率逐年上升，预计到2050年全球患者人数将超过1.5亿^［2］。目前，AD的病因尚未完全明确，其发病机制复杂，涉及遗传、环境和生活方式等多种因素相互作用。

近年来研究表明，系统性炎症和代谢失调在AD发生发展中起着关键作用^{［3， 4］}。外周循环炎症蛋白可通过多种途径诱发或加剧脑内神经炎症反应^［5］。肥胖，糖尿病等代谢失调疾病也会促进全身性低度炎症并影响脑内环境，而神经炎症已被视为AD的重要病理标志之一^{［6， 7］}。流行病学研究证实了，血清中C反应蛋白（CRP）水平、白细胞介素-6（IL-6）与痴呆风险增加显著相关^［8］。同时明确了2型糖尿病和肥胖群体患AD风险显著升高^［9］。在对炎症与中枢神经系统损伤关系的深入探究中，血浆代谢物的关联作用也受到关注。代谢组学研究显示，AD患者的血浆中多不饱和脂肪酸、多种酰基肉碱、色氨酸和胆汁酸水平异常^［9］，且这些代谢物变化与炎症相关^［10］。然而，当前研究结果主要来源于横断面关联分析研究，难以排除其他混杂因素（如肥胖、糖尿病）或反向因果（即AD病理导致炎症）的干扰。因此，需要更严谨的方法验证炎症蛋白、血浆代谢物与AD之间的因果关系，以发现AD早期干预的潜在靶点。

孟德尔随机化（MR）研究作为一种新兴的遗传流行病学方法，在控制混杂因素和减少反向因果偏倚方面具有优势，已应用于AD的病因探索并取得一定进展^{［11， 12］}。然而，目前尚未有研究系统评估循环炎症蛋白与血浆代谢物之间的协同效应，尤其是炎症蛋白是否通过代谢物的介导作用影响AD风险的因果机制仍然不清晰。因此，本研究首次整合双样本MR与中介MR分析框架，以91种循环炎症蛋白作为暴露因素，1400种血浆代谢物作为中介变量，探究炎症蛋白经代谢调控影响AD风险的因果机制，为AD的早期预警标志物发现及靶向干预策略提供新视角。

1 材料和方法

1.1 研究设计

选择与91种炎症蛋白强相关且不存在反向因果关系的单核苷酸多态性（snp）作为暴露因素，AD作为结局，进行双样本MR分析。运用逆方差加权法筛选出与结局存在因果关联的炎症蛋白。同时，基于中介MR分析，以血浆代谢物为中介变量，系统评估炎症蛋白通过代谢物介导作用影响AD风险的潜在机制。研究方案见图1。

1.2 数据来源

91种炎症蛋白、1400种血浆代谢物和AD全基因组关联研究（GWAS）汇总数据来源于公共数据库和公开发表的学术文献。其中，AD数据从IEU OPENGWAS数据库获取（网址：https：//gwas.mrcieu.ac.uk/），数据ID为ebi-a-GCST90027158，涵盖了20921626个snp，样本量为487511。炎症蛋白的GWAS数据ID范围为GCST90274758至GCST90274848，数据来源于Zhao等^［13］的研究，该研究涉及91种循环炎症蛋白的遗传信息，样本来自14824名欧洲个体。血浆代谢物的GWAS数据来源于Chen等^［14］的研究，ID范围为GCST90199621至GCST90202000，涵盖了1400项血液代谢物指标，样本来自8299名欧洲个体。

1.3 工具变量选择

工具变量的选择遵循以下标准：首先，所选snp需与暴露变量表现出显著的全基因组关联性，具体标准为P<5×10^-8， 如果未满有效的snp数量则放宽至P<1×10^-5；其次，所选snp必须与潜在的混杂因素相互独立，通过clump方法剔除连锁不平衡的snp，设置连锁不平衡系数阈值（r²=0.001）和区域宽度阈值为10 000 bp；最后，需确保这些snp与因果链中的其他中间变量无关，只有F统计量大于10的snp会被保留。F统计量公式如下：

F=\frac{R^{\mathrm{2}}\times (N-\mathrm{1}-K)}{(K\times (\mathrm{1}-R^{\mathrm{2}})}

R^{\mathrm{2}}=\frac{\mathrm{2}\times EAF\times (\mathrm{1}-EAF)\times {\beta }^{\mathrm{2}}}{\mathrm{2}\times EAF\times (\mathrm{1}-EAF)\times {\beta }^{\mathrm{2}}+\mathrm{2}\times EAF\times (\mathrm{1}-EAF)\times N\times S^{\mathrm{2}}}

该公式中，N为暴露因素的样本量，K为所纳入snp个数，R²为工具变量解释的暴露因素变异比例，EAF是效应等位基因频率，β是效应值，S²是β值的标准误差的平方^［15］。

