全球非酒精性脂肪性肝病负担的关键决定因素：基于GBD数据的机器学习联合孟德尔随机化验证

Key determinants of global burden of non-alcoholic fatty liver disease: machine learning combined with Mendelian randomization analysis based on GBD data

摘要

目的 分析非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的全球负担趋势、驱动因素及健康不平等，利用可解释机器学习识别关键死亡风险因素，并通过孟德尔随机化验证其潜在因果关联。 方法 基于全球疾病负担（GBD）2021数据，提取1990~2021年NAFLD的发病率、患病率、死亡率、残疾调整生命年（DALYs）等指标。运用Joinpoint回归分析趋势，分解分析法量化人口增长、老龄化和流行病学变化的贡献，集中指数评估健康不平等，XGBoost-SHAP机器学习识别死亡预测因子，并使用双样本孟德尔随机化对关键因子进行因果验证；分析按性别和社会人口指数（SDI）分层。 结果 全球NAFLD年龄标准化DALY率在男性（平均年度百分比变化［AAPC］=+0.34%）和女性（AAPC=+0.05%）中均呈上升趋势。分解分析显示，人口增长是全球DALYs增加的主要驱动力，而在高SDI地区，人口老龄化对男性死亡的贡献度达52.37%。健康不平等分析显示，2021年DALYs的集中指数为-0.05，负担向低SDI人群集中。机器学习识别吸烟（相对重要性=100%）和高龄（70~74岁：60%）为最关键死亡预测因素，模型测试集拟合优度良好（R²=0.98）。SDI分层分析显示吸烟和老龄化在不同SDI区域均位列前两位。孟德尔随机化进一步验证了吸烟起始（OR=1.35，P<0.05）与衰老（以衰弱指数代理，OR=2.01，P<0.05）与NAFLD风险间的正向因果关联。 结论 NAFLD负担沉重，存在性别与社会经济不平等。吸烟和高龄是关键风险因素，需制定整合烟草控制、老年健康管理与健康公平促进的针对性干预策略。

Abstract

Objective To analyze the global trends, drivers, and health inequalities of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) burden to identify key predictors of NAFLD-related mortality. Methods Using data from the Global Burden of Disease (GBD) Study 2021, we extracted global measures of NAFLD from 1990 to 2021, and the trends were analyzed using joinpoint regression. Decomposition analysis was used to quantify the contributions of population growth, aging, and epidemiological changes. The health inequality was assessed using the concentration index. Using XGBoost-SHAP machine learning, the mortality predictors were identified, and two-sample Mendelian randomization was employed to test the causality for the key factors. All the analyses were conducted with data stratification by sex and the socio-demographic index (SDI). Results The global age-standardized disability-adjusted life years (DALYs) rate showed an increasing trend in both males (average annual percentage change [AAPC]=+0.34%) and females (AAPC=+0.05%). Decomposition analysis revealed that population growth was the primary driver of the global increase in DALYs, while population aging contributed to 52.37% of male deaths in high-SDI regions. Health inequality analysis showed a concentration index of -0.05 for DALYs in 2021, indicating a concentration of burden among low-SDI populations. Machine learning identified smoking (relative importance=100%) and advanced age (70-74 years: 60%) as the most critical predictors of mortality, and the model demonstrated good fit on the test set (R²=0.98). SDI-stratified analysis showed smoking and aging are the top two predictors across all SDI regions. Mendelian randomization further confirmed positive causal associations of smoking initiation (OR=1.35, P<0.05) and aging (proxied by frailty index, OR=2.01, P<0.05) with NAFLD risk. Conclusion NAFLD burden is heavy globally with significant sex and socioeconomic inequalities. Smoking and advanced age are key risk factors for NAFLD, calling for integrated interventions for tobacco control, geriatric health management, and health equity promotion.

