基于异质图动态特征学习的药物重定位预测

Drug repositioning prediction based on dynamic feature learning on heterogeneous graphs

摘要

目的 针对现有人工智能方法在复杂异质生物网络建模中难以挖掘网络节点间的协同关系、提取高阶拓扑语义特征等问题，本文提出一种异质图动态特征学习的药物重定位预测方法。 方法 该方法首先构建融合药物、疾病及其交互关系的异质生物图模型。设计动态门控注意力模块，结合动态图注意力机制动态提取药物与疾病的判别性拓扑特征。设计门控残差特征融合机制，精准融合多源相似性网络中的结构和语义信息，有效缓解特征冗余与信息缺失的问题，实现药物与疾病关联的精准预测。 结果 在多个数据集上的实验和案例分析表明，本文药物重定位预测方法的性能优于现有主流模型。 结论 所提方法可有效建模异质生物网络中的复杂关联关系，提升药物重定位预测的准确性，为复杂疾病的精准治疗和医学人工智能提供重要的技术支持。

Abstract

Objective To address the challenges faced by existing artificial intelligence methods in modeling complex heterogeneous biological networks, particularly their limitations in capturing collaborative relationships between nodes and in extracting high-order topological semantic features, we propose a novel drug repositioning prediction method based on dynamic representation learning on heterogeneous graphs. Methods A heterogeneous biological graph that integrates drugs, diseases, and their interaction relationships was constructed, based on which a dynamic gated attention module was designed to extract discriminative topological features of drugs and diseases by incorporating a dynamic graph attention mechanism. A gated residual feature fusion mechanism was developed to precisely integrate structural and semantic information from multiple similarity networks to reduce feature redundancy and information loss, thereby enabling accurate prediction of drug-disease associations. Results Experiments and case studies conducted on multiple drug datasets related to complex diseases demonstrated that the proposed method outperformed existing mainstream models in drug repositioning prediction. Conclusion The proposed method can effectively model complex associations in heterogeneous biological networks, enhance the accuracy of drug repositioning prediction, and provide important technical support for precision treatment of complex diseases and development of medical artificial intelligence.

Graphical abstract

关键词

复杂生物网络 / 图神经网络 / 门控机制 / 药物重定位

Key words

complex biological networks / graph neural networks / gating mechanism / drug repositioning

在药物重定位预测中，如何高效地表征并挖掘原始数据中的信息和规律是提升建模精度的关键。作为人工智能在生物医药领域的重要分支，图嵌入方法通过将复杂的药物、疾病及其相互关系映射到低维向量空间，为复杂生物网络建模提供了有力支持^［1］。例如，在药物-疾病关联网络的嵌入研究中，Node2Vec通过随机游走策略捕捉网络的局部结构特征，并基于节点相似性将拓扑信息编码至嵌入空间，从而获得结构化的低维表示^［2］。这些图嵌入表示学习方法有效提升了药物-疾病网络的关系建模能力^［1］，为后续预测任务提供更丰富的特征表达。然而，传统嵌入方法在建模复杂网络的全局依赖和高阶拓扑关系方面难以充分刻画药物-疾病网络中多维异质关系所蕴含的潜在语义^［2］。此外，大多数方法基于静态网络进行训练，缺乏对生物网络动态演化的建模能力，限制了其在新药或新疾病关联预测中的泛化性能。因此，亟需针对真实生物医学网络的复杂特性，构建兼具结构感知、语义推理与动态适应能力的图表示学习方法，推动人工智能在医疗领域实现突破性创新与实践应用。

目前，药物重定位计算方法主要包括矩阵分解方法与深度学习方法^［3］。矩阵分解方法是将大规模、稀疏的药物—疾病关联矩阵分解为低秩子矩阵的乘积，以重建未知关联^{［4， 5］}。传统矩阵分解方法主要依赖于已知关联，难以有效融合药物和疾病的生物学属性、功能特征及网络结构信息^［4］。为克服上述限制，研究者逐步将深度学习技术引入药物重定位任务，探索更高层次的特征建模能力。如研究通过异质网络进行靶点识别，并结合了卷积神经网络层以增强特征表达能力^［6］。然而，基于图卷积网络的方法主要关注局部特征^［6］，难以捕捉药物分子的全局结构信息，且易出现过度平滑问题。针对这些不足，研究者们提出了多种改进策略。例如，引入数据增强技术和迁移学习方法，通过生成对抗网络生成合成数据，增加样本多样性^［7，8］。此外，注意力机制可以自适应地聚焦于输入数据中的关键区域，从而提高模型对重要信息的处理能力^［9］。有研究引入注意力机制以实现相关信息的高效聚合，并利用多层感知机来捕捉复杂的药物-疾病关系^［7］。研究将药物-疾病关联的拓扑图与语义图整合，提升潜在药物-疾病关联的识别效果^［10］。有学者应用一种独特的异质图构建方法，利用层级自注意机制捕获多尺度信息^［8］。