同时，利用在线工具Phenoscanner网站对每个初步筛选的snp进行相应表型的查询，以识别可能的混杂因素。如果某个snp直接与结局相关，将其剔除；若该snp与混杂因素有联系，同样删除。

1.4 孟德尔随机化分析

本研究中所有分析均在R4.4.0环境中完成，使用TwoSampleMR 0.6.0、MR-PRESSO 1.0等软件包进行独立的双向双样本MR分析。因果效应检验采用逆方差加权（Inverse variance weighted），同时使用 Cochran's Q检验和MR-Egger回归中的截距项（egger_intercept）评估snp之间的异质性和潜在的多效性。Cochran's Q检验由TwoSampleMR：：mr_heterogeneity（）输出，P<0.05提示显著异质性。MR-Egger回归通过TwoSampleMR：：mr_pleiotropy_test（）实现，参数保持默认：随机效应、无截距约束，报告Egger_intercept及其双侧P值；P<0.05视为存在方向性多效性。MR-PRESSO调用MRPRESSO：：mr_presso（），具体设置：显著性阈值SignifThreshold=0.05；置换次数NbDistribution=1000；异常值检验OUTLIERtest= TRUE；当P<0.05时，表明存在多效性和异质性。在发现异常值时，将其排除，并重新进行MR分析。同时，为了评估每个snp对总体因果效应估计的影响，进行了留一法交叉验证分析。此外，采用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）方法校正多重检验，P<0.05视为差异有统计学意义^［16］。

1.5 中介效应计算

为全面评估血浆代谢物在炎症蛋白与AD之间的中介作用，首先进行了炎症蛋白对血浆代谢物的两样本MR分析，以获取因果效应值（beta1）。接着，针对血浆代谢物与AD的关系，进行MR分析，得到第2个因果效应值（beta2）。炎症蛋白对AD的总因果效应值为 betaAll。通过系数积方法计算血浆代谢物的中介效应（beta12），并进一步计算中介效应占总效应的比例。具体公式为：beta12=beta1×beta2，中介效应占比=中介效应/总效应^［17］。采用Bootstrap方法或Sobel检验进行中介效应P值计算。

2 结果

2.1 炎症蛋白与AD的双样本MR分析结果

Axin-1、C-X-C基序趋化因子11（CXCL11）以及白细胞介素-12β（IL-12β）与AD风险之间存在潜在的因果效应：Axin-1水平的升高与AD风险呈潜在正相关（OR=1.082，95% CI：1.009~1.159，P=0.026）。CXCL11（OR=0.951，95% CI：0.914~0.990，P=0.026）和IL-12β（OR=0.959，95% CI：0.926~0.994，P=0.026）水平的升高则与AD风险呈潜在负相关（表1、图2）。

表2列出了Cochran's Q检验的结果，显示这些snp之间不存在异质性。同时，漏斗图的分析结果表明，逆方差加权和MR-Egger线两侧的点基本对称（图3）。因此，在这些snp之间的因果关系分析中，并未观察到异质性或不对称性。MR-Egger截距法和MR-PRESSO的结果均显示所有P>0.05，且未检出离群值，进一步表明在因果估计中，这些snp之间不存在水平多效性（表3）。

表4列出了反向孟德尔随机化研究的结果，所有P>0.05，说明AD对这3个炎症蛋白的影响不存在反向因果关系，这进一步支持了这3个炎症蛋白对AD的单向因果效应。

2.2 血浆代谢物的MR分析结果

以1400种血浆代谢物作为中介变量，评估Axin-1、CXCL11和IL-12β 3个炎症蛋白对AD的潜在因果效应是否部分由血浆代谢物介导产生。首先，通过两样本MR分析筛选得到18种血浆代谢物与AD具有潜在显著因果关联。接着，进一步通过逆方差加权法进行炎症蛋白到代谢物的MR分析，以P<0.05为阈值进行过滤，最后筛选出8个潜在强相关血浆代谢物，分别是甲基-4-羟基苯甲酸硫酸盐、表雄酮硫酸盐、11β-羟基雄酮葡萄糖醛酸苷、孕烯三醇硫酸盐、棕榈油酰肉碱（C16∶1）、亚精胺/鸟氨酸比值、磷酸盐/苏氨酸比值和瓜氨酸/磷酸盐比值（表1、图4）。

2.3 中介效应分析

表5列出了8种血浆代谢物在3种炎症蛋白与AD潜在因果关系中的中介效应。Axin-1与AD之间存在潜在正向因果效应（beta-all=0.079），提示Axin-1水平升高增加AD风险。在Axin-1与AD之间，甲基-4-羟基苯甲酸硫酸盐发挥了部分中介作用，其中介效应为0.016，中介作用比例为20.10%。CXCL11与AD存在潜在负向因果效应（beta-all=-0.050），提示其水平升高降低AD风险。孕烯三醇硫酸盐在CXCL11与AD之间也起到了部分中介作用，其中介效应为-0.009，中介比例为18.20%。IL-12β与AD存在潜在负向因果效应（beta-all=-0.041），提示其水平升高降低AD风险。在IL-12β与AD之间，亚精胺/鸟氨酸比值发挥了部分中介作用，其中介效应为-0.018，中介比例为43.40%。其他5种代谢物无中介作用。

