艾司氯胺酮通过激活小鼠mPFC区谷氨酸能神经元发挥抗抑郁样作用

Esketamine alleviates depression-like behaviors in mice with chronic restraint stress by activating glutamatergic neurons in the medial prefrontal cortex

摘要

目的 探索内侧前额叶皮层（mPFC）谷氨酸能神经元在艾司氯胺酮缓解慢性束缚应激（CRS）模型小鼠抑郁样行为中的调控作用。 方法 选用150只雄性C57BL/6J小鼠，随机分为15组（10只/组）。研究艾司氯胺酮对CRS模型小鼠抑郁样行为的影响时，分为Control+生理盐水（Saline）组、Control+艾司氯胺酮（Sket）组、CRS+Saline组和CRS+Sket组；研究艾司氯胺酮抗抑郁样行为中mPFC区谷氨酸能神经元活性变化时，分为Control+Saline组、CRS+Saline组和CRS+Sket组；研究调控mPFC区谷氨酸能神经元对CRS模型小鼠抑郁样行为的影响时，分为mCherry+Saline组，mCherry+氯氮平-N-氧化物（CNO）组，hM3Dq+CNO组和hM4Di+CNO组；研究艾司氯胺酮是否通过调控mPFC区谷氨酸能神经元发挥抗抑郁作用时，分为mCherry+Saline组、mCherry+Sket组、hM3Dq+Sket组和hM4Di+Sket组。构建CRS模型模拟小鼠的抑郁状态，通过悬尾实验、强迫游泳实验以及糖水偏好实验测试小鼠的抑郁样行为，化学遗传学调控mPFC区谷氨酸能神经元活性，免疫荧光染色观察mPFC区谷氨酸能神经元活性变化。 结果 与CRS+Saline组相比，CRS+Sket组小鼠的悬尾及强迫游泳实验中的不动时间明显降低，且糖水偏好率显著升高（P<0.001），且CRS+Sket组的小鼠脑切片中谷氨酸能神经元 c-Fos 表达量明显高于CRS+Saline组（P<0.01）。与mCherry组相比，hM3Dq组的小鼠悬尾及强迫游泳实验中不动时间明显减少，且糖水偏好率显著增加（P<0.01），而hM4Di组小鼠的差异无统计学意义（P>0.05）。在均注射艾司氯胺酮的小鼠中，与mCherry组相比，hM4Di组的小鼠悬尾及强迫游泳实验中不动时间明显增加，且糖水偏好率显著减少（P<0.001），而hM3Dq组小鼠的差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 艾司氯胺酮通过激活mPFC区谷氨酸能神经元，改善CRS模型小鼠的抑郁样行为。

Abstract

Objective To investigate the regulatory role of glutamatergic neurons in the medial prefrontal cortex (mPFC) in the antidepressant effects of esketamine. Methods A total of 150 male C57BL/6J mice were randomly divided into 15 groups (n=10). The mice subjected to the chronic restraint stress (CRS), and those exhibiting depressive-like behaviors following CRS received either esketamine or saline treatment, and subsequent behavioral changes were evaluated. Depressive-like behaviors were assessed using tail suspension test (TST), forced swim test (FST), and sucrose preference test (SPT). The changes in neuronal activity within the mPFC were examined using c-Fos immunofluorescence staining. To explore the underlying mechanism, chemogenetic approaches were employed to specifically modulate the activity of mPFC glutamatergic neurons and examine how these manipulations influenced the effect of esketamine on behaviors of the mice. Results Compared with saline-treated CRS mice, the mice with esketamine treatment showed significantly reduced immobility time in TST and FST and increased sucrose preference rate. Immunofluorescence staining revealed significantly increased expression of c-Fos in glutamatergic neurons in esketamine-treated mice. Chemogenetic activation of mPFC glutamatergic neurons (hM3Dq group) significantly decreased immobility time of the mice in the TST and FST and increased their sucrose preference as compared with the mice in mCherry group (P<0.01), while inhibition of the mPFC glutamatergic neurons (hM4Di group) produced no significant effect. Among the mice treated with esketamine, those in hM4Di group exhibited significantly increased immobility time in TST and FST and decreased sucrose preference compared with those in mCherry group, while the mice in hM3Dq group showed no such changes. Conclusion Esketamine produces antidepressant effects in mice with CRS by activating glutamatergic neurons in the mPFC.