鉴于药物与疾病网络中生物实体间具有复杂互作用模式，现有药物重定位预测方法在一定程度上提升了预测性能，但在实际应用中仍面临诸多挑战包括： 同质图特征学习算法难以提取互作用网络中高阶关联和拓扑结构信息；以传统图卷积网络为基础的计算方法难以充分捕获药物和疾病节点间的多模态判别性特征。针对上述问题，本文以门控机制、残差网络为基础，融合药物和疾病的信息和复杂网络理论，构建药物和疾病关联组成的异质生物图，并研究一种异质图动态特征学习方法（DRLHG），用于提取判别能力强的药物和疾病表示，精准发现复杂疾病的靶标药物。首先，构建一个融合药物与疾病多源信息的异质生物网络，在特征提取过程中引入深层残差图学习模块，缓解传统图神经网络中因层数加深导致的过度平滑问题，同时增强模型对远距离拓扑依赖与高阶结构关系的建模能力，从而有效克服同质图方法在结构表达能力方面的局限。其次，根据节点类型、邻域结构和语义特征的交互关系，设计一种动态门控注意机制自适应地调节邻居节点的聚合权重，实现多模态信息的有机融合，并提升节点表示的判别性与稳定性。与现有异质图方法（如PSGCN、HDGAT）相比^{［8， 11， 12］}，DRLHG将残差学习与动态门控注意机制协同作用，在保证跨层信息传递稳定性的同时有效保留关键特征，并在语义与结构两个维度实现动态建模，克服了PSGCN在语义建模上的不足和HDGAT在跨层信息传递效率上的瓶颈，从而在真实生物医学网络中展现出更强的泛化能力和判别性。

1 异质图动态特征学习

为解决邻域交互导致的节点特征聚合偏差，本文提出一种异质图动态特征学习的药物重定位预测方法，使用图神经网络学习药物和疾病节点信息的异质图动态拓扑和语义信息，建模过程主要包含：药物-疾病二部图构建、异质子图构建、动态门控注意力和药物重定位预测（图1）。

1.1 药物-疾病二部图构建

依据药物、疾病相似性信息和药物与疾病关联数据，本文构建药物与疾病构成的二部图G=\{N,E\}，其中N表示节点集，包含U和V两类节点，U=\{u_{\mathrm{1}},u_{\mathrm{2}}\dots u_m\}表示药物节点集，m为药物数量；V=\{v_{\mathrm{1}},v_{\mathrm{2}}\dots v_n\}表示疾病节点集，n为疾病数量。E是药物节点与疾病节点间的边集，代表经过生物医学实验验证的药物与疾病关联关系，E=\{(u_i,v_j)|u_i\in U,v_j\in V\}。药物和疾病数据之间的邻接矩阵表示为A\in R^{m\mathrm{*}n}。当药物u_i和疾病v_j存在关联时，a_{ij}=\mathrm{1}，否则a_{ij}=\mathrm{0}，计算过程定义为：

N(U,V)=\left\{\begin{array}{cc}\mathrm{1}& if{a}_{ij}\in A\\ \mathrm{0}& otherwise\end{array}\right.（1）

