腹腔注射薤白碳量子点可改善顺铂诱导的小鼠急性肾损伤并修复线粒体功能

Intraperitoneal administration of Allium macrostemon-derived carbon quantum dots alleviates cisplatin-induced acute kidney injury and restores mitochondrial function in mice

摘要

目的 探讨薤白来源的碳量子点（CQDs）通过不同给药方式（口服与腹腔注射）对顺铂诱导的急性肾损伤（AKI）小鼠模型的保护作用及其潜在机制。 方法 将雄性C57BL/6小鼠随机分为正常对照组、AKI模型组、腹腔注射给药组（AKI+CI）和口服给药组（AKI+CO），6只/组。除对照组外，其余3组小鼠于第3天单次腹腔注射顺铂（20 mg/kg）造模，AKI+CI组连续5 d腹腔注射薤白CQDs（0.25 mL/d），AKI+CO组灌胃给予薤白CQDs溶液（1 mL/d）。第6天收集血样检测血清肌酐（CRE）和尿素氮（BUN）；HE染色和透射电镜（TEM）评估组织病理结构、线粒体形态与足细胞损伤；RT-qPCR与Western blotting检测KIM-1、NGAL及炎症因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）的表达水平。 结果 与对照组相比， AKI组小鼠体质量明显下降、肾脏体积增大，肾重比升高，血清CRE和BUN水平均升高（P<0.01）。与AKI组相比，各给药组小鼠体质量下降趋势明显缓解，肾重比、血清CRE和BUN水平均下降（P<0.05），肾损伤标志物KIM-1、NGAL以及炎症因子表达水平降低（P<0.05），肾组织结构完整，炎症细胞浸润减少，线粒体形态基本恢复，足细胞足突融合现象和基底膜增厚明显减轻，线粒体损伤和肾小球屏障结构破坏减轻，且AKI+CI组更为明显。 结论 薤白CQDs通过腹腔注射可有效减轻顺铂诱导的急性肾损伤，改善肾功能，抑制炎症反应并修复线粒体损伤。薤白CQDs经腹腔注射途径给药具有更佳的靶向性与肾保护作用。

Abstract

Objective To investigate the protective effects of carbon quantum dots (CQDs) derived from Allium macrostemon (Xiebai) administered orally or via intraperitoneal injection in a mouse model of cisplatin-induced acute kidney injury (AKI) and explore the underlying mechanisms. Methods Male C57BL/6 mice were randomly divided into control group, AKI model group, intraperitoneal injection group, and oral administration group (n=6). In all but the control group, the mice received a single intraperitoneal injection of cisplatin (20 mg/kg) on day 3 to induce AKI; intraperitoneal injections of Xiebai-derived CQDs (0.25 mL/day) were administered on a daily basis for 5 consecutive days, and oral CQD solution was given at the dose of 1 mL/day. On day 6, blood samples were collected to measure serum creatinine (CRE) and blood urea nitrogen (BUN). HE staining and transmission electron microscopy (TEM) were used to evaluate kidney tissue structure, mitochondrial morphology, and podocyte injury. Expression levels of renal injury markers (KIM-1 and NGAL) and inflammatory cytokines (IL-6, TNF‑α, and IL-1β) were determined with with RT-qPCR and Western blotting. Results Compared with those in the control group, AKI mice exhibited significant weight loss, renal enlargement, increased kidney-to-body weight ratio, and elevated serum CRE and BUN levels. In both Xiebai CQDs treatment groups, kidney/body weight ratios and serum CRE and BUN levels were reduced and the expression levels of KIM-1, NGAL, and inflammatory cytokines were lowered significantly. Histological and ultrastructural analyses revealed more intact renal architecture, reduced inflammatory infiltration, restored mitochondrial morphology, and alleviated podocyte foot process fusion and basement membrane thickening in the two treatment groups, particularly in the intraperitoneal injection group. Conclusion Intraperitoneal administration of Xiebai-derived CQDs effectively attenuates cisplatin-induced AKI in mice, improves renal function, suppresses inflammatory responses, and repairs mitochondrial damage, thus offering better renal targeting and protective effects for AKI prevention and treatment.