Graphical abstract

关键词

艾司氯胺酮 / 抑郁 / 内侧前额叶皮层 / 谷氨酸能神经元

Key words

esketamine / depression / medial prefrontal cortex / glutamatergic neurons

抑郁症的全球发病率持续上升，已成为导致社会功能损害和致残的主要精神健康问题之一^［1］。尽管传统单胺类抗抑郁药物应用广泛，但仍存在起效延迟、部分患者响应不足甚至完全无效等明显局限^［2］。随着疾病负担日益加重及现有疗法的不足，探索起效迅速且作用持久的治疗方法具有重要临床意义。

近年来研究发现，氯胺酮可快速缓解抑郁症状，突破了传统抗抑郁药物起效缓慢、有效率较低的治疗困境。然而，氯胺酮存在较为明显的精神不良反应，如分离症状、幻觉及成瘾等风险^［2］。在此背景下，艾司氯胺酮（Sket）作为氯胺酮的右旋异构体，其药理学特征使其在保留氯胺酮快速强效抗抑郁优点的同时，显著降低了不良反应风险，展现出更佳的安全性与耐受性^［3］。因此，艾司氯胺酮逐渐成为更具临床应用前景的治疗选择。2025年，国内12位跨学科专家共同制定了《艾司氯胺酮治疗抑郁症临床应用专家共识》，为该药的规范使用提供了重要依据^［4］。尽管艾司氯胺酮的临床应用取得了进展，但其发挥快速抗抑郁作用的神经机制尚不完全明确。传统观点认为其抗抑郁作用来源于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗作用，然而其低亲和力对映体阿氯胺酮显示出更强的抗抑郁作用，提示可能存在NMDA受体以外的机制^［5］。近期研究开始发现其可通过BDNF/AKT/mTOR等信号通路影响突触功能与神经可塑性，但前期研究多集中于分子机制变化，缺乏对神经环路特定神经元的精确机制探讨^［6］。

内侧前额叶皮层（mPFC）是调节情绪、认知与应激反应的关键脑区，其功能异常被认为是抑郁症的核心病理基础之一^［7-9］。越来越多的证据表明，抑郁症患者mPFC细胞能量稳态失调，且该异常可在抗抑郁治疗后得以恢复^{［10， 11］}。此外，体外电生理学研究显示，抑郁状态可导致mPFC锥体神经元活动降低，表现为谷氨酸能突触输入减少、GABA能突触输入增强及神经元兴奋性下降^{［12， 13］}。已有研究表明，mPFC区谷氨酸能神经元的活性与情绪状态密切相关，其活动降低常伴随抑郁样行为^［14］。然而，艾司氯胺酮是否直接且特异地通过激活mPFC谷氨酸能神经元发挥抗抑郁作用，尚未得到明确验证。阐明这一具体神经环路机制，对于深入理解艾司氯胺酮的作用原理及开发更安全精准的靶向治疗策略具有重要意义。

本研究通过构建慢性应激束缚（CRS）模型，观察小鼠在给予艾司氯胺酮后的行为学变化，特异性激活或抑制mPFC区谷氨酸能神经元，验证其对药效的影响，从而验证mPFC可能是艾司氯胺酮抗抑郁样行为的关键脑区，进一步探索其神经机制靶点。

1 材料和方法

1.1 实验动物和主要试剂

雄性C57BL/6J小鼠，8~10周龄，体质量22~24 g，购自斯贝福（北京）生物科技有限公司，饲养于解放军总医院第一医学中心麻醉科实验室。室温22±2 ℃，湿度40%±10%，12 h/12 h光照/黑暗循环，自由进食水。本研究所有动物实验操作均遵循《实验动物福利与伦理指南》及相关规定，实验方案经动物实验伦理委员会审查批准（伦理批号：2024-X11-58）。