1.2 异质子图构建

为整合药物和疾病的多源相似性特征，利用生成的二部图G构建药物疾病异质子图（图2）。与文献［8］类似，本文针对未知的药物-疾病关系对（u_{\mathrm{3}},v_{\mathrm{2}}），选取药物节点u_{\mathrm{2}}和疾病节点v_{\mathrm{2}}作为中心节点、同时提取u_{\mathrm{2}}和v_{\mathrm{2}}节点的2阶邻居节点，u_{\mathrm{1}}\mathrm{、}{u}_{\mathrm{2}}\mathrm{、}{u}_{\mathrm{4}}和v_{\mathrm{1}}\mathrm{、}{v}_{\mathrm{4}}，生成的药物疾病异质子图记为P_{ij}。在异质子图P_{ij}中，本文引入一种节点标记策略^［13］提取生物图中上下文节点的中心节点及节点的类型。具体而言，将药物中心和疾病中心节点的标签分别设置为0和1，而药物和疾病的上下文节点标签则根据其到中心节点的深度进行标记。例如，药物节点在第h深度处标记为2 h，而疾病节点的标签则记为2 h+1，该过程定义为：

N(U,V)=\left\{\begin{array}{c}l(u)=\mathrm{2}h\\ l(v)=\mathrm{2}h+\mathrm{1}\end{array}\right.（2）

这些药物和疾病节点的标签利用构建的异质子图中节点的目标或上下文和类型，独立于整个药物-疾病关联图。通过引入多源相似性信息，构建的异质子图在保留中心节点及其邻域的拓扑结构时，可以提供更丰富的语义信息。

1.3 动态门控注意力

动态门控注意力由动态信息传播层和池化聚合层组成。

1.3.1 动态信息传播层

1.3.1.1　图卷积网络

针对复杂图建模问题，图卷积网络能够有效建模节点特征和拓扑结构，融合局部和高阶信息，即使在数据稀疏的情况下，仍能挖掘潜在的药物-疾病关联^［14］，因此在药物重定位预测中展现出显著优势。为了充分挖掘图的多尺度结构信息，本文设计了L层堆叠的消息传递层，对于每一个异质子图P_{ij}其卷积可以计算为：

H^l={\sigma }_r(D^{-\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{2}}}{A}^P{D}^{-\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{2}}}{H}^{l-\mathrm{1}}{W}^l)（3）

其中，H^l和H^{l-\mathrm{1}}分别表示第l层和第l-\mathrm{1}层的节点嵌入。对于l=\mathrm{0}，特征被表述为H^{\mathrm{0}}=X，它是拓扑子图中节点标签的独热编码向量，每个标签特定的位置都设置为1，以确保每个节点的唯一表示。这种编码方式保留了节点类型及其在子图中的结构位置。D是图的邻接矩阵，表示为D_{ii}={\sum }_j{A^P}_{ij}。W^l是l层的可学习权重矩阵，{\sigma }_r表示线性整流函数。

1.3.1.2　动态图注意力机制

本文首先为所有输入节点学习一个形状为W\in R^{F\mathrm{\text{'}}\times F}的权重矩阵，用于学习输入特征维度F与输出特征维度F^{\text{'}}之间的映射关系。之后，对每个节点都进行了自注意力机制，节点j的特征对节点i的重要性通过自注意力机制计算，其注意力系数计算公式定义为：

e_{ij}=LeakyReLU(({\vec{a}}^T[W{\vec{h}}_i\parallel W{\vec{h}}_j]))（4）

式中{(\cdot )}^{\mathrm{T}}表示转置操作，||表示串联操作，W为可学习的权重矩阵，对节点i和节点j的特征向量{\vec{h}}_i和{\vec{h}}_j进行线性变换，其中\vec{a}是连通层之间的权值矩阵，LeakyReLU^［15］对输入特征中的负值施加较小斜率，并计算所有邻居节点的注意力分数。为实现注意力分数的归一化处理，本文引入归一化的指数函数对每个节点的邻居注意力权重进行归一化，计算过程定义为：

{\alpha }_{ij}=\frac{\mathrm{e}\mathrm{x}\mathrm{p}(e_{ij})}{{\sum }_{k\in N_i}\mathrm{e}\mathrm{x}\mathrm{p}({\vec{a}}^T{e}_{ik}))}（5）