Graphical abstract

关键词

急性肾损伤 / 薤白 / 碳量子点 / 顺铂 / 线粒体

Key words

acute kidney injury / Xiebai / carbon quantum dots / cisplatin / mitochondria

急性肾损伤（AKI）是一种由缺血再灌注损伤、脓毒症、毒性物质暴露等因素引起的肾功能急剧下降的病理状态。AKI具有高发病率、高病死率和高转归不良率，严重时可进展为慢性肾病（CKD）或终末期肾病（ESRD），对全球公共健康构成重大威胁^［1］。目前，AKI的临床治疗主要依赖液体管理、血液透析和对症支持治疗，然而针对其病理机制的特异性干预手段仍然有限^［2］。因此，探索新型高效的治疗策略以减少肾损伤、改善AKI预后，具有重要的临床和科研价值。薤白，为百合科植物小根蒜的干燥鳞茎，具有通阳散结、行气导滞等传统中药功效。近年来研究发现，薤白具有显著的抗炎和抗氧化活性，在肾脏保护方面展现出潜在应用价值^［3］。

近年来，纳米医学的快速发展为AKI的治疗提供了新的方向。其中，碳量子点（CQDs）是一类新兴的碳基纳米材料，因其良好的生物相容性、抗氧化性、抗炎活性、低毒性以及调控细胞信号通路的能力，在肾脏疾病领域引起广泛关注^［4］。研究表明，CQDs能够通过抗氧化应激、抑制炎症反应、减少细胞凋亡和调控铁死亡等多种机制对AKI产生保护作用^［5］。例如，功能化的石墨烯量子点（GQDs）在模拟天然抗氧化剂方面展现出高效的抗氧化能力，能够有效缓解AKI引起的氧化应激^［6］。此外，掺杂硒元素的CQDs（SeCQDs）也显示出广谱的抗氧化活性，在AKI模型中具有显著的肾保护作用^［7］。最新研究发现，基于TPP@RuCDzyme的金属工程纳米酶具有线粒体靶向性，可有效缓解AKI中的氧化应激和铁死亡^［8］。此外，来源于中药的碳点则兼具纳米材料与天然产物的双重优势，代表了更具生物安全性和多靶点调节潜力的新型干预方向^{［9， 10］}。研究证实，人参、黄芪、党参等中药来源CQDs在氧化应激、炎症反应、细胞凋亡调控方面具有良好作用^{［11， 12］}，在心血管、肝脏及肾脏^［13］疾病中显示出初步疗效。然而，薤白CQDs在AKI治疗中的作用机制尚不清晰，具体的分子靶点和信号通路仍有待深入研究。因此，本研究拟围绕薤白CQDs在AKI中的作用机制，探讨其调控线粒体损伤、炎症和氧化应激的具体作用，为其在AKI治疗中的临床转化提供理论依据。

1 材料和方法

1.1 主要试剂及仪器

薤白CQDs溶液（物生生物科技（北京）有限公司）。将100 g薤白与200 mL水一同放入破壁机中转化为液体，经过滤后将溶液倒入500 mL水热反应釜中，在100 ℃恒温下加热12 h，自然冷却。将获得的深棕色溶液通过3000 Da透析袋透析48 h后收集碳点溶液，最终浓度为276 µg/mL。

ECL化学发光底物试剂盒（白鲨生物科技有限公司）；HE染色试剂盒、BCA蛋白浓度测定试剂盒、PMSF、肌酐（Cre）含量测定试剂盒、尿素氮（BUN）含量测定试剂盒（北京索莱宝科技有限公司）；BeyoRT^TM III cDNA合成预混液、BeyoFastTM SYBR Green qPCR Mix（上海碧云天生物科技股份有限公司）；抗体JNK、p-JNK、NF-κB、p-NF-κB、NGAL、TIM-1、GAPDH（Cell Signaling Technology）。

Ti2-U倒置荧光显微镜（上海尼康精机有限公司）；GL2415R型离心机（苏州莫纳生物科技有限公司）；RM2016组织切片机（上海徕卡仪器有限公司）；Western blotting蛋电泳仪（Bio-rad）；AI800化学发光成像仪（北京德泉兴业商贸有限公司）。

1.2 实验动物

SPF级C57/BL6J雄性小鼠24只，6~8周，体质量18~25 g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物生产许可证号：SCXK（京）2021-0006。所有小鼠饲养在易生源基因科技（天津）有限公司，使用许可证号：SYXK（津）2021-0003。小鼠饲养环境温度为23~26 ℃、湿度为40%~70%、光照和黑暗周期各12 h，食物和水供应充足。适应性饲养1周后进行实验。动物实验经天津大学实验动物中心动物伦理委员会批准（伦理批号：TJUE2025-A-S-016）。