生理盐水注射液（武汉福星生物药业有限公司）；盐酸艾司氯胺酮注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司）；戊巴比妥钠（上海哈灵生物科技有限公司）；AAV-CaMKIIα-mCherry、AAV-CaMKIIα-hM3Dq-mCherry、AAV-CaMKIIα-hM4Di-mCherry病毒（上海和元生物技术股份有限公司）；氯氮平-N-氧化物（CNO）（MedChemexpress）；多聚甲醛粉末（Sigma-Aldrich）；蔗糖（武汉赛维尔生物科技有限公司）；封闭用驴血清（北京索莱宝科技有限公司）；一抗Anti-Glutamate antibody（Sigma-Aldrich）、c-fos Antibody（Abcam）；二抗488标记山羊抗小鼠IgG、488标记山羊抗兔IgG、Cy3标记山羊抗兔IgG（武汉赛维尔生物科技有限公司）。

1.2 实验动物分组

选用150只雄性C57BL/6J小鼠随机分为15组（10只/组）。探究艾司氯胺酮对CRS模型小鼠的抑郁样行为的影响时，分为Control+生理盐水（Saline）组、Control+艾司氯胺酮（Sket）组、CRS+Saline组和CRS+Sket组；探究艾司氯胺酮抗抑郁样行为中mPFC区谷氨酸能神经元活性变化时，分为Control+Saline组、CRS+Saline组和CRS+Sket组；探究调控mPFC区CaMKⅡ神经元对CRS模型小鼠抑郁样行为的影响时，分为mCherry+Saline组、mCherry+氯氮平-N-氧化物（CNO）组、hM3Dq+CNO组和hM4Di+CNO组；探究艾司氯胺酮通过调控mPFC区CaMKⅡ神经元对CRS模型小鼠抑郁样行为的影响时，分为mCherry+Saline组、mCherry+Sket组、hM3Dq+Sket组和hM4Di+Sket组。

1.3 CRS模型构建

将小鼠单独置于与身体大小相似的离心管内，管周打好孔，保持呼吸顺畅，进行束缚应激，每天于固定时间（8∶30~16∶30）束缚8 h，束缚期间小鼠禁食禁水。该操作1次/d，连续束缚2周。

1.4 行为学测试

1.4.1 悬尾实验

将小鼠尾端1 cm处用胶带固定，使其头向下悬吊于离地面25 cm高度处。被动悬挂或完全不动的老鼠被认为是不动的。观察6 min，采用视频记录系统记录小鼠6 min内的行为，使用ANY-maze行为学分析系统分析后4 min内的累计不动时间。

1.4.2 强迫游泳实验

将小鼠轻轻放入透明圆柱形玻璃容器（高25 cm，直径14 cm）中，容器内注入清水，水温维持在（25±1） ℃，水深15 cm。通过视频记录系统记录小鼠6 min内的游泳行为，使用ANY-maze行为学分析系统分析后4 min内的累计不动时间。

1.4.3 糖水偏好实验

实验前，将小鼠单笼饲养适应48 h。适应期第1天，给予小鼠两个带弯嘴的相同形状、相同颜色和相同质地的 100 mL 塑料饮水瓶，均装有 80 mL 1%蔗糖溶液；第2天，更换两个瓶中的溶液，分别装有80 mL蒸馏水和1%蔗糖溶液，并定时交换两瓶位置以避免位置偏好。正式测试前，禁水20 h，随后同时给予已预称重的1%蔗糖水瓶和纯水瓶。3 h后交换两瓶位置，再继续实验3 h。结束后称量蔗糖水与纯水的消耗量。糖水偏好率计算公式为：糖水偏好率（%）=蔗糖水消耗量/（蔗糖水消耗量+纯水消耗量）×100%。

1.5 化学遗传技术与立体定位注射

小鼠用1%戊巴比妥钠（50 mg/kg）腹腔注射麻醉。麻醉成功后，将其固定于脑立体定位仪（RWD Life Science）上，并在小鼠身下放置恒温加热垫以维持体温。固定头部后，对手术区域进行消毒并注射局部麻醉剂，切开皮肤暴露前囟，按预定坐标定位mPFC区。使用微量注射器以50 nL/min的速度注射病毒载体，单侧注射体积为100 nL。注射完毕后留针10 min，然后缓慢退针，间断缝合伤口。病毒转染4周后进行行为学测试。行为学测试前30 min，腹腔注射CNO（1 mg/kg）以特异性激活或抑制神经元活性，对照组注射等体积生理盐水以排除CNO对行为学的影响。

