有氧运动通过氧化应激-炎症-Hippo/YAP通路轴改善心力衰竭小鼠心功能

Aerobic exercise produces cardioprotective effects in mice by regulating the oxidative stress-inflammation-Hippo/YAP signaling axis

摘要

目的 探讨有氧运动通过调控氧化应激、炎症与Hippo-YAP信号通路改善主动脉弓缩窄（TAC）诱导心力衰竭的作用机制。 方法 30只C57BL/6J雄性小鼠随机分为假手术组（Sham）、TAC模型组（TAC）及TAC+有氧运动组（TACE），10只/组。TACE组进行4周跑台有氧训练（强度递增）。干预后采用超声心动图评估心功能，Masson染色观察心肌纤维化，ELISA检测血清BNP、炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）及氧化应激指标（MDA、SOD、GSH-Px）。RT‑PCR与Western blotting分别检测心肌组织Hippo‑YAP通路相关基因及蛋白表达。通过生物信息学分析各指标相关性。 结果 与TAC组相比，TACE组心脏质量与心质量指数降低（P<0.01），左心室射血分数（LVEF）、左心室缩短分数（LVFS）及E/A比值升高（P<0.05），心肌纤维化减轻（P<0.05），血清与心肌BNP表达下降（P<0.05）。TACE组血清TNF‑α、IL‑6、IL‑1β及MDA水平降低（P<0.05），SOD与GSH‑Px活性升高（P<0.05）。RT‑PCR结果显示，TACE组心肌Mst1、Lats1、Lats2及YAP1 mRNA表达较TAC组下调（P<0.05）。Western blotting结果显示，TACE组心肌Mst1/2、Lats1/2及YAP总蛋白表达降低，而p‑Lats1/2与p‑YAP水平升高（P<0.05）。相关性分析提示氧化应激、炎症指标与Hippo‑YAP通路表达显著相关。 结论 有氧运动可改善TAC诱导的心力衰竭小鼠心功能，减轻心肌肥厚与纤维化，其保护作用可能与抑制氧化应激、炎症反应及调控Hippo‑YAP信号通路有关。

Abstract

Objective To investigate the mechanism by which aerobic exercise improves transverse aortic constriction (TAC)-induced heart failure in mice. Methods Thirty male C57BL/6J mice were randomized into sham-operated group, TAC model group, and TAC with aerobic exercise (TACE) group. The mice in TACE group underwent a 4-week progressive treadmill training starting on day 3 following TAC modeling. Echocardiography and Masson's trichrome staining were used to assess cardiac function and myocardial fibrosis of the mice, respectively, and serum levels of BNP, TNF-α, IL-6, IL-1β, MDA, SOD, and GSH-Px were measured using ELISA. The mRNA and protein expressions of Hippo-YAP pathway components in the myocardial tissue were detected using RT‑PCR and Western blotting, respectively. Bioinformatics analysis was performed to explore the correlations among the measured indicators. Results Compared with those in TAC group, the mice in TACE group showed significantly reduced heart weight and heart weight/body weight ratio, increased left ventricular ejection fraction, left ventricular fractional shortening, and E/A ratio, reduced myocardial fibrosis, decreased BNP expression in both the serum and myocardial tissue, lowered serum levels of TNF‑α, IL‑6, IL‑1β, and MDA, and increased SOD and GSH-Px activities. The mRNA expressions of Mst1, Lats1, Lats2, and YAP1 were significantly downregulated in TACE group as compared with those in TAC group. Western blotting revealed decreased total protein expressions of Mst1/2, Lats1/2, and YAP and increased expression levels of phosphorylated Lats1/2 and phosphorylated YAP in TACE group. Correlation analysis suggested significant associations of oxidative stress markers and inflammatory factors with the expressions of the Hippo-YAP pathway components. Conclusion Aerobic exercise improves cardiac function and attenuates cardiac remodeling in mice with TAC-induced heart failure possibly by suppressing oxidative stress and inflammation and modulating the Hippo-YAP pathway.