Graphical abstract

关键词

非酒精性脂肪性肝病 / 全球疾病负担 / 机器学习 / 孟德尔随机化 / 社会人口指数

Key words

non-alcoholic fatty liver disease / Global Burden of Disease / machine learning / Mendelian randomization / socio-demographic Index

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为全球最常见的慢性肝病之一，其患病率随肥胖、2型糖尿病等代谢紊乱的流行而迅速上升，已成为严重的公共卫生问题^［1］。近年来，多项流行病学研究揭示了NAFLD在不同地区和人群中的高患病率及其对肝功能、心血管事件和全因死亡风险的显著影响^{［2， 3］}。然而，现有研究多局限于横断面调查或区域性队列，对NAFLD负担的长期趋势、社会经济驱动因素及健康不平等问题的系统性分析仍较为缺乏^［4］。此外，传统统计方法在识别复杂、非线性的死亡风险因素时存在局限，难以提供具有高可解释性的预测模型，从而限制了精准防控策略的制定^［5］。

在全球范围内，NAFLD的疾病负担分布不均，性别、年龄和社会经济因素可能共同塑造其流行病学特征^［6］。尽管已有研究指出人口老龄化和吸烟等行为因素与NAFLD进展相关^{［7， 8］}，但其在死亡风险中的相对重要性及在不同社会人口背景下的作用模式尚未在全球层面得到系统验证。因此，整合多维度流行病学数据与先进的可解释人工智能方法，不仅有助于全面揭示NAFLD的疾病负担全景，还能识别出关键的可干预风险因素，为制定针对性强的公共卫生干预措施提供科学依据。

本研究基于2021年全球疾病负担研究（GBD 2021）数据，系统分析1990~2021年间NAFLD的发病率、患病率、死亡率和残疾调整生命年（DALYs）等指标的动态变化，并通过Joinpoint回归、分解分析和集中指数等方法，揭示其随时间、性别和社会人口指数（SDI）的变化趋势与不平等现象。本研究进一步，引入XGBoost机器学习模型结合SHAP解释性分析，识别并验证NAFLD相关死亡的关键预测因素。本研究旨在弥补当前NAFLD负担研究在动态趋势解析、健康不平等评估和风险精准识别方面的不足，为推动全球NAFLD从描述性流行病学向精准预防与健康公平导向的综合治理转型提供数据支撑与决策参考。

1 材料和方法

1.1 数据来源与处理

本研究数据来源于GBD 2021研究（http：//ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool）^［9］。提取1990~2021年全球204个国家与地区NAFLD的年龄标准化发病率、患病率、死亡率、DALYs率、YLLs率和YLDs率数据。同时提取了按性别、5岁年龄组、SDI五分位区域（高、中高、中等、中低、低）分层的死亡数和患病病例数，用于分解分析。用于机器学习建模的数据还包括了年份、地点、性别、年龄组以及吸烟等风险因素的暴露水平。所有数据均使用GBD标准人口进行年龄标准化。根据GBD 2021的研究范式，NAFLD的病例定义基于国际疾病分类（ICD）编码系统及严格的排除标准。具体而言，NAFLD被定义为在缺乏过量饮酒和其他明确肝损害因素（如乙型或丙型肝炎病毒感染）的情况下，通过影像学或组织学证实的肝脏脂肪变性。在GBD死因推断系统中，NAFLD相关的疾病负担主要通过ICD-10编码（包括K75.8 ［其他特指的炎症性肝病］、K76.0 ［脂肪肝，不可归类于他处］ 以及与肝硬化和肝癌相关的归因编码）和ICD-9对应编码进行识别。GBD研究利用DisMod-MR 2.1贝叶斯元回归工具，整合了来自生命登记系统、口头尸检、癌症登记处及科学文献中的流行病学数据，在调整了酒精摄入量对肝脏疾病的贡献后，估算NAFLD特异性的发病率、患病率及死亡率。

1.2 Joinpoint回归分析

为分析疾病负担指标的时间趋势，我们采用Joinpoint回归软件（版本4.9.1.0，美国国家癌症研究所）进行分析^［10］。该模型通过蒙特卡洛置换检验自动识别趋势转折点，并计算每个分段的年度百分比变化（APC）及整个时期的平均年度百分比变化（AAPC）及其95%置信区间。我们使用对数线性模型，显著性检验水准设定为α=0.05。

1.3 分解分析

为量化不同因素对NAFLD负担变化的贡献，我们采用分解分析法^［11］。将1990年至2021年间死亡数和患病病例数的总变化分解为3个因素的独立效应。人口增长效应：假定年龄别率和人口年龄结构不变，仅由总人口规模变化导致的变化；人口老龄化效应：假定年龄别率和总人口规模不变，仅由人口年龄结构变化导致的变化；流行病学变化效应：假定人口规模和年龄结构不变，仅由年龄别率变化导致的变化。本研究计算了各因素的绝对贡献值及其在总变化中的相对百分比。