1.6 免疫荧光染色

小鼠经深度麻醉后，先用0.9%生理盐水灌注冲洗，再用4%多聚甲醛灌注固定。取脑组织后经20%和30%蔗糖溶液梯度脱水。使用冷冻切片机制备18 μm厚脑切片，切片经PBS清洗3次后，用含5%驴血清和0.3% Triton X-100的PBS溶液室温封闭2 h以阻断非特异性结合。随后加入兔抗Glu抗体（1∶500）及鼠抗c-Fos抗体（1∶1000），4 ℃孵育过夜。PBS清洗一抗3次后，于26 ℃避光条件下孵育相应二抗（1∶200）2 h。最后经DAPI染核封片，使用荧光共聚焦显微镜进行图像采集与分析。

1.7 统计学分析

本研究采用盲法进行行为学测试评估和数据分析，实验执行人员不知道小鼠的分配顺序，统计分析人员不知道干预手段。计量数据以均数±标准差表示。使用GraphPad Prism 10.0软件进行统计分析并作图，数据经Shapiro-Wilk检验进行正态性分析，Levene's检验进行方差齐性检验。符合正态分布且方差齐的两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），并采用Bonferroni法进行事后检验。非正态分布数据采用非参数检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 艾司氯胺酮对CRS模型小鼠的抑郁样行为的影响

与未造模组小鼠相比，CRS组的小鼠在悬尾实验以及强迫游泳实验中的不动时间更长（P<0.01，图1C）；同时，糖水偏好实验的结果显示，CRS组糖水偏好率明显下降（P<0.001，图1C）。

在未造模组中，分别给予腹腔注射0.5 mg/kg的艾司氯胺酮或等剂量生理盐水后，两组小鼠之间的抑郁样相关行为学的差异无统计学意义（P>0.05，图1C）。而在CRS组中，与生理盐水组相比，艾司氯胺酮组小鼠的悬尾实验以及强迫游泳实验中的不动时间明显降低，且糖水偏好率显著升高（P<0.001，图1C）。

2.2 艾司氯胺酮抗抑郁样行为中mPFC区谷氨酸能神经元活性变化

与未造模组相比，CRS组小鼠的谷氨酸能神经元 c-Fos 表达量明显降低（P<0.0001，图2C）。而在CRS组中，给予艾司氯胺酮的小鼠脑切片中谷氨酸能神经元c-Fos表达量明显高于生理盐水组（P<0.01，图2C）。

2.3 调控mPFC区谷氨酸能神经元对CRS模型小鼠抑郁样行为的影响

分别于行为学测试前30 min在注射空白病毒的2组小鼠中腹腔注射CNO或生理盐水，结果显示两组小鼠之间的抑郁样相关行为学的差异无统计学意义（P>0.05，图3D）。

与空白病毒组相比，注射激活病毒hM3Dq组的小鼠悬尾以及强迫游泳实验中不动时间明显减少，且糖水偏好率显著增加（P<0.01，图3D），说明激活mPFC区谷氨酸能神经元对CRS模型小鼠产生抗抑郁的作用。而注射抑制病毒hM4Di组的小鼠与空白病毒组相比抑郁样相关行为学的差异无统计学意义（P>0.05，图3D）。

2.4 调控mPFC区谷氨酸能神经元对艾司氯胺酮抗抑郁作用的影响

在注射空白病毒的两组小鼠中，分别于行为学测试前1 h腹腔注射艾司氯胺酮或生理盐水，艾司氯胺酮组悬尾和强迫游泳不动时间明显低于生理盐水组，且糖水偏好率明显高于生理盐水组（P<0.01，图4D）。

在均注射艾司氯胺酮的小鼠中，与空白病毒组相比，注射激活病毒hM3Dq组的小鼠抑郁样相关行为学的差异无统计学意义（P>0.05，图4D）。悬尾以及强迫游泳实验中不动时间明显增加，且糖水偏好率显著减少（P<0.001，图4D）。