在此过程中，模型能够为目标节点及其邻居的特征自适应分配不同的权重，从而突出与目标节点更相关的邻居信息。在得到最终的注意力系数后，进行特征节点聚合，计算过程定义为：

h_i={\sigma }_r({\sum }_{j\subset \mathrm{N}(i)}{\alpha }_{ij}W{h}_j)，（6）

+其中，{\alpha }_{ij}表示注意力系数，W是一个可学习的权重矩阵，对节点i的所有邻居节点j进行加权求和。h_i表示更新后的节点表示。与传统的静态图注意力机制不同，本文引入的DGAM会在每一层传播时根据节点及邻居特征的变化动态调整权重，而不是在同一层中保持固定。这种动态更新使模型能够在不同层次中持续突出显著特征、削弱无关信息，更好地捕捉药物与疾病之间的关联关系，从而提升药物重定位预测的性能。

1.3.1.3　门控残差特征融合机制

本文以GM为基础（图3），融合RCM设计门控残差特征融合机制来调整学习到的表征的重要性并通过SELU^［16］作为激活函数以建模复杂的、非线性的复杂交互关系。同时，采用Sigmoid激活函数控制数据流，选择性过滤噪声信息，增强模型在稀疏数据下的鲁棒性。通过选择性过滤节点的输入和输出，模型能够更有效地处理关键信息，从而提高了表达能力^［17］。计算过程定义为：

H^l={\sigma }_{se}(H^l)\odot {\sigma }_{si}(H^l)，（7）

其中，{\sigma }_{se}(x)表示SELU激活函数，{\sigma }_{si}表示Sigmoid激活函数，\odot表示元素乘法操作，其中SELU的计算定义为：

{\sigma }_{se}(x)=\lambda \left\{\begin{array}{l}x,x>\mathrm{0}\\ \alpha (e^x-\mathrm{1}),x\le \mathrm{0}\end{array}\right.，（8）

其中\alpha和\lambda是常数，具体值为1.67326和1.0507。这两个参数并非人为设定，而是基于输入均值为零、方差为一的假设，通过不动点方程推导获得，用于在前向传播中保持激活值的分布稳定，从而缓解梯度消失或爆炸问题。

通过跨不同模块连接调控药物和疾病节点的信息流动，提高模型的泛化能力并加速收敛。在GM中引入RCM，模型可以捕捉多层次特征并避免梯度问题。第l层的特征向量可以计算为：

H^l=({\sigma }_{se}(H^l)\odot {\sigma }_{si}(H^l))+(XW+b)（9）

1.3.2 池化聚合层

为了全面捕捉异质子图中的结构信息，本文将每一层动态信息传播过程中生成的节点嵌入进行整合，形成最终节点表示。计算定义为：

H^{\mathrm{1}:L}=concat\left\{H^{\mathrm{1}},H^{\mathrm{2}},...,H^L\right\}（10）

通过比较每个节点嵌入向量在最后一个特征维度上的数值大小，对所有节点进行降序排列，从而生成一个具有结构感知能力的有序节点特征矩阵H_{sorted}\in R^{N\times F}，F表示特征向量的维度。为了统一图表示的维度，设定输出节点数为固定值K。如果节点N>K，则通过删除最后N-K行来截断输出节点表示，如果N<K，则通过添加K-N个零行来扩展输出。在获得最终节点表示后，引入排序池化操作^［18］以提取图级特征表示，排序的池化层计算方式定义为：

，（11）

其中H^p\in R^{K\times F}为排序池化层的输出，{\mathrm{0}}_{(K-N)\times F}为零填充矩阵。随后，本文将排序池化后的结果输入一维卷积层以进一步提取节点序列中的局部结构信息。

1.3.3 药物重定位预测

在获得池化的图级表示后，多层感知机预测器使用池化特征向量H^p，对每个异质子图P_{ij}进行预测，计算过程定义为：

\widehat{y}=W_{\mathrm{2}}\cdot {\sigma }_r(W{H}^p+b_{\mathrm{1}})+b_{\mathrm{2}}，

（12）

其中，\widehat{y}表示药物u_i与疾病v_j相关的概率。W是可训练权值，b_{\mathrm{1}}和b_{\mathrm{2}}是偏差。

1.4 模型优化

本文旨在预测药物-疾病相互作用网络中的关联。对于已知的药物-疾病关联，分类标签为1；对于未知的关联，分类标签为0。因此，药物-疾病关联预测问题可视为一个二分类问题，在训练过程中采用二分类交叉熵损失函数，过程定义为：