Graphical abstract

关键词

有氧运动 / 心肌肥厚 / 氧化应激 / Hippo-YAP / 心力衰竭 / 心脏功能

Key words

aerobic exercise / cardiac hypertrophy / oxidative stress / Hippo-YAP / heart failure / cardiac function

心力衰竭（HF）是全球范围内发病率和死亡率最高的心血管疾病之一^{［1， 2］}。心肌肥厚是心脏在压力负荷下的一种代偿性反应，但长期持续的病理性肥厚会最终导致心肌重构和心力衰竭^［3］。尽管现有药物治疗可缓解心衰症状，但针对逆转心肌肥厚的靶向策略仍非常有限，预后改善不尽人意^［4］。因此，深入探索心肌肥厚的分子调控机制，并寻找有效的干预手段，具有重要的临床意义。氧化应激与炎症反应已被证实是推动心力衰竭进展的关键病理环节^［5-7］。压力超负荷下，活性氧（ROS）过度生成与抗氧化能力失衡，可触发心肌细胞凋亡、坏死及纤维化，同时激活多种炎症因子，形成恶性循环，加剧心脏功能障碍^{［8， 9］}。然而，如何有效干预仍是当前研究的难点。

近年来，Hippo-YAP信号通路作为调控器官大小与细胞稳态的核心通路，在心脏疾病中的作用日益受到关注^［10-12］。在哺乳动物中，该通路核心分子YAP/TAZ的活性受磷酸化调控，影响细胞增殖、肥大和凋亡^{［13， 14］}。多项研究^{［15， 16］}表明，Hippo-YAP通路可能与氧化应激和炎症之间存在交互对话，共同参与心脏重构，但其在有氧运动对抗心肌肥厚中的作用机制尚未明确。

有氧运动作为一种非药物干预方式，被证实可改善心功能、减轻心脏后负荷及代谢风险^［17-19］。研究表明，有氧运动能降低心力衰竭的发生率并改善预后^{［20， 21］}，但其是否通过调控Hippo-YAP通路，并与氧化应激-炎症轴协同发挥作用，仍有待阐明。基于此，本研究通过建立小鼠主动脉弓缩窄 （TAC） 诱导的心肌肥厚模型，旨在系统探讨有氧运动是否通过调节氧化应激-炎症反应，影响Hippo-YAP信号通路，最终发挥抗心肌肥厚与心功能保护作用。本研究有望为心力衰竭的有氧运动康复提供新的理论依据和分子靶点。

1 材料和方法

1.1 主要试剂与仪器

TRIZOL 试剂 （碧云天），反转录试剂盒 （TakaRa），SYBR ® Premix Ex TaqTM II kit （TakaRa）；小鼠脑钠肽（BNP）、TNF-α、IL-6、IL-1β、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px ELISA）试剂盒 （信裕生物）； Mst1/2、Lats1/2、p-Lats1/2 （亲科生物）； YAP 、GAPDH （爱博泰克）； p-YAP （武汉三鹰）；羊二抗 （Calbiochem）；超声心动仪 （迈瑞）；TB GreenTM premis ex taqTM II 试剂盒 （Takara）；引物合成 （生工生物）；BCA试剂盒 （碧云天）；小鼠呼吸麻醉机 （瑞沃德）；Nanodrop微量分光光度计、7500型快速实时荧光定量PCR系统 （应用生物系统）；化学发光检测系统（赛默飞）。

1.2 实验动物与分组

30只C57BL/6J雄性小鼠（8周龄）从北京唯尚立德科技有限公司 （中国北京）获得。它们在卫生条件下被单独饲养，恒温 （23±1）℃，湿度 （30~40）% ，并保持在12 h ∶12 h光/暗循环室内。所有程序均按照美国国立卫生研究院《实验动物护理和使用指南》进行操作，所用方案通过了北京唯尚立德科技有限公司动物伦理委员会审核（伦理批号：VS212601425）。

经过1周的适应期后，将小鼠随机分为3组：假手术 （Sham） 组、主动脉弓缩窄手术 （TAC） 组、主动脉弓缩窄手术组+运动（TACE）组，10只/组。TAC组是将小鼠麻醉并用27号针进行假手术或主动脉弓缩窄手术。术后3 d TACE组进行有氧运动训练，运动周期为4周。

1.3 试验方案

在整个实验过程中，Sham组和TAC组的小鼠被限制在笼子里自由活动。TACE组的小鼠从上午9∶00开始在跑步机上以恒定的速度跑步4周（运动5 d/周，休息2 d），跑台坡度为0°。其余时间限制在笼子中自由活动，与Sham组和TAC组的小鼠相同。速度和持续时间如下：第1周：10 m/min，30 min/d；第2周：12 m/min，60 min/d；第3~4周：15 m/min，60 min/d，这个运动量相当于最大耗氧量 （VO₂ max）的60%~80%^［22］，每日训练前进行5 min适应性跑步，训练中如有个体无法坚持，予以轻柔刺激鼓励，如连续3次无法完成则剔除。