1.3 实验方法

1.3.1 小鼠AKI模型的建立及分组

选用6~8周龄C57BL/6雄性小鼠，随机分为正常对照组、顺铂诱导的急性肾损伤模型组（AKI）、薤白CQDs腹腔注射治疗组（AKI+CI）和薤白CQDs口服治疗组（AKI+CO），6只/组。AKI+CI组连续5 d腹腔注射薤白CQDs（0.25 mL/d），AKI+CO组灌胃给予等剂量（1 mL/d）的薤白CQDs溶液。除对照组外，其余3组小鼠均于实验第3天单次腹腔注射顺铂（20 mg/kg）以建立AKI模型（图1）。

1.3.2 小鼠肾组织取材及切片

第6天记录各组小鼠的体质量，小鼠进行异氟烷麻醉，通过眼球取血的方式收集血液样本，随后收集小鼠肾脏组织并固定在4%多聚甲醛或TEM组织固定液中。剩余的肾脏组织迅速存放于-80 ℃冷冻保存，以备进行分子生物学分析。血液样本12 000 r/min、4 ℃条件下离心10 min，分离出血清并保存于-80 ℃。

1.3.3 肾组织形态学观察及病理学染色

取出肾脏组织，生理盐水清洗干净，滤纸沾干多余水分，称重计算小鼠肾脏质量与体质量的比值，并通过体视镜观察小鼠肾脏。4%多聚甲醛固定后的小鼠肾组织进行石蜡包埋，制备6 µm切片，进行HE染色后于显微镜下观察肾脏的病理改变情况。

1.3.4 小鼠血清中CRE、BUN含量的测定

取1.3.2中小鼠血清样本按照CRE、BUN含量检测试剂盒的说明书进行测定。

1.3.5 实时反转录聚合酶链反应（RT-qPCR）

取1.3.2中-80 ℃冷冻保存的肾脏组织，使用带旋转柱的动物RNA抽提试剂盒从冷冻的肾组织中高效提取肾脏总RNA，Nanodrop测定总RNA浓度，利用cDNA合成预混液进行反转录，将总RNA模版转化为双链cDNA。基于SYBR Green荧光探针法配置实时定量PCR检测体系（20 µL）：10 µL的SYBR Green qPCR Mix（2X），上、下游特异性引物对各2 µL，cDNA模版2 µL，4 µL的DEPC-treated RNase-free水。反应条件为：95 ℃预变性30 s；95 ℃变性5 s，60 ℃退火延伸30 s，72 ℃延伸30 s，40个循环。检测炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP1）和损伤因子（KIM-1、NGAL、Spp1、Timp1）mRNA表达水平。通过Primer 5.0软件设计引物，引物序列见表1，小鼠GAPDH基因为内参基因。所有引物由苏州金唯智生物科技有限公司合成。

1.3.6 Western blotting检测

使用RIPA裂解液和PMSF（以100︰1的比例混合）裂解小鼠肾脏样本，采用BCA法对裂解后的蛋白质样品进行定量检测，随后将蛋白质样品通过SDS-PAGE分离，转移到PVDF膜上；使用5%牛血清白蛋白作为封闭液，在室温下对PVDF膜封闭2 h，分别加入JNK（稀释比例1︰1000）、p-JNK（稀释比例1︰1000）、NF-κB（稀释比例1︰1000）、p-NF-κB（稀释比例1︰1000）、NGAL（稀释比例1︰1000）、GAPDH（稀释比例1︰10 000）特异性一抗4 ℃过夜孵育；洗膜后加入HRP标记的山羊抗兔二抗（稀释比例1︰5000）室温下孵育2 h，洗膜后加入ECL化学发光试剂显影，在化学发光成像系统中采集图像，并用 Image J 软件进行灰度分析。

1.4 统计学分析

采用GraphPad Prism 9.5软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量数据以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较行LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 薤白CQDs对AKI小鼠状态和体质量的影响

与对照组小鼠相比，AKI组小鼠体质量下降（P<0.001），伴随出现毛发暗淡、活动度降低及进食减少等明显病态表现；与AKI组相比，两组给予CQDs干预的小鼠体质量下降趋势减缓，其中腹腔注射CQDs干预效果更显著（P<0.001）；此外，AKI+CI组小鼠毛发逐渐恢复光泽，活动度明显增强，饮食状况亦较模型组明显改善，AKI+CO组小鼠亦表现出一定程度恢复，但总体改善效果低于AKI+CI组（图2A、B）。