\mathrm{L}=\sum _{(i,j)}-y_{ij}\cdot \mathrm{l}\mathrm{o}\mathrm{g}({\widehat{y}}_{ij})+(\mathrm{1}-y_{ij})\cdot \mathrm{l}\mathrm{o}\mathrm{g}(\mathrm{1}-{\widehat{y}}_{ij})（13）

其中(i,j)表示药物u_i和疾病v_j的配对。y_{ij}为真值标签，取值为0或1，{\widehat{y}}_{ij}为(u_i,v_j)的预测关联概率。本文采用Adam优化器^［19］，并引入了dropout去噪机制^［20］。

2 结果

2.1 数据集

为有效地验证异质图动态特征学习方法在药物-疾病预测的有效性，通过Gdataset、Cdataset和LRSSL等3个公共数据集进行测试，其中Gdataset包含来自DrugBank^［21］的593种药物以及OMIM数据库^［22］中列出的313种疾病之间的1933个已证实的药物-疾病关联。Cdataset包含663种药物、409种疾病以及2352个相互作用的药物-疾病关联。LRSSL数据集包含763种药物和681种疾病之间的3051个经过验证的药物-疾病关联（表1）。

2.2 实验设置和基准模型

本文实验环境如下：CPU型号为IntelR CoreTM i5-9300H，频率为2.40 GHz，GPU型号为NVIDIA GeForce GTX 1650，内存8 GB，操作系统为Windows 10。实验模型采用Python 3.8和PyTorch深度学习框架的1.6.0版本。在DRLHG中主要参数包括嵌入维度、初始学习率、注意力头数以及训练周期，经过多次实验后实验参数设置为：嵌入维度为128、学习率为1e-4、跳数为2、注意力头数为4、训练周期为60时取得最佳性能。为保证可复现性，负样本采样固定随机种子，在各折中保持统一的负样本池，并随正样本的训练/测试划分同步调整负样本分配，使训练集与测试集内的正负样本始终保持1∶1。数据使用原始数据作为药物–疾病关联矩阵，未进行归一化、降维或噪声过滤，所有非零关联均视为有效正样本。

为了评估DRLHG的准确性，本文重复了10次交叉验证并取平均结果以减少误差。具体而言，将所有已知的药物-疾病关联视为正样本，未知的药物-疾病关联视为负样本。将数据集分为10个相同大小的子集，将9个子集组合为训练集，其余子集作为测试集。评价指标包括接收者工作特征曲线下面积（AUROC）和精确-召回曲线下面积（AUPR）。

为验证DRLHG的有效性，将DRLHG与7种先进方法进行比较，其中包括基于矩阵分解方法的NMFDR^［23］和DPNetinfer^［24］，基于图神经网络结构建模的方法的FuHLDR^［25］和DRWBNCF^［26］，以及应用注意力机制的DRAGNN^［7］，PSGCN^［8］和HDGAT^［27］。

2.3 对比实验分析

在3个基准数据集上进行10折交叉验证的平均性能及标准差，以验证方法的稳定性和泛化能力。DRLHG在Gdataset、Cdataset和LRSSL数据集上均取得了最高的AUROC和AUPR分数，整体性能优于其他方法（表2）。其中，DRLHG的AUROC分别达到0.9551、0.9610和0.9557，在AUROC方面相比其他方法平均提升2.24%，在AUPR方面，DRLHG的分数分别为0.9606、0.9675和0.9615，在AUPR方面平均提升2.29%，整体性能平均提升2.27%，充分证明了其在药物-疾病关联预测任务中的优势。

DRLHG的卓越表现主要归因于其在建模药物-疾病关联时，能够有效克服传统卷积方法的局限性，充分整合了多源相似性网络中药物与疾病的语义及结构信息。通过结合DGAM和门控残差特征融合机制，DRLHG能够有效建模高阶全局拓扑特征，使模型更好地捕捉药物与疾病之间的复杂交互，从而提升预测准确性。此外，DRLHG引入的注意力机制使得模型能够专注于最相关的交互，提高其泛化能力，并增强对噪声或无关信息的鲁棒性。

相比之下，尽管DRAGNN和PSGCN等模型同样采用了注意力机制和异质图结构，但其AUROC和AUPR得分略低于DRLHG。HDGAT虽然采用了层次化注意力机制，在某些数据集上取得了较好的效果，但仍难以超越DRLHG。