1.4 实验指标检测

1.4.1 小鼠体质量、心脏质量和心脏/体质量比

实验结束时测量各组小鼠体质量和心脏质量，并计算心质量指数［心脏质量/体质量比（HW/BW）=心脏质量 （mg）/体质量 （g）］。

1.4.2 心脏超声

使用适量脱毛膏脱去小鼠胸毛，随后用异氟烷将其麻醉，适量耦合剂于小鼠左胸，再将超声探头置于小鼠左胸，使用30 MHz探头在TAC手术后的指定时间点进行超声心动图检测心室射血分数 （EF） （%），左心室缩短分数 （FS） （%）和E/A值。

1.4.3 实验取材

处死的小鼠，眼眶采血，3000 r/min离心10 min获取血清；解剖腹腔，采用颈椎脱臼处死，收集心脏，取出后用0.9%氯化钠溶液5 mL冲洗1次，滤纸吸干，心脏一部分用4% PFA固定用作病理分析，一部分液氮速冻，-80 ℃冻存备用。

1.4.4 Masson染色

左心室标本固定在4%多聚甲醛中，并包埋在石蜡中，切片 （5 µm） 用于Masson染色以检测间质纤维化。胶原纤维染成蓝色，细胞质染成红色，细胞核染成黑色。使用ImageJ软件随机选取每个样本至少5个视野（×200），每个视野测量不少于30个细胞，计算心肌细胞横截面积 （mm²）和纤维化（%）纤维化百分比=蓝色胶原纤维面积/ 心肌组织总面积​×100%。

1.4.5 ELISA检测

血清采用ELISA试剂盒检测，试验步骤按照说明书操作，检测指标为：BNP、TNF-α、IL-6、IL-1β、MDA、SOD、GSH-Px ELISA。

1.4.6 RT-PCR心肌组织中 BNP检测

血心脏组织采用RT-PCR检测，使用TRIzol总RNA提取试剂盒从匀浆中提取RNA。用Nanodrop微量分光光度计测定RNA的纯度和浓度。RNA被用作模板通过逆转录合成cDNA。该cDNA被用作PCR模板GAPDH作为内部参考。SYBR®预混Ex Taq用于PCR，在ABI StepOne Plus循环仪 （美国加利福尼亚州应用生物系统公司） 中进行。所有反应进行3次，3次独立实验。2^-△△CT方法用于计算mRNA总量。引物序列见表1。

1.4.7 蛋白质印迹法

心肌组织样品在裂解缓冲液中匀浆，提取总蛋白。使用BCA法检测蛋白浓度。在溶解100 μg蛋白质样品/孔后，使用9% SDS-PAGE分离蛋白质并转移到聚偏二氟乙烯膜上。用5%脱脂乳封闭膜2 h时。加入针对以下抗原的初级抗体： Mst1/2 （1∶1000， DF8569）、Lats1/2（1∶500，DF7517）、p-Lats1/2 （1∶1000， AF8163）（Affbiotech）； YAP （1∶2000， A19134）、p-YAP （1∶1500，AP1398）、GAPDH（1∶5000，A19056）（Abclonal）；将印迹在4℃孵育过夜。将印迹与辣根过氧化物酶标记的羊抗兔IgG作为第二抗体（1∶5000；Calbiochem）在20 ℃~25 ℃下洗涤1 h时，用TBS-T洗涤3次，使用ECL发光试剂盒显影，并成像。使用ImageJ软件分析蛋白质条带。GADPH用作内参。

1.5 统计学分析

用Prism 9.0软件进行统计分析，数据以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），事后检验采用LSD法，P<0.05被认为差异具有统计学意义。使用R4.5.0 软件 （htps：//www.r-project.org/about.html） ggplot2包绘制Sham、TAC、和TACE组MDA、SOD、GSH-Px、TNF-α、IL-6、IL-1β、Mst1/2、Lats1/2、p-Lats1/2、YAP和p-YAP交互关系弦图，MDA、SOD、GSH-Px、TNF-α、IL-6、IL-1β、Mst1/2、Lats1/2、p-Lats1/2、YAP 和 p-YAP之间的相关性使用皮尔逊相关系数表示。绝对值越大，相关性越强，范围从-1到+1。大于0的值表示正相关，相反，小于0的值表示负相关。