1.4 健康不平等分析

为评估疾病负担与社会经济地位的关系，我们采用集中指数（CI）和洛伦兹曲线^［12］。将各国按SDI值从低到高排序，计算累积人口比例与累积疾病负担比例。CI定义为洛伦兹曲线与公平线之间面积的两倍，其值为负表示负担集中于低SDI人群。我们计算了1990年和2021年DALYs和死亡率的CI，并绘制了发病率和患病率相对于SDI排名的散点图。

1.5 机器学习模型与可解释性分析

为识别死亡关键预测因子，我们使用XGBoost算法构建预测模型^［13］。首先对包含地点、性别、年龄组、年份、风险因素暴露水平等特征的数据进行预处理，将分类变量转换为因子，并按8∶2比例随机划分为训练集和测试集。采用网格搜索和10折交叉验证优化超参数（包括max_depth，eta，subsample， colsample_bytree），以均方根误差（RMSE）为评估指标，并使用早停法防止过拟合。模型训练完成后，使用XGBoost内置功能计算特征重要性（基于增益）。进一步，采用SHapley Additive exPlanations （SHAP）方法计算每个特征对测试集样本预测的贡献值（SHAP值）^［14］，通过摘要图和三元图展示关键特征的全局影响模式和重要性来源。

1.6 孟德尔随机化分析

为验证XGBoost模型识别出的主要风险因素（特别是吸烟和衰老）与NAFLD之间的潜在因果关联，本研究利用IEU OpenGWAS项目的汇总统计数据进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析。暴露数据包括“吸烟起始”（ID： ieu-b-4877，样本量n=607，291）以及作为生理衰老遗传代理变量的“衰弱指数”（ID：ebi-a-GCST006574，样本量n=175，226）；结局变量NAFLD的统计数据来自大规模GWAS荟萃分析（ID： ebi-a-GCST90091033）。为了确保工具变量的有效性，我们筛选了与暴露因素呈全基因组显著相关（P<5×10^-8）的SNP，并通过连锁不平衡去连锁（r²<0.001，窗口大小10 000 kb）确保独立性，同时剔除F统计量<10的SNP以避免弱工具偏倚，并对暴露与结局数据进行了严格的协同处理以对齐效应等位基因。主要统计分析采用逆方差加权法（IVW）估算因果效应（OR值），并辅以加权中位数法和MR-Egger回归进行补充分析。此外，我们通过Cochran's Q检验评估异质性，利用MR-Egger截距项检测水平多效性，并执行留一法（Leave-One-Out）敏感性分析以验证结果是否受单个SNP驱动。

1.7 统计学分析

所有数据处理、描述性统计及可视化均使用R编程语言（版本4.3.0）完成。主要依赖的R包包括tidyverse（用于数据整理与绘图），xgboost（用于梯度提升模型构建），shapviz（用于SHAP值计算与可视化）。对于Joinpoint回归，分析AAPC及其95%置信区间，并通过置换检验评估趋势转折点的统计学显著性。对于分解分析和集中指数，计算各组成部分的贡献百分比。对于机器学习模型，报告在测试集上评估的RMSE，并通过SHAP值提供了模型预测的个体化解释。所有统计检验均为双侧检验，显著性水平设定为α=0.05。

2 结果

2.1 全球NAFLD负担的动态变化与性别差异

1990~2021年，全球NAFLD负担指标总体呈上升趋势（图1、2）；男性年龄标准化DALY率AAPC为+0.34% （95% CI：0.31%~0.37%），高于女性（+0.05%，95% CI： 0.02%~0.08%）；男性死亡率上升趋势（AAPC=+0.35%，95% CI：0.31%~0.38%）也快于女性（+0.07%， 95% CI：0.04%~0.10%）；两性发病率和患病率均上升（表1）。

2.2 NAFLD负担驱动因素的社会经济分层解析

分解分析显示，人口增长是全球NAFLD负担增加的主要驱动力（图3）。在高SDI地区，人口老龄化贡献显著，对男性死亡的贡献度达52.37%（表2）；流行病学变化的贡献相对较小（表3）。

2.3 全球社会经济差异中NAFLD健康负担的动态不平等分析

健康不平等分析显示，NAFLD负担存在亲贫不平等（图4）；2021年DALYs和死亡率的CI均为-0.05，表明负担更集中于低SDI人群；发病率和患病率在低SDI地区也保持较高水平。