3 讨论

本研究结合行为学测试、化学遗传学干预及免疫荧光染色等技术，证实了艾司氯胺酮可通过特异性激活mPFC的谷氨酸能神经元，显著改善CRS模型小鼠的抑郁样行为。该发现不仅为艾司氯胺酮的快速抗抑郁机制提供了新的实验依据，也进一步支持mPFC谷氨酸能神经元作为抑郁治疗关键靶点的重要性。

抑郁症的发病机制尚不完全明确。目前主流假说包括单胺类神经递质失衡、下丘脑－垂体－肾上腺轴功能失常、神经元可塑性受损、神经炎症等，这些机制并非孤立存在，而是相互关联，共同构成了抑郁症复杂的病理生理网络^［15］。传统观念认为抑郁症是由于大脑中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等单胺类神经递质水平下降所致。该观点源于上世纪对利血平和异烟肼等药物的临床观察，并由此衍生出多类抗抑郁药物，包括单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，成为药物治疗的理论基础。然而，该假说存在明显局限，无法合理解释药物起效延迟及相当一部分患者疗效欠佳的现象^［16］。后续研究进一步揭示，抑郁症不仅与神经递质水平有关，更涉及受体数量、敏感性及信号转导等多层面的功能紊乱，突显了神经传递调控机制的复杂性。近年来，随着光遗传、化学遗传及功能成像等技术手段的不断革新，神经环路水平的研究取得了显著进展^［17］。研究表明，前额叶皮质、杏仁核、伏隔核、缰核等脑区构成的神经环路在情绪调节、奖赏处理和应激反应中起到关键作用，其结构和功能异常与抑郁症的发病密切相关^［18］。因此，从神经环路层面阐释抑郁机制并开发靶向干预策略，已成为当前研究的重要方向。

在众多脑区中，mPFC因在情绪与认知整合中的核心作用而备受关注。mPFC位于大脑内侧额叶前部，在情绪调节、认知控制、决策制定及应激反应中发挥关键作用^［19］。大量临床前及临床研究表明，mPFC的结构与功能异常与抑郁症密切相关，包括该脑区神经元萎缩、突触数量减少及整体神经活动紊乱^［20］。尽管杏仁核、海马、伏隔核及外侧缰核（LHb）等多个脑区也广泛参与抑郁的病理过程^［21］，但mPFC因其广泛的跨脑区连接和高阶整合功能，在协调情绪与认知处理中处于枢纽地位，尤其在快速抗抑郁干预中的作用日益突出，成为当前研究的重要靶点^［22］。胡海岚团队的研究进一步揭示了mPFC在社会地位丧失相关抑郁中发挥核心作用，即社会地位下降可激活反奖赏中枢LHb，并抑制mPFC活动，进而引发抑郁样行为；而氯胺酮可通过激活mPFC，恢复社会竞争能力与社会等级，从而逆转抑郁样行为^［23］。这一发现凸显了mPFC的重要作用，也为理解艾司氯胺酮快速抗抑郁效应提供了理论支持。

谷氨酸能神经元作为mPFC的主要输出神经元，其活动水平可直接调控腹侧被盖区、中缝背核等下游脑区的功能。研究发现，在抑郁状态下mPFC中的谷氨酸能神经元常表现为功能低下、突触传递减弱、放电活动降低^［13］，与本研究中c-fos与谷氨酸共标免疫荧光结果一致，即抑郁模型小鼠的mPFC中的谷氨酸能神经元活性显著下降。因此，我们进一步采用化学遗传学手段特异性调控该区的谷氨酸能神经活性，发现激活mPFC谷氨酸能神经元可以缓解CRS模型小鼠的抑郁样行为，这与先前的研究一致^［14］，为后续药物机制研究奠定了基础。