3 讨论

本研究首次基于公开的全基因组关联研究数据对炎症蛋白和AD的因果关联以及血浆代谢物在该关系中的中介作用进行MR分析研究。在本项大规模双向MR分析中，我们发现了3种炎症蛋白与AD之间存在潜在的因果关联。Axin-1与AD呈潜在正向因果关联（beta=0.079，P=0.026，OR=1.082，95% CI：1.009-1.159），而CXCL11（beta=-0.050，P=0.026，OR=0.951，95% CI：0.914-0.990）和IL-12β（beta=-0.041，P=0.026，OR=0.959，95% CI：0.926-0.994）与AD呈潜在负向因果关联。这些结果表明，这3种炎症蛋白水平的变化影响了AD的发生发展。

Axin-1作为Wnt/β-catenin信号通路中的核心支架蛋白，在调节神经炎症反应和神经元存活方面发挥重要作用^［18］。本研究MR结果提示Axin-1水平升高是AD的潜在风险因素，这与Wnt信号通路功能失调促进AD病理进程的研究一致。在AD的J20 Tg小鼠模型中，抑制Wnt信号会加速Aβ生成与聚集、tau蛋白过度磷酸化以及记忆功能减退^［19］。在野生型小鼠中，Wnt信号功能失调同样引发神经退行性AD样病变，包括Aβ沉积、tau磷酸化以及学习和记忆能力的改变^［20］。因此，Wnt信号通路的失活被认为是诱发AD的潜在因素。Axin-1作为Wnt信号通路的关键调节因子，其功能的异常可能直接关联到AD的发生发展。本研究中Axin-1水平与AD之间的潜在正向因果关联，进一步支持了这一观点，并提示Axin-1可能通过影响Wnt信号通路，进而促进Aβ的生成和沉积，从而增加AD风险。

CXCL11属于C-X-C趋化因子家族，主要由神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞产生^［21］。C-X-C趋化因子及其受体在AD的中具有复杂作用，既可参与神经保护，也可介导神经损伤^{［22， 23］}。本研究MR分析发现，较高的CXCL11水平具有降低AD风险的潜在因果效应。这与CXCL11已知的免疫调节功能及其在神经保护中的潜在作用相一致。研究证实：CXCL11通过高亲和力结合其特异性受体CXCR3，招募调节性T细胞（Treg）进入中枢神经系统^［23］。Treg细胞通过分泌抗炎细胞因子IL-10、TGF-β抑制神经炎症。对AD患者大脑中Treg细胞数量的分析显示，与非AD人群相比，AD患者大脑Treg细胞数量明显减少，且这种减少与神经炎症相关^［24］。此外，APP/PS1小鼠研究表明，Aβ特异性Th1和Th17细胞的转移减少了中枢神经系统和外周血中Treg细胞的数量和功能，进一步加剧了神经炎症^［25］。在APP-PS1小鼠中，选择性诱导Treg细胞的扩增，恢复Treg-Th17平衡，增加斑块相关的小胶质细胞，并减少Aβ蛋白斑块^［26］。所以，本研究中CXCL11水平与AD之间的潜在负向因果关联提示，CXCL11可能通过促进Treg细胞向中枢神经系统迁移并增强其功能，从而抑制AD相关的神经炎症和病理进程。

IL-12β是IL-12炎性细胞因子的核心亚基，在驱动Th1型免疫应答中起核心作用。本研究MR分析显示较高的IL-12β水平具有降低AD风险的潜在因果效应。有研究观察到AD患者的脑脊液（CSF）中 IL-12水平低于非炎性神经疾病患者（P<0.001）^［27］。队列研究发现，高IL-12/IFN-γ水平的淀粉样蛋白阳性个体认知衰退更缓慢，提示IL-12β可能通过促进Th1型免疫应答（增强IFN-γ分泌），激活小胶质细胞的吞噬功能，从而增强Aβ清除能力，延缓AD进展^［28］。此外，IL-12β基因（rs3212227）的多态性也被发现与中国汉族人群的AD风险相关^［29］，进一步支持了IL-12β在AD中的遗传关联。