2.4 基于XGBoost模型的NAFLD死亡风险预测特征解析

XGBoost模型成功识别出关键死亡预测因素（图5、6）；吸烟是首要预测因子（相对重要性=100%），70~74岁年龄组次之（60%）；SHAP分析证实了这些因素与死亡风险的正向关系。数据按8∶2随机划分为训练集与测试集；XGBoost模型在测试集表现稳健（R²=0.98），均方误差（MSE）为0.046，均方根误差（RMSE）为 0.214，证实其有效捕捉了风险因素与NAFLD负担间的复杂非线性关联。

2.5 孟德尔随机化解释危险因素与疾病的因果性

本研究针对衰老（衰弱指数）和吸烟进行了双样本孟德尔随机化分析（图7）。IVW分析显示，遗传预测的衰弱指数升高与NAFLD风险增加呈显著正相关（OR=2.01，95% CI：1.32~3.45，P<0.05），森林图及散点图（图7A、E）证实了该结果的稳健性。此外，分析证实了吸烟起始与NAFLD之间的因果关联。IVW结果表明，吸烟行为显著增加了NAFLD的发病风险（OR=1.35，95% CI：1.10~1.65，P<0.05）（图7B），且在散点图中呈现一致的正向趋势（图7F）。漏斗图对称分布表明无明显发表偏倚（图7C、D）。在逐步剔除任一SNP后，衰弱指数（图8）和吸烟起始（图9）对NAFLD的总体因果估算值均保持稳定，未出现方向性逆转。

3 讨论

本研究通过整合多维度的流行病学分析与前沿的可解释机器学习，系统描绘并深入解析了全球NAFLD的疾病负担全景^［15］。主要发现揭示了过去30年间NAFLD从一项相对被忽视的疾病演变为一个持续增长的全球性健康威胁，其负担分布受到性别、年龄和社会经济因素的深刻影响^［16］。

首先，我们对全球长期趋势的精确量化为NAFLD的广泛流行提供了确凿证据。男性在所有负担当量上均表现出比女性更显著的增长，这可能与男性在肥胖、糖尿病等代谢合并症的患病率、饮酒行为以及医疗寻求行为等方面的差异有关^{［17， 18］}。发病率与患病率的同步强劲上升，不仅意味着新发病例的持续增加，更揭示了由于疾病进展缓慢且缺乏根治性疗法，累积的患病人群正在形成对全球医疗卫生系统的长期压力^［19］。

其次，分解分析的结果将宏观人口动力学因素与疾病负担紧密联系起来。人口增长是驱动全球负担上升的绝对主力，这反映了人类社会发展的客观规律^［20］。然而，更具警示意义的发现是，在经济发展水平较高的地区，人口老龄化已成为推高NAFLD死亡负担的关键因素^［21］。这一发现预示着一个严峻的未来：随着全球人口结构不可逆转地走向老龄化，NAFLD的疾病负担，特别是其导致的死亡结局，很可能将进一步加剧^［22］。我们的研究为此提供了明确的量化证据，呼吁公共卫生规划必须具备前瞻性和战略性。

再次，健康不平等分析揭示了潜藏在宏观负担下的社会不公。NAFLD负担向低SDI人群的倾斜，反映了一个典型的健康不平等问题^［23］。这些人群可能同时面临着传统感染性肝病未完全控制和新兴代谢性肝病快速上升的双重压力，而其获取优质医疗资源和健康生活方式的途径却往往受限^［24］。这种"双重负担"现象强调，任何有效的NAFLD防控战略都必须将促进健康公平作为核心原则，采取针对性措施缩小不同社会经济群体间的健康差距^［25］。

本研究的核心创新在于成功应用可解释机器学习模型，超越了传统风险因素分析的局限，精准且透明地识别出吸烟和高龄是NAFLD相关死亡的两个最强预测因子^［26］。吸烟被确定为最首要的风险因素，这与近年来积累的证据相呼应，表明烟草中的有害成分可能通过诱导全身性炎症反应、加剧氧化应激以及促进肝脏纤维化进程，从而独立地加速NAFLD的疾病进展并与死亡风险增加相关^{［27， 28］}。这一发现将NAFLD的防控视野从传统的“代谢中心”扩展至“生活方式中心”，为烟草控制提供了新的、强有力的科学依据^［29］。将高龄识别为核心预测因子，则与NAFLD作为一种与年龄相关的慢性进展性疾病的自然史相符^［30］。老年NAFLD患者常伴有多种共病、多重用药以及可能的生理性肝功能储备下降，使其成为一个需要特别关注的脆弱人群^［31］。我们的发现凸显了对老年人群进行早期筛查和综合管理的紧迫性^［32］。