氯胺酮作为经典的NMDA受体拮抗剂，因其快速且强效的抗抑郁作用受到广泛关注。胡海岚团队的研究表明，氯胺酮的快速起效与其抑制LHb神经元的NMDA受体依赖性簇状放电有关^［24］，而长效作用则源于药物滞留LHb神经元上的NMDA受体，从而持续阻断放电活动^［25］。在此基础上，氯胺酮的右旋异构体——艾司氯胺酮凭借其对NMDA受体更强的亲和力及良好的安全性，已成为当前抗抑郁机制研究的热点。传统观点认为其抗抑郁机制主要源于对NMDA受体的拮抗作用。然而，后续研究发现，艾司氯胺酮对NMDA受体苯环利定（PCP）结合位点的亲和力远低于PCP或地佐环平等经典配体^{［5， 26］}。此外，其低亲和力对映体阿氯胺酮在部分临床前及初步临床研究中表现出相当甚至更优的抗抑郁潜力和耐受性^{［27， 28］}。这些发现共同提示可能存在其他分子靶点或神经环路机制参与其药效发挥。最新研究表明，艾司氯胺酮可通过调控多种分子机制发挥抗抑郁作用，如它可通过激活METTL3介导的GluA1 mRNA m6A甲基化修饰，增强AMPA受体功能，从而改善神经病理性疼痛模型小鼠的抑郁样行为^［29］。另有研究发现其通过下调海马星形胶质细胞中circKat6b的表达，影响stat1/p-stat1信号通路，进而发挥抗抑郁作用^［30］。与上述研究主要聚焦于分子水平调控不同，本研究从神经环路机制层面发现了mPFC的谷氨酸能神经元特异性调控对艾司氯胺酮抗抑郁效应的重要作用。与我们的研究相同，另两项研究同样发现了mPFC的重要作用，在产后抑郁模型母鼠及子代鼠中，艾司氯胺酮可逆转mPFC内受损的BDNF/AKT/mTOR信号通路，从而改善抑郁焦虑样行为^［6］；此外，在术后抑郁模型中，艾司氯胺酮通过抑制mPFC区神经炎症、调节小胶质细胞活性、增加PV⁺中间神经元密度及恢复突触结构发挥抗抑郁作用，其机制可能与BDNF/TrkB信号激活及NF-κB通路抑制有关^［31］。但既往研究多集中于信号通路或胶质细胞变化等分子机制，对特定神经元类型及其神经环路的精细调控机制仍有待进一步研究。因此，本研究从细胞与环路特异性层面出发，揭示艾司氯胺酮可通过特异性激活mPFC谷氨酸能神经元实现抗抑郁的作用。该结果不仅丰富了艾司氯胺酮多靶点、多层次抗抑郁机制的理论框架，也为发展基于神经环路精准调控的抑郁治疗策略提供了新方向。

本研究证实了mPFC区谷氨酸能神经元在艾司氯胺酮抗抑郁作用中的关键地位。值得注意的是，在已接受艾司氯胺酮处理的小鼠中，额外使用hM3Dq激活mPFC区谷氨酸能神经元并未表现出比单纯使用艾司氯胺酮更强的抗抑郁作用。我们分析此现象可能与抗抑郁作用的“天花板效应”有关。行为学与免疫荧光结果显示，单用艾司氯胺酮已足以产生抗抑郁样行为的作用，并显著增强mPFC区谷氨酸能神经元的c-Fos表达，表明艾司氯胺酮的抗抑郁效果可能已达到平台期。因此，即便额外进行化学遗传学激活，也难以在行为学观测到显著性改变。此外，抑制该群神经元则完全阻断了艾司氯胺酮的作用。上述证据一致表明mPFC区谷氨酸能神经元的激活在艾司氯胺酮抗抑郁样行为作用的重要性。未来研究可结合在体钙成像或电生理记录等技术，在艾司氯胺酮背景下观察神经元活性变化，进一步验证该通路在药物起效过程中的实时作用及其活性饱和阈值。

综上所述，本研究证实了艾司氯胺酮通过激活mPFC谷氨酸能神经元发挥抗抑郁作用，深化了对艾司氯胺酮快速抗抑郁机制的理解，并为针对mPFC谷氨酸能神经元的新型治疗策略提供了理论基础。未来研究应进一步明确其下游神经环路机制，推动抑郁症精准治疗的发展。