2.4 参数分析

在模型训练过程中，采样深度与关联矩阵的稀疏度对模型性能具有直接影响。为评估DRLHG对这2个因素的敏感性，本文在Gdataset数据集上设计了2组实验：（1）在深度｛1，2，3，4｝范围内分别进行5组、10次/组测试并取平均值记录AUROC和AUPR的变化。（2）采用稀疏度｛80%，85%，90%，95%，100%｝的比率进行测试并记录AUROC和AUPR的结果。

深度测试结果显示（图4），在深度为1时所得到的AUROC和AUPR最低，模型的性能最差。深度为2时性能得到了显著提升，给予模型更好的表达能力。虽然在深度更深时性能会再度提升，但是提升的幅度较小，训练代价支出也更大。因此，综合考虑训练代价和性能提升，深度为2时无疑是最为合适的选择。

稀疏度测试结果显示，模型性能随稀疏度的增加而提升（图5）。在稀疏度为80%的情况下，AUROC和AUPR值均低于稀疏度为100%时的表现，但两者之间的差距较小，相较其他方法，DRLHG在不同稀疏度条件下的性能波动更小，表现出更强的稳定性和优越性。

2.5 消融分析

基于DRLHG模型进行消融实验，构建的模型变体分别命名为DRLHG-GM、DRLHG-DGAM和DRLHG-RCM，分别对应于去除GM、DGAM和RCM的方法。通过这些变体的实验，系统评估各个模块对模型性能的贡献。DRLHG在Gdataset数据集上的各项评价指标均优于其变体模型，表明模型各组成模块在提升整体性能方面具有不可替代的作用。具体而言，移除RCM后的DRLHG-RCM性能显著下降，残差结构在缓解梯度消失、促进深层信息传递方面发挥了关键作用；而去除GM的DRLHG-GM同样表现出明显的性能下滑，证明GM在控制信息流动、抑制冗余特征方面的有效性。相较之下，去除DGAM后的性能下降幅度相对较小，可能是由于基础图卷积操作已能较充分地捕捉局部结构信息，致使DGAM的作用未能充分发挥，从而对整体性能的影响较弱（图6）。

2.6 案例分析

针对阿尔茨海默病和肺癌进行案例分析，使用Gdataset中已知的药物-疾病关联作为训练集，并将其余缺失的关联视为候选集。随后，根据每种疾病的预测得分对所有候选药物进行排序，并在权威数据库（包括CTD、PubChem、ClinicalTrials.gov和DrugCentral）中验证前10个预测的药物-疾病关联。表3~4分别展示了针对阿尔茨海默病和肺癌的前10种预测药物，列出已有研究支持的药物-疾病关联对应的文献。

预测结果显示，前10种预测药物中有8种可能与该疾病相关（表3）。例如，苯那普利^［28］可增加钙网蛋白的表达，有助于改善阿尔茨海默病患者的认知障碍。赖诺普利^［29］可显著降低胸腔中的ROS水平，并改善阿尔茨海默病果蝇的学习、记忆和攀爬能力。瑞舒伐他汀^［30］具有减少Aβ斑块和死亡细胞的潜力，并能增加脑组织NeuN和神经丝蛋白及钙结合蛋白、DCX和NeuroD1基因表达，从而改善阿尔茨海默病大鼠的学习和记忆能力。值得注意的是，上述候选药物在药理机制上与阿尔茨海默病的关键病理过程存在契合。例如，ACE抑制剂通过调节RAS通路缓解神经炎症和氧化应激，他汀类药物通过调控胆固醇合成与小GTP酶信号通路影响Aβ斑块形成，而NSAID类药物则可抑制COX介导的炎症反应，从而抑制阿尔茨海默病的发生。此外，吩噻嗪类药物（如Mesoridazine）主要通过拮抗多巴胺D₂受体并调节5-HT₂受体，从而改善阿尔茨海默病患者的精神行为症状，但是由于其极高的不良反应风险，吩噻嗪类药物在现代阿尔茨海默病治疗指南中已不再是推荐选择。