本研究的结果对公共卫生政策与临床实践具有明确的启示^［33］。在公共卫生层面，决策者应认识到控制NAFLD流行是一个涉及人口策略、健康公平和精准预防的系统工程^［34］。在临床层面，我们的发现强烈建议医生应对所有NAFLD患者，特别是老年患者，进行严格的吸烟状况评估，并将其纳入强制性的、获得支持的戒烟干预计划中^［35］。

本研究也存在若干局限性。GBD数据本质上是基于模型的估计值，其准确性依赖于原始数据来源的质量和覆盖范围，可能存在诊断标准和报告质量的地区异质性^［36］。其次，机器学习模型虽然展现出良好的预测能力和可解释性，但其性能仍需在前瞻性、大规模临床队列中进行外部验证^［37］。此外，由于数据可及性，一些潜在的重要变量（如详细的遗传背景、特定的饮食模式、身体活动水平及肠道菌群组成等）未能纳入当前模型^［38］。全球NAFLD负担沉重且呈上升趋势，其分布存在显著的性别与社会经济不平等^［39］。本研究中可解释机器学习方法，在全球范围内量化并确认了吸烟和高龄是NAFLD相关死亡的最关键预测因素^［40］。这些发现为制定下一阶段NAFLD的精准防控策略提供了全面的科学依据和清晰的行动靶点^［41］，强调未来的应对措施应整合人口老龄化应对策略、强有力的烟草控制、针对高危年龄人群的筛查以及坚定的健康公平承诺^{［42， 43］}，以有效遏制NAFLD的全球流行，减轻其造成的巨大健康损失^{［44， 45］}。此外，考虑到GBD数据的汇总性质和国家间的高度异质性，我们采用的XGBoost模型通过非线性结构捕捉了不同SDI背景下的风险交互模式。基于SHAP的敏感性分析进一步证实，尽管不同国家的具体风险谱存在差异，但吸烟和老龄化作为NAFLD死亡核心驱动因素的地位在全球范围内保持高度稳健。然而，需要承认的是，本研究在处理国家间异质性方面也存在一定的方法学局限。尽管基于SHAP的敏感性分析证实了吸烟和老龄化作为NAFLD死亡核心驱动因素在全球范围内的稳健性，且基础 XGBoost 模型通过非线性结构捕捉了不同 SDI 背景下的风险交互模式，但该模型未能显式且充分地对 GBD 数据中固有的空间自相关性及国家层级的嵌套结构进行建模。在未来的研究中，我们将考虑引入混合效应机器学习方法（如 GPBoost 或ME-XGBoost）或空间加权人工智能算法，以更充分地处理宏观流行病学数据中的层级与空间异质性，进一步提升模型的预测精度与解释力。

综上所述，本研究通过整合全球流行病学分析与可解释人工智能，不仅系统描绘了代谢功能障碍相关脂肪肝病日益加重的全球负担全景，更精准地揭示了其背后隐藏的性别与社会经济不平等。尤为关键的是，机器学习模型清晰地将吸烟与高龄识别为驱动死亡风险的核心因素。这些发现将NAFLD的防控策略从传统的代谢管理，拓展至涵盖烟草控制、老年健康与公平性促进的综合治理新的视角。

参考文献

[1] Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes[J]. Hepatology, 2016, 64(1): 73-84. doi：10.1002/hep.28431

[2] Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature[J]. Hepatology, 2023, 78(6): 1966-86. doi：10.1097/HEP.0000000000000696

[3] Paik JM, Golabi P, Younossi Y, et al. The growing burden of disability related to nonalcoholic fatty liver disease: data from the global burden of disease 2007-2017[J]. Hepatol Commun, 2020, 4(12): 1769-80. doi：10.1002/hep4.1599

[4] Lazarus JV, Mark HE, Anstee QM, et al. Advancing the global public health agenda for NAFLD: a consensus statement[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2022, 19(1): 60-78.