2 结果

2.1 有氧运动对TAC 手术小鼠体质量、心质量、心脏质量/体质量比的影响

与Sham组相比，TAC组心脏质量、HW/BW增加 （P<0.001）；与TAC组相比，TACE组心脏质量、HW/BW改善（P<0.05，图1）。

2.2 有氧运动对TAC手术小鼠心功能的影响

有氧运动4周后对各组小鼠进行心脏超声（图2A）。与Sham组相比，左心室射血分数 （%）、左心室缩短分数 （%）和E/A值显著降低 （P<0.01，图2B~D）；与TAC组相比，TACE组左心室射血分数 （%）、左心室缩短分数 （%） 和E/A值升高 （P<0.05，图2B~D）。

2.3 有氧运动对 TAC 手术小鼠心肌细胞横截面积、纤维化的影响

Massion染色结果（图3A）显示，TAC组小鼠心脏细胞横截面积明显增大、细胞间纤维化程度显著增加；与TAC组相比，TACE组鼠心肌细胞横截面积明显减少、细胞间纤维化显著降低（P<0.01，图3B、C）。

2.4 有氧运动对TAC小鼠BNP含量的变化

与Sham组相比，TAC组血清BNP含量和心脏中BNP mRNA升高（P<0.001），TACE组血清BNP含量和心脏中BNP mRNA降低（P<0.05，图4）。

2.5 跑台运动对心力衰竭小鼠氧化应激指标的影响

各组小鼠血清MDA、SOD 和GSH-Px的水平显示 （表2），与Sham组相比，TAC组的 MDA水平增加，而 SOD和GSH-Px水平降低 （P<0.05）。与TAC组相比，TACE组的 MDA水平降低，而SOD和GSH-Px水平升高 （P<0.05），表明有氧运动可提高TAC小鼠心肌细胞的抗氧化能力并减轻氧化应激损伤。

2.6 跑台运动对心力衰竭小鼠炎症因子的影响

各组小鼠血清 TNF-α、IL-6和 IL-1β的表达水平显示 （表3），与Sham组相比，TAC组血清 TNF-α、IL-6 和IL-1β水平增加 （P<0.05）。与TAC组相比，TACE组TNF-α、IL-1β和 IL-6水平降低 （P<0.05）。这些结果表明有氧运动可有效减轻TAC小鼠的炎症反应。

2.7 有氧运动对TAC小鼠心肌组织中Hippo-YAP信号通路的影响

本研究检测Mst1、Lats1、Lats2和YAP1 的mRNA 和Mst1/2、p-Lats1/2 、Lats1/2 、p-YAP和 YAP蛋白表达 （图5）。结果显示：与Sham组相比，TAC组心肌Mst1、Lats1、Lats2和YAP1 的mRNA 表达量升高（P<0.01），与TAC组相比，TACE组心肌组织中Mst1、Lats1、Lats2和YAP1mRNA 表达水平降低 （P<0.05，图5A~D）；与Sham组相比，TAC组心肌组织中Mst1/2、Lats1/2 和 YAP表达水平升高，p-Lats1/2 和 p-YAP蛋白的表达水平降低；与TAC组相比，TACE组心肌组织中Mst1/2、Lats1/2 和 YAP蛋白表达水平显著降低，p-Lats1/2 和 p-YAP 的表达水平升高 （P<0.05，图5E、F）。

2.8 有氧运动中TAC小鼠氧化应激、炎症因子与Hippo-YAP信号通路的关联性

Sham、TAC、和TACE组MDA、SOD、GSH-Px、TNF-α、IL-6、IL-1β、Mst1/2、Lats1/2、p-Lats1/2、YAP 和 p-YAP交互关系（图6A）。氧化应激 （MDA、SOD、GSH-Px）、炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β） 和Hippo-YAP信号通路 （Mst1/2、Lats1/2、p-Lats1/2、YAP 和 p-YAP） 的相关性（图6B）。氧化应激因子 （MDA）、炎症因子 （TNF-α、IL-1β）和Hippo-YAP信号通路蛋白 （Mst1/2、Lats1/2和YAP）呈正相关；氧化应激因子 （SOD、GSH-Px）、炎症因子（TNF-α、IL-1β） 和Hippo-YAP信号通路蛋白（Mst1/2、Lats1/2和YAP） 呈负相关，这些结果提示跑台运动下氧化应激、炎症因子与Hippo-YAP信号通路存在调控作用。