2.2 薤白CQDs对AKI小鼠肾脏和肾重比指数的影响

与对照组小鼠相比，AKI组小鼠肾重比升高（P<0.001），顺铂诱导的肾损伤伴随肾脏肿大；与AKI组相比，AKI+CI组肾重比降低（P<0.01），接近正常水平，AKI+CO组肾重比则无明显改善（图3A、B）。

2.3 薤白CQDs对AKI小鼠血清CRE、BUN含量的影响

与对照组小鼠相比，AKI组小鼠血清CRE和BUN水平均升高（P<0.001）；与AKI组相比，AKI+CI组小鼠血清中CRE和BUN含量下降（P<0.01），接近正常水平，而AKI+CO组未见明显改善（图4）。

2.4 薤白CQDs对AKI小鼠肾脏病理学的影响

HE染色结果显示，对照组小鼠肾组织结构清晰，肾小球轮廓完整，肾小管排列规则，结构正常；与对照组相比，AKI组小鼠肾组织出现明显损伤，包括肾小球萎缩、肾小管上皮细胞变性、间质炎性细胞浸润增多，以及部分肾小管腔内出现透明管型样结构；与AKI相比，AKI+CI和AKI+CO组小鼠肾组织结构明显改善，肾小球和肾小管结构基本正常，炎症浸润明显减轻，病理损伤程度显著降低，其中AKI+CI组效果优于AKI+CO组（图5）。

2.5 薤白CQDs对AKI小鼠肾脏炎症和损伤因子mRNA表达的影响

RT-qPCR检测结果显示，与对照组相比，AKI组小鼠肾组织中上述肾损伤标志物和炎症因子的基因表达水平升高（P<0.001）；与AKI组相比，AKI+CI组与AKI+CO组上述基因表达水平降低（P<0.05），且腹腔注射组的抑制效果更为明显（图6）。

2.6 薤白CQDs对AKI小鼠肾脏蛋白表达的影响

Western blotting检测结果显示，与对照组相比，AKI组小鼠肾组织中NGAL蛋白水平升高（P<0.001）；与AKI组相比，AKI+CI组和AKI+CO组小鼠NGAL蛋白表达下调（P<0.001），其中AKI+CI组的下降幅度更为显著（图7A）。AKI组小鼠肾组织中p-JNK和p-NF-κB蛋白表达上调（P<0.001），而AKI+CI组和AKI+CO组上述蛋白磷酸化水平降低（P<0.001，图7B、C）。

2.7 薤白CQDs对AKI小鼠肾脏损伤的影响

TEM结果显示，与对照组相比，AKI组小鼠肾组织细胞内线粒体明显肿胀，嵴断裂甚至外膜破裂，提示肾组织中发生了典型的线粒体依赖性细胞凋亡；与AKI组相比，AKI+CI组小鼠线粒体结构明显改善，肿胀程度减轻，线粒体膜结构完整，未见明显断裂（图8A）。在肾小球结构方面，与对照组相比，AKI组小鼠表现出明显损伤，出现足细胞足突广泛融合甚至缺失，基底膜呈不均匀增厚。与AKI组相比，AKI+CI组小鼠的足细胞结构保持完整，足突清晰可见，基底膜厚度均匀，未见明显病理改变（图8B）。

3 讨论

AKI是一种迅速起病、进展迅速且致死率高的临床综合征。常见的致病因素包括缺血、毒性药物和感染等，且其发病机制复杂，严重威胁患者生命安全^［14］。在临床治疗中，顺铂作为一种常用的抗肿瘤药物，虽具有显著的抗癌效果，但其肾毒性限制了其广泛应用^{［15， 16］}。因此，开发有效的干预措施以减轻顺铂引起的肾损伤，对于提高其临床应用的安全性具有重要意义^［17］。CQDs是一类新兴的纳米材料，因其优异的生物相容性、水溶性、低毒性以及荧光可视化能力，近年来在生物医学领域，尤其是在器官损伤的预防和治疗方面，展现了巨大的潜力^{［7， 18］}。已有研究表明，CQDs在多种器官损伤模型中均具有显著的保护作用。例如，CQDs能够通过清除ROS并抑制氧化应激反应，显著减轻由药物（如对乙酰氨基酚）、缺血再灌注或炎症因子引起的肝损伤和肺损伤^{［19， 20］}。此外，CQDs还被证明在心脏缺血再灌注损伤模型中具有抗凋亡和抗氧化应激的作用，展现出广谱的器官保护潜力^{［21， 22］}。