[5] Deo RC. Machine learning in medicine[J]. Circulation, 2015, 132(20): 1920-30. doi：10.1161/circulationaha.115.001593

[6] Younossi ZM. Non-alcoholic fatty liver disease-A global public health perspective[J]. J Hepatol, 2019, 70(3): 531-44. doi：10.1016/j.jhep.2018.10.033

[7] Bertolotti M, Lonardo A, Mussi C, et al. Nonalcoholic fatty liver disease and aging: epidemiology to management[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(39): 14185-204. doi：10.3748/wjg.v20.i39.14185

[8] Liu Y, Dai M, Bi YF, et al. Active smoking, passive smoking, and risk of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): a population-based study in China[J]. J Epidemiol, 2013, 23(2): 115-21. doi：10.2188/jea.je20120067

[9] GBD 2021 Diseases and Injuries Collaborators. Global incidence, prevalence, years lived with disability (YLDs), disability-adjusted life-years (DALYs), and healthy life expectancy (HALE) for 371 diseases and injuries in 204 countries and territories and 811 subnational locations, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021[J]. Lancet, 2024, 403(10440): 2133-61.

[10] Kim HJ, Fay MP, Feuer EJ, et al. Permutation tests for joinpoint regression with applications to cancer rates[J]. Stat Med, 2000, 19(3): 335-51. doi：10.1002/(sici)1097-0258(20000215)19:3<335::aid-sim336>3.3.co;2-q

[11] Das Gupta P. Standardization and decomposition of rates: a user's manual[M]. Washington, DC: US Bureau of the Census; 1993.

[12] Wagstaff A, Paci P, van Doorslaer E. On the measurement of inequalities in health[J]. Soc Sci Med, 1991, 33(5): 545-57. doi：10.1016/0277-9536(91)90212-u

[13] Chen TQ, Guestrin C. XGBoost: a scalable tree boosting system[C]//Proceedings of the 22nd ACM SIGKDD International Conference on Knowledge Discovery and Data Mining. San Francisco California USA. ACM, 2016: 785-794. doi：10.1145/2939672.2939785

[14] Lundberg SM, Lee SI. A unified approach to interpreting model predictions[C]//Neural Information Processing Systems., 2017

[15] Younossi ZM, Stepanova M, Younossi Y, et al. Epidemiology of chronic liver diseases in the USA in the past three decades[J]. Gut, 2020, 69(3): 564-8. doi：10.1136/gutjnl-2019-318813

[16] Powell EE, Wong VW, Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease[J]. Lancet, 2021, 397(10290): 2212-24. doi：10.1016/s0140-6736(20)32511-3

[17] Lonardo A, Nascimbeni F, Maurantonio M, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: Evolving paradigms[J]. World J Gastroenterol, 2017, 23(36): 6571-92. doi：10.3748/wjg.v23.i36.6571

[18] Ballestri S, Nascimbeni F, Baldelli E, et al. NAFLD as a sexual dimorphic disease: role of gender and reproductive status in the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease and inherent cardiovascular risk[J]. Adv Ther, 2017, 34(6): 1291-326. doi：10.1007/s12325-017-0556-1

[19] Estes C, Razavi H, Loomba R, et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease[J]. Hepatology, 2018, 67(1): 123-33. doi：10.1002/hep.29466

[20] GBD 2019 Demographics Collaborators. Global age-sex-specific fertility, mortality, healthy life expectancy (HALE), and population estimates in 204 countries and territories, 1950-2019: a comprehensive demographic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019[J]. Lancet, 2020, 396(10258): 1160-203. doi：10.1016/S0140-6736(20)30977-6

[21] Marmot M, Allen J, Bell R, et al. WHO European review of social determinants of health and the health divide[J]. Lancet, 2012, 380(9846): 1011-29. doi：10.1016/s0140-6736(12)61228-8

[22] Wong VW, Ekstedt M, Wong GL, et al. Changing epidemiology, global trends and implications for outcomes of NAFLD[J]. J Hepatol, 2023, 79(3): 842-52. doi：10.1016/j.jhep.2023.04.036

[23] Allen LN, Smith RW, Simmons-Jones F, et al. Addressing social determinants of noncommunicable diseases in primary care: a systematic review[J]. Bull World Health Organ, 2020, 98(11): 754-65B. doi：10.1093/eurpub/ckaa165.1131

[24] Singal AG, Li XL, Tiro J, et al. Racial, social, and clinical determinants of hepatocellular carcinoma surveillance[J]. Am J Med, 2015, 128(1): 90.e1-7. doi：10.1016/j.amjmed.2014.07.027