3 讨论

心力衰竭的发生与发展涉及复杂的病理生理过程，其中病理性心肌肥厚是核心环节之一^{［23， 24］}。尽管药物治疗取得了进展，但探索能逆转心肌重构的非药物干预策略仍是当前研究的热点^［25］。有氧运动作为一种行之有效的心脏康复手段，已被证实能改善心衰患者的心功能与生活质量^{［26， 27］}，但其深层次的分子机制，特别是在调控特定信号通路中的作用，尚需深入阐明。基于此，本研究通过构建TAC诱导的心力衰竭小鼠模型，系统探讨了中等强度有氧运动的心脏保护效应及其潜在机制。结果表明，为期4周的有氧运动不仅能显著改善TAC小鼠的心脏收缩功能 （LVEF、LVFS升高） ，还能有效恢复其心脏舒张功能 （E/A比值升高），同时减轻心肌肥厚、纤维化及细胞横截面积的增加，并降低心力衰竭标志物BNP的表达水平。这些发现从心脏功能、组织形态和分子标志物多个层面证实了有氧运动在压力超负荷性心衰中的保护作用。

许多因素在心肌肥大的发展中起着重要的病理生理作用，如氧化应激、炎症和凋亡^{［28， 29］}。氧化应激是一种病理状态，其中体内自由基的产生和抗氧化防御之间存在严重的不平衡^［30］。据报道^［31］，抑制ROS水平和增强线粒体功能可以减弱ANG II诱导的心脏肥大。炎症是多种生理和病理过程的基础^［32］，各种研究表明，炎症参与了心肌肥厚发展的全过程，抑制炎症的发展可以减轻病理性心肌肥厚^{［33， 34］}。本研究首次揭示了有氧运动通过协调调控"氧化应激-炎症-Hippo/YAP通路轴"发挥心脏保护作用的协同机制。 实验结果显示，TAC手术后小鼠出现明显的氧化应激 （MDA水平升高，SOD和GSH-Px活性下降） 和炎症反应 （TNF-α、IL-6和IL-1β水平升高），而有氧运动有效逆转了这一趋势。这一发现与当前认为氧化应激与炎症在心衰中存在"恶性循环"的理论相吻合^{［35， 36］}，表明增强机体内源性抗氧化能力、抑制过度炎症反应是运动发挥保护作用的重要基础。与既往研究^［37］报道有氧运动通过抑制JAK/STAT信号减轻TAC小鼠炎症反应一致，本研究首次揭示了有氧运动可通过同时调节氧化应激、炎症与Hippo-YAP通路形成协同保护网络，这与既往单一通路研究相比，提供了更全面的机制视角。本研究首次在运动干预背景下揭示了Hippo-YAP信号通路的关键桥梁作用。 结果显示，TAC手术后心肌组织中Mst1/2、Lats1/2和YAP总蛋白表达上升，而其磷酸化形式p-Lats1/2与p-YAP水平下降，表明Hippo通路活性受到抑制，YAP转录活性增强。有氧运动则特异性激活了这一通路 （显著提高p-Lats1/2与p-YAP水平），提示其能够通过增强Hippo通路的核心激酶级联反应，抑制YAP介导的促肥厚基因转录。

进一步的关联性分析为阐释这一协同调控网络提供了关键证据。氧化应激指标、炎症因子与Hippo-YAP通路关键蛋白的表达水平之间存在显著的相关性，例如MDA与YAP呈正相关，而SOD与p-YAP呈负相关。这些发现强烈提示，氧化应激和炎症微环境是影响Hippo通路活性的重要上游因素，而有氧运动则可能通过同时改善氧化还原平衡、抑制炎症信号，创造有利于Hippo通路激活的细胞内环境。基于此，我们提出"氧化应激-炎症-Hippo/YAP通路轴"这一全新的工作机制假说，将以往相对孤立的研究层面整合为一个协同作用的网络框架。

与既往主要关注单一通路的研究相比，本研究的重要突破在于揭示了有氧运动通过多通路协同发挥保护作用的网络化调控机制。 当然，本研究仍存在若干局限性。首先，主要结论基于TAC压力超负荷模型，对于其他类型心衰的普适性需进一步验证。其次，4周的运动干预主要反映短期效应，长期适应机制值得深入探讨。最重要的是，虽然我们通过蛋白表达与相关性分析揭示了强烈的关联性，但尚未通过基因干预手段直接证实Hippo-YAP通路在运动效益中的因果必要性，这将是未来研究的重要方向。

本研究证实，为期4周的中等强度有氧运动能有效改善TAC诱导的心力衰竭小鼠的心脏收缩与舒张功能，减轻心肌肥厚、纤维化及氧化应激-炎症反应。其保护机制可能与激活Hippo-YAP信号通路有关。氧化应激、炎症与Hippo-YAP通路之间存在显著相关性，提示三者可能构成一个协同调控网络，介导有氧运动的心脏保护效应。

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