与上述研究不同，本研究首次将中药薤白作为碳源制备CQDs，并系统评估其在顺铂诱导AKI模型中的治疗作用与机制，强调了中药CQDs与合成CQDs之间的差异性与补充性。中药来源碳点具有多靶点调控优势及原材料残留生物活性，有望实现“药材-纳米结构-靶向作用”三位一体的协同效果。Wang等^［10］研究了党参CQDs在脓毒症相关AKI中的作用，但未对具体给药途径及线粒体机制进行深入探索。

本研究采用顺铂单次腹腔注射诱导小鼠急性肾损伤模型，结果显示，与对照组相比，AKI组小鼠出现了明显的体质量下降、精神萎靡和肾脏肿大，肾重比显著升高，CRE和BUN水平均增加。接受薤白CQDs腹腔注射（AKI+CI）的小鼠体质量下降趋势显著减缓，肾重比降低，且CRE和BUN水平均较AKI组改善（P<0.05），表明薤白CQDs通过腹腔注射给药能够有效缓解顺铂诱导的肾功能损伤。相比之下，口服薤白CQDs组（AKI+CO）虽然在上述指标上有所改善，但差异无统计学意义，提示腹腔注射给药更有利于薤白CQDs在肾脏中富集并发挥作用。

本研究初步揭示了薤白CQDs在AKI模型中可能涉及炎症调控与信号通路干预的机制，提示其具有多靶点干预AKI病理过程的潜力。RT-qPCR结果表明，AKI组小鼠肾组织中，肾损伤标志物NGAL、KIM1、Spp1、Timp1以及炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP1的基因水平显著上调，提示顺铂诱导的AKI伴随典型的炎症反应^{［23， 24］}。Western blotting结果显示AKI小鼠肾组织中NGAL蛋白水平和JNK/NF-κB信号通路磷酸化水平升高。薤白CQDs摄入能够有效下调这些炎症因子和损伤标志物的表达水平，特别是腹腔注射组。HE染色结果显示，AKI组肾组织出现结构紊乱，肾小球体积缩小，肾小管上皮细胞出现变性和坏死，并伴随大量炎性细胞浸润；而薤白CQDs腹腔注射后，肾组织结构得到显著恢复，炎性浸润明显减少。相比之下，口服薤白CQDs组仅表现出轻度减轻，修复效果有限。

在线粒体保护方面，CQDs近年来被发现具备优异的线粒体靶向能力。由于其表面电荷、粒径及官能团特性，部分CQDs能够跨越细胞膜并优先积聚在线粒体内，从而实现精准干预^{［25， 26］}。线粒体作为细胞的能量工厂和凋亡调控中心，其功能损伤与AKI的发生密切相关^{［26， 27］}。本研究通过TEM观察发现，AKI组小鼠肾小管细胞中的线粒体出现明显的肿胀，嵴结构断裂，部分线粒体膜破裂，足细胞足突融合及基底膜厚度不均等病理改变。薤白CQDs能够显著恢复线粒体超微结构，减少肿胀与嵴断裂，并改善足突融合和基底膜异常。这一结果支持了近年来关于CQDs具有线粒体靶向能力的观点^{［27， 28］}，但已有研究大多集中于人工合成或功能修饰的CQDs，其生物安全性和临床可转化性仍需进一步验证^［29-31］。而本研究基于天然药材制备的CQDs在具备线粒体靶向潜能的同时，兼具传统药理活性，为开发安全、精准、可转化的纳米干预策略提供了新方向。

综上所述，本研究系统评估了薤白CQDs在顺铂诱导的AKI小鼠模型中的肾保护作用及其潜在机制。研究结果表明，薤白CQDs具有显著的肾脏保护作用，特别是通过腹腔注射给药，可有效减轻肾脏结构损伤，抑制炎症反应，并改善线粒体功能障碍。口服给药途径在本研究条件下未能表现出显著疗效，提示薤白CQDs通过腹腔注射给药途径更有利于其在靶器官——肾脏中的积累并发挥生物学效应。本研究为薤白CQDs在AKI防治中的临床前应用提供了实验依据，也为其给药策略优化提供了理论参考。

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基金资助

国家自然科学基金(82200655)

天津市自然科学基金(22JCYBJC00730)

天津市自然科学基金(23JCYBJC01560)

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