此外，本研究首次揭示了炎症蛋白经代谢物介导作用影响AD风险的潜在机制。我们发现Axin-1水平的升高会显著增加甲基-4-羟基苯甲酸硫酸盐的水平，该代谢物介导了20.1%的Axin-1对AD风险的因果效应。甲基-4-羟基苯甲酸硫酸盐是肠道微生物对苯甲酸类防腐剂的共代谢产物。研究发现，苯甲酸衍生物可以显著降低脑内皮细胞Claudin-5蛋白的表达，并破坏血脑屏障的完整性^［30］。Claudin-5是调节血脑屏障通透性的关键蛋白，其表达下调直接导致坏血脑屏障通透性增加，从而促进炎症因子入脑^［31］。所以，甲基-4-羟基苯甲酸硫酸盐在Axin-1对AD的因果效应的中介作用，可能是通过增加血脑屏障通透性，促进外周促炎因子进入中枢神经系统，放大神经炎症信号，增加AD风险。

本研究中介MR分析显示，CXCL11水平升高对AD的保护效应中有18.20%是由孕烯三醇硫酸盐介导的。孕烯三醇硫酸盐是神经活性甾体孕烯醇酮硫酸盐的代谢物。在大脑中，孕烯醇酮及其代谢衍生物，如硫酸孕烯醇酮、异孕烯酮和脱氢表雄酮，已被证明可以增强学习和记忆，缓解抑郁，并调节大脑的认知功能^［32］。孕烯醇酮硫酸盐通过多种机制发挥其神经保护作用。它作为NMDA受体的拮抗剂，能够改善NMDA受体拮抗剂所致的记忆损伤。此外，孕烯醇酮硫酸盐还可以增加乙酰胆碱的释放，从而改善空间记忆成绩。在细胞水平上，它通过调节与NMDA受体相关的钙离子内流，影响NMDA的细胞毒性。同时，它还能通过调节GABA的摄取来影响GABA能系统的活动，进而调节神经递质的活动^［33］。所以，孕烯三醇硫酸盐在CXCL11对AD的潜在因果效应的中介作用，可能是通过减轻由NMDA受体过度激活引起的神经毒性和增强胆碱能系统功能，减少AD风险。

在IL-12β水平升高对AD的潜在保护效应中，高达43.40%是由亚精胺/鸟氨酸比值的升高所介导的， 这表明了多胺代谢平衡在IL-12β保护路径中的核心地位。亚精胺作为一种具有神经保护作用的多胺，能够通过诱导自噬、抑制小胶质细胞的激活以及减少促炎细胞因子的生成来保护神经元，此外，它还促进线粒体功能恢复，保证神经元的能量供应^［34］。目前，补充亚精胺被认为是治疗AD的潜在有效策略之一。鸟氨酸是尿素循环的核心代谢物，在AD病理状态下，星形胶质细胞尿素循环酶（如OTC、ARG1、ODC1）表达显著上调，导致鸟氨酸向腐胺转化增加，进而产生神经毒性副产物氨和H₂O₂，加剧氧化应激与神经元损伤^［35］。在AD模型小鼠中，亚精胺水平在海马和海马旁回等特定脑区显著降低，而腐胺水平则显著增加^［36］。所以，亚精胺/鸟氨酸比值的强中介作用，不仅为IL-12β的保护作用提供了核心机制解释，还揭示了神经炎症与多胺代谢失衡在AD发生中的协同致病机制。

综上，本研究首次从遗传学角度证实血浆炎症蛋白Axin-1、CXCL11与IL-12β对AD具有潜在因果效应，并进一步发现甲基-4-羟基苯甲酸硫酸盐、孕烯三醇硫酸盐以及亚精胺/鸟氨酸比值在上述潜在因果链中发挥中介作用，为“炎症-代谢交互”驱动AD发病提供了新的潜在因果证据链。与当前依赖脑脊液穿刺或PET分子影像的传统标志物相比，本研究锁定的三种炎症蛋白可直接在外周血浆中定量，具备采样简便、成本低廉、易于大规模筛查的优势，因而有望弥补早期AD检测手段在可及性与可扩展性上的缺口。后续研究可通过纵向队列验证其时间-剂量反应关系，并探索针对不同AD病理阶段的诊断与监测效能。需要指出的是，本研究的GWAS汇总数据均来自欧洲血统人群，虽降低了人群分层偏倚，却限制了结论向其他族群的直接外推。未来应在东亚、非洲及拉丁美洲等多民族样本中复制本研究的因果路径，以评估基因-环境交互对效应大小的潜在修饰作用。此外，尽管我们通过严格的工具变量筛选（PhenoScanner去混杂、F-statistic>10、MR-Egger及MR-PRESSO多重敏感性分析等）最大程度上控制了已知混杂，残余的未知因素（如未测量的社会经济差异、环境暴露或表观遗传修饰）仍可能带来偏倚。由于MR假设无法完全验证，这些潜在影响需在后续结合纵向队列或跨种族复制研究进一步评估。

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基金资助

福建省自然科学基金(2022J01361)

福建中医药大学基础学科提升项目(XJC2023004)

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