DRLHG推荐的前10种候选药物（表4），其中8种候选药物均通过可靠证据验证，具有80%的命中率。以柳氮磺吡啶^［43］为例，该药通过抑制xCT介导的细胞抗氧化系统，显著抑制癌细胞的增殖和存活，从而降低肺癌发生率。塞来昔布^［40］通过诱导细胞凋亡、调节VEGF和MMP-9的表达来抑制肺癌，具有潜在的治疗价值。此外，研究发现瑞舒伐他汀^［37］通过改变细胞脂质代谢发挥抗增殖作用。这些药物在药理机制上与肺癌的分子病理学特征具有一定程度的吻合性。部分药物（如塞来昔布、柳氮磺吡啶）通过抑制炎症反应和氧化还原系统来限制肿瘤的增殖与存活；表观遗传调控药物通过HDAC抑制诱导癌细胞凋亡与分化。

2.7 药物预测推理

尽管部分候选药物尚缺乏直接的临床或实验验证，但通过分子结构与药理机制的推理分析，仍可揭示其在治疗开发中的潜在价值。以尼扎替丁与左旋甲状腺素为例，尼扎替丁（C₁₂H₂₁N₅O₂S₂）为含氮、含硫的中等分子量化合物（图7A），具备一定脂溶性和氢键作用能力，可能部分跨越血脑屏障。该药物为选择性H₂组胺受体拮抗剂，在中枢神经系统可调节组胺信号。组胺与认知功能、突触可塑性及神经炎症密切相关。通过阻断H₂受体，尼扎替丁可能减轻阿尔茨海默病相关的神经炎症、改善神经元信号传递，从而发挥潜在的神经保护作用，为药物重定位提供依据。

左旋甲状腺素（C₁₅H₁₁I₄NO₄）为一种含有4个碘原子的甲状腺激素T₄的合成形式，具有芳香碘代酪氨酸衍生结构（图7B）。其高碘含量和酚羟基、羧基等官能团赋予其较强的蛋白结合能力和与甲状腺激素受体（TRα/β）高亲和性。左旋甲状腺素通过与核内甲状腺激素受体结合，调控与细胞增殖、分化、能量代谢相关的基因转录。甲状腺激素可通过TR依赖途径及非基因组途径（如整合素αvβ3介导的MAPK/PI3K信号）影响肿瘤细胞的增殖和血管生成。在肺癌环境中，这种信号激活可能促进肿瘤细胞代谢重编程与转移。

3 讨论

本文提出一种异质图动态特征学习驱动的药物重定位预测方法DRLHG，用于药物重定位预测。3个药物重定位的基准数据集上实验结果表明，与多种主流基线模型相比，DRLHG在药物重定位任务中表现出优越的预测能力。消融实验进一步验证了DRLHG各个模块在药物重定位中的重要作用。引入DGAM有效地捕捉了异构生物图中复杂的节点交互关系和高阶结构信息；融合GM与RCM则能够实现节点语义特征与结构信息的高效融合，提升特征传播的灵活性与稳定性。案例分析表明，该模型能够有效推断药物-疾病关系，展现出良好的实际应用价值。

本文提出的异质图动态特征学习方法将RCM、GM与DGAM有机结合，在拓扑结构和特征空间上进行特征提取和聚合操作，突破现有方法在跨层信息传递和高阶语义捕捉上的局限。本研究针对异质生物网络中药物与疾病的多模态差异，设计动态门控注意力，实现对邻域拓扑与语义特征的精细化融合，以区分对药物重定位结果的贡献；本文提出的深度图计算模型在复杂语义关系建模方面具有更强的判别性与稳定性，实验验证DRLHG在多个数据集上优于PSGCN、HDGAT等主流异质图方法，展现了在药物重定位任务中的独特优势与实用性。

尽管本研究取得了一定成果，但仍存在一些不足之处。例如，当前模型主要依赖于静态图结构，难以适应动态演化的生物医学信息；此外，模型对数据噪声和标签不平衡的鲁棒性仍有提升空间。未来研究将进一步探索更丰富的异质图建模方式，以刻画不同类型生物医学信息之间的复杂交互规律，融合更多数据源，并引入自监督学习与图对比学习等技术，以提升模型对稀疏关联的挖掘能力和对新药物的泛化能力，从而推动人工智能技术在医疗和新药发现中的实质性应用。

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基金资助

国家自然科学基金(62403437)

国家自然科学基金(62272090)

河南省科技攻关项目(242102211039)

河南省科技攻关项目(252102210182)

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