参考文献

[1] Lu J, Xu XF, Huang YQ, et al. Prevalence of depressive disorders and treatment in China: a cross-sectional epidemiological study[J]. Lancet Psychiatry, 2021, 8(11): 981-90. doi：10.1016/s2215-0366(21)00251-0

[2] Kim JW, Suzuki K, Kavalali ET, et al. Ketamine: mechanisms and relevance to treatment of depression[J]. Annu Rev Med, 2024, 75: 129-43. doi：10.1146/annurev-med-051322-120608

[3] Anderer S. Esketamine monotherapy effective for treatment-resistant depression[J]. JAMA, 2025, 334(8): 661-2. doi：10.1001/jama.2025.10978

[4] 中华医学会精神医学分会抑郁障碍研究协作组,中国麻醉药品协会精神卫生分会. 艾司氯胺酮治疗抑郁症临床应用专家共识（2025）[J]. 中华精神科杂志, 2025, 58(6): 446-60. doi：10.3760/cma.j.cn113661-20250116-00026

[5] Bonaventura J, Lam S, Carlton M, et al. Pharmacological and behavioral divergence of ketamine enantiomers: implications for abuse liability[J]. Mol Psychiatry, 2021, 26(11): 6704-22. doi：10.1038/s41380-021-01093-2

[6] Qin H, Yu M, Han NJ, et al. Antidepressant effects of esketamine via the BDNF/AKT/mTOR pathway in mice with postpartum depression and their offspring[J]. Prog Neuro Psychopharmacol Biol Psychiatry, 2024, 132: 110992. doi：10.1016/j.pnpbp.2024.110992

[7] Sarrazin DH, Gardner W, Marchese C, et al. Prefrontal cortex molecular clock modulates development of depression-like phenotype and rapid antidepressant response in mice[J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 7257. doi：10.1038/s41467-024-51716-9

[8] Hare BD, Duman RS. Prefrontal cortex circuits in depression and anxiety: contribution of discrete neuronal populations and target regions[J]. Mol Psychiatry, 2020, 25(11): 2742-58. doi：10.1038/s41380-020-0685-9

[9] Liu WZ, Zhang WH, Zheng ZH, et al. Identification of a prefrontal cortex-to-amygdala pathway for chronic stress-induced anxiety[J]. Nat Commun, 2020, 11(1): 2221. doi：10.1038/s41467-020-15920-7

[10] Kennedy SH, Konarski JZ, Segal ZV, et al. Differences in brain glucose metabolism between responders to CBT and venlafaxine in a 16-week randomized controlled trial[J]. Am J Psychiatry, 2007, 164(5): 778-88. doi：10.1176/appi.ajp.164.5.778

[11] Lajoie C, Levasseur MA, Paquet N. Complete normalization of severe brain 18F-FDG hypometabolism following electroconvulsive therapy in a major depressive episode[J]. Clin Nucl Med, 2013, 38(9): 735-6. doi：10.1097/rlu.0b013e31829b9bd9

[12] Lei Y, Wang J, Wang D, et al. SIRT1 in forebrain excitatory neurons produces sexually dimorphic effects on depression-related behaviors and modulates neuronal excitability and synaptic transmission in the medial prefrontal cortex[J]. Mol Psychiatry, 2020, 25(5): 1094-111. doi：10.1038/s41380-019-0352-1

[13] Son H, Baek JH, Go BS, et al. Glutamine has antidepressive effects through increments of glutamate and glutamine levels and glutamatergic activity in the medial prefrontal cortex[J]. Neuropharmacology, 2018, 143: 143-52. doi：10.1016/j.neuropharm.2018.09.040

[14] Chen JY, Wu K, Guo MM, et al. The PrLGlu→avBNSTGABA circuit rapidly modulates depression-like behaviors in male mice[J]. iScience, 2023, 26(10): 107878. doi：10.1016/j.isci.2023.107878

[15] Maes M, Almulla AF, You Z, et al. Neuroimmune, metabolic and oxidative stress pathways in major depressive disorder[J]. Nat Rev Neurol, 2025, 21(9): 473-89. doi：10.1038/s41582-025-01116-4

[16] Xu M, Zhang Z, Zhang Z, et al. The pathogenesis and medical treatment of depression: opportunity and challenge[J]. Neurol Int, 2025, 17(8): 120. doi：10.3390/neurolint17080120

[17] 尹一淑, 刘军莲, 王佳平, 等. 抑郁症相关发病机制研究进展[J].医学综述, 2022, 28(12): 2368-72.