[25] Loomba R, Friedman SL, Shulman GI. Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Cell, 2021, 184(10): 2537-64. doi：10.1016/j.cell.2021.04.015

[26] Obermeyer Z, Emanuel EJ. Predicting the future - big data, machine learning, and clinical medicine[J]. N Engl J Med, 2016, 375(13): 1216-9. doi：10.1056/NEJMp1606181

[27] Azzalini L, Ferrer E, Ramalho LN, et al. Cigarette smoking exacerbates nonalcoholic fatty liver disease in obese rats[J]. Hepatology, 2010, 51(5): 1567-76. doi：10.1002/hep.23516

[28] Polyzos SA, Kountouras J, Mantzoros CS. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: From pathophysiology to therapeutics[J]. Metabolism, 2019, 92: 82-97. doi：10.1016/j.metabol.2018.11.014

[29] Xu JT, Li YF, Feng ZX, et al. Cigarette smoke contributes to the progression of MASLD: from the molecular mechanisms to therapy[J]. Cells, 2025, 14(3): 221. doi：10.3390/cells14030221

[30] Dulai PS, Singh S, Patel J, et al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review and meta-analysis[J]. Hepatology, 2017, 65(5): 1557-65. doi：10.1002/hep.29085

[31] Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Hepatology, 2018, 67(1): 328-57. doi：10.1002/hep.29367

[32] Tapper EB, Lai M. Weight loss results in significant improvements in quality of life for patients with nonalcoholic fatty liver disease: a prospective cohort study[J]. Hepatology, 2016, 63(4): 1184-9. doi：10.1002/hep.28416

[33] Maier S, Wieland A, Cree-Green M, et al. Lean NAFLD: an underrecognized and challenging disorder in medicine[J]. Rev Endocr Metab Disord, 2021, 22(2): 351-66. doi：10.1007/s11154-020-09621-1

[34] Hagström H, Nasr P, Ekstedt M, et al. Cardiovascular risk factors in non-alcoholic fatty liver disease[J]. Liver Int, 2019, 39(1): 197-204. doi：10.1111/liv.13973

[35] Hastie T, Tibshirani R, Friedman J. The Elements of Statistical Learning[M]. New York, NY: Springer New York, 2009. doi：10.1007/978-0-387-84858-7

[36] GBD 2021 Demographics Collaborators. Global burden of 288 causes of death and life expectancy decomposition in 204 countries and territories and 811 subnational locations, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021[J]. Lancet, 2024, 403(10440): 2100-32. doi：10.1016/S0140-6736(24)00367-2

[37] Le MH, Yeo YH, Li XH, et al. 2019 global NAFLD prevalence: a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(12): 2809-17.e28. doi：10.1016/j.cgh.2021.12.002

[38] Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology, 2023, 77(5): 1797-835. doi：10.1097/hep.0000000000000323

[39] Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, et al. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review[J]. Hepatology, 2023, 77(4): 1335-47. doi：10.1097/hep.0000000000000004

[40] Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al. Liver fibrosis, but No other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Gastroenterology, 2015, 149(2): 389-97.e10. doi：10.1053/j.gastro.2015.04.043

[41] Kanwal F, Shubrook JH, Adams LA, et al. Clinical care pathway for the risk stratification and management of patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Gastroenterology, 2021, 161(5): 1657-69. doi：10.1053/j.gastro.2021.07.049

[42] Romero-Gómez M, Zelber-Sagi S, Trenell M. Treatment of NAFLD with diet, physical activity and exercise[J]. J Hepatol, 2017, 67(4): 829-46. doi：10.1016/j.jhep.2017.05.016

[43] European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes, European Association for the Study of Obesity. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease[J]. Diabetologia, 2016, 59(6): 1121-40. doi：10.1007/s00125-016-3902-y

[44] Hardy T, Oakley F, Anstee QM, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and disease spectrum[J]. Annu Rev Pathol, 2016, 11: 451-96. doi：10.1146/annurev-pathol-012615-044224

[45] Sanyal AJ. Past, present and future perspectives in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019, 16(6): 377-86. doi：10.1038/s41575-019-0144-8

基金资助

国家自然科学基金(82500322)

广西自然科学基金(2025GXNSFHA069262)

国家级大学生创新创业训练计划(202510368012)

安徽省大学生创新创业训练计划(S202410368116)

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