[18] Parekh PK, Johnson SB, Liston C. Synaptic mechanisms regulating mood state transitions in depression[J]. Annu Rev Neurosci, 2022, 45: 581-601. doi：10.1146/annurev-neuro-110920-040422

[19] Lammel S, Tye KM, Warden MR. Progress in understanding mood disorders: optogenetic dissection of neural circuits[J]. Genes Brain Behav, 2014, 13(1): 38-51. doi：10.1111/gbb.12049

[20] Belleau EL, Treadway MT, Pizzagalli DA. The impact of stress and major depressive disorder on hippocampal and medial prefrontal cortex morphology[J]. Biol Psychiatry, 2019, 85(6): 443-53. doi：10.1016/j.biopsych.2018.09.031

[21] Li SY, Gao MZ, Mou ZJ, et al. Advances in neurotransmitter-mediated prefrontal circuitry in depression[J]. Prog Neuro Psychopharmacol Biol Psychiatry, 2025, 141: 111475. doi：10.1016/j.pnpbp.2025.111475

[22] Howard DM, Adams MJ, Clarke TK, et al. Genome-wide meta-analysis of depression identifies 102 independent variants and highlights the importance of the prefrontal brain regions[J]. Nat Neurosci, 2019, 22(3): 343-52. doi：10.1038/s41593-018-0326-7

[23] Fan ZX, Chang JR, Liang YL, et al. Neural mechanism underlying depressive-like state associated with social status loss[J]. Cell, 2023, 186(3): 560-76.e17. doi：10.1016/j.cell.2022.12.033

[24] Yang Y, Cui Y, Sang K, et al. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression[J]. Nature, 2018, 554(7692): 317-22. doi：10.1038/nature25509

[25] Ma S, Chen M, Jiang Y, et al. Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb[J]. Nature, 2023, 622(7984): 802-9. doi：10.1038/s41586-023-06624-1

[26] Roth BL, Gibbons S, Arunotayanun W, et al. The ketamine analogue methoxetamine and 3- and 4-methoxy analogues of phencyclidine are high affinity and selective ligands for the glutamate NMDA receptor[J]. PLoS One, 2013, 8(3): e59334. doi：10.1371/journal.pone.0059334

[27] Leal GC, Bandeira ID, Correia-Melo FS, et al. Intravenous arketamine for treatment-resistant depression: open-label pilot study[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2021, 271(3): 577-82. doi：10.1007/s00406-020-01110-5

[28] Bandeira ID, Leal GC, Correia-Melo FS, et al. Arketamine for bipolar depression: Open-label, dose-escalation, pilot study[J]. J Psychiatr Res, 2023, 164: 229-34. doi：10.1016/j.jpsychires.2023.06.028

[29] Ji XM, Huang ZM, Zhou CM, et al. Esketamine alleviates depressive-like behavior in neuropathic pain mice through the METTL3-GluA1 pathway[J]. Cell Biol Toxicol, 2025, 41(1): 38. doi：10.1007/s10565-024-09975-1

[30] Hu N, Zheng YJ, Liu XR, et al. CircKat6b mediates the antidepressant effect of esketamine by regulating astrocyte function[J]. Mol Neurobiol, 2025, 62(2): 2587-600. doi：10.1007/s12035-024-04420-0

[31] Wang TY, Weng HD, Zhou HJ, et al. Esketamine alleviates postoperative depression-like behavior through anti-inflammatory actions in mouse prefrontal cortex[J]. J Affect Disord, 2022, 307: 97-107. doi：10.1016/j.jad.2022.03.072

基金资助

国家自然科学基金(82171180)

中华医学会麻醉学分会青年麻醉医师科研基金(Z-2017-24-2421)

RIGHTS & PERMISSIONS

版权所有©《南方医科大学学报》编辑部2021