优化复合应激方案成功构建模拟临床病因的胃功能障碍与抑郁共病模型

Establishment of an gastric dysfunction and depression comorbidity model simulating clinical etiology in mice using a combined stress protocol

摘要

目的 构建一种稳定可行的模拟临床发病的胃功能障碍与抑郁共病模型。 方法 将30只C57BL/6J雄性小鼠随机分为对照组、模型14 d组、模型28 d组（n=10）。模型组采用夹尾、冰生理盐水灌胃及不规则进食3种应激因素持续干预，对照组常规饲养。通过应力传感器记录胃动力、小动物活体成像评估胃排空、HE染色观察胃组织形态；旷场、高架十字迷宫、悬尾、强迫游泳和糖水偏好试验评价抑郁行为；ELISA检测血清中促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、胃泌素（GAS）、胃动素（MTL）及胃组织中一氧化氮合酶（NOS）及乙酰胆碱酯酶（AchE）含量，分析共病发生的可能外周机制。 结果 与对照组相比，模型14 d组小鼠体质量和进食量下降，胃运动振幅降低和胃排空延迟（P<0.05），但各抑郁行为学指标均未出现明显变化（P>0.05）；模型28 d组小鼠体质量和进食量进一步下降、胃运动振幅降低和胃排空延迟加剧（P<0.01），同时出现小鼠旷场活动总距离及中央穿越时间和次数降低、进入开放臂次数和时间减少、悬尾与强迫游泳不动时间增加及糖水偏好下降等抑郁行为（P<0.01）；与模型14 d组比较，模型28 d组体质量和进食量下降，胃运动振幅降低和胃排空延迟明显（P<0.01），各抑郁行为学指标均出现变化（P<0.01）。ELISA结果显示，与对照组相比，模型14 d组血清BDNF降低和CRF升高（P<0.05），GAS和MTL减少，胃组织中NOS升高，AchE减少（P<0.01），模型28 d组小鼠血清CRF升高，BDNF、GAS、MTL减少，胃组织中NOS升高，AchE减少（P<0.01）；与模型14 d比较，模型28 d组血清CRF升高，BDNF、MTL、GAS进一步降低（P<0.01），胃组织中NOS上升（P<0.05）。HE染色显示，模型14、28 d组小鼠胃黏膜均未见器质性损伤。 结论 通过夹尾、冰生理盐水灌胃及不规则禁食3种应激干预28 d，成功构建一种稳定易复制的胃功能障碍与抑郁共病的动物模型，血清神经递质、脑肠肽水平紊乱或迷走神经活性异常等可能是胃功能障碍与抑郁共病的外周机制。

Abstract

Objective To establish a mouse model with the comorbidity of gastric dysfunction and depression mimicking clinical onset of the condition. Methods Thirty male C57BL/6J mice were randomly divided into control, 14-day model, and 28-day model groups (n=10). The mice in the latter two groups were subjected to continuous combined stresses induced by tail clamping, cold-saline gavage and irregular feeding for 14 or 28 days. Gastric motility, gastric emptying and histopathological changes of the mice were evaluated using strain gauge sensors, in vivo imaging and HE staining, respectively, and behavioral tests were used to assess their depression-like behaviors. Serum corticotropin-releasing factor (CRF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), gastrin, motilin, and gastric nitric oxide synthase (NOS) and acetylcholinesterase (AChE) levels were measured by ELISA to explore the peripheral mechanisms. Results Compared with control mice, the mice in 14-day model group exhibited reduced body weight, food intake and gastric motility amplitude with delayed gastric emptying but showed no significant depression-like behaviors; in 28-day model group, these changes were further exacerbated, and significant depression-like behaviors were observed. Compared with 14-day model group, the 28-day model group displayed severer gastric dysfunction and depression-like behaviors. Compared with control group, exposure to complex stresses for 14 days significantly increased serum CRF and decreased BDNF, gastrin and motilin levels, increased gastric NOS and decreased gastric AChE level, which were worsened after a 28-day exposure. HE staining showed no obvious histological changes in the gastric mucosa in the two model groups. Conclusion Combined stresses induced by tail clamping, cold-saline gavage and irregular feeding for 28 days can induced the comorbidity of gastric dysfunction and depression in mice, and abnormal changes in serum neurotransmitters, brain-gut peptides and vagus activity may partly participate in the pathogenesis of the comorbidity.

Graphical abstract

随着现代社会生活节奏的加快和心理压力的增加，胃功能障碍与抑郁情绪共病的现象日益凸显，已成为困扰公众健康的重要问题。大量研究揭示功能性胃肠病患者同时符合抑郁或焦虑障碍的诊断标准，发病率显著高于普通人群^［1］。这种共病关系并非简单的先后顺序或单向因果，而是构成了一个复杂的、双向调节的“脑-肠轴”紊乱病理生理过程^［2］：持续的胃部不适（如疼痛、胀气、早饱等）可作为一种慢性应激源，诱发或加重抑郁情绪^［3］；反之，低迷的抑郁情绪又通过影响自主神经、下丘脑-垂体-肾上腺轴以及神经递质分泌，进一步加剧胃动力异常、内脏高敏感、胃排空延迟等胃功能障碍，最终形成“郁从胃生，胃因郁重”的恶性循环^［4］。可见胃功能障碍与情绪共病的病理机制尚不明确，这使得寻找有效的治疗方法颇具挑战性，因此，深入探究共病的内在机制，对于开发新型综合治疗方案具有至关重要的理论价值和临床意义。

在这一研究领域中，稳定可靠的动物模型是连接临床观察与基础研究的桥梁，是筛选有效药物和阐明作用机制的基石。目前有关胃功能障碍与抑郁情绪共病模型的研究较少，多数研究主要还是关注胃功能障碍如新生儿时期碘乙酰胺灌胃诱导的功能性消化不良（FD）模型^［5］，或抑郁情绪如慢性不可预知应激（CUMS）诱导的抑郁模型^［6］，部分研究在FD模型动物中发现有焦虑或抑郁情绪，但同时模拟胃肠道与情绪障碍的模型仍较为有限。因此，本研究立足于临床共病特点，尝试构建一种稳定的可重复的复合因素诱导的动物模型。本研究拟选择社会心理应激方式夹尾，联合物理应激因素冰水灌胃和不规则饮食，旨在模拟现代人类经历精神心理压力及冰冷饮食和饥饱饮食等不良饮食习惯；通过不同时间节点评估胃运动、胃排空变化，抑郁样行为变化，及与胃功能和抑郁情绪密切相关激素变化情况，以期建立一个稳定有效且模拟临床致病因素的共病模型，为后续深入探讨胃肠情绪共病的发病机制及药物干预研究奠定基础。

1 材料和方法

1.1 实验动物

本研究选用30只雄性C57BL/6J小鼠，体质量18~22 g，由斯贝福公司提供（生产许可证号：SYXK（皖）2022-008）。动物饲养环境控制在25±1 ℃，光/暗周期为12 h/12 h。所有小鼠在实验前进行7 d适应性饲养。本实验严格遵守动物伦理规范，并获得安徽中医药大学伦理委员会审批（伦理批号：AHUCM-mouse-2025014）。

1.2 试剂和设备

0.9%生理盐水，1%糖水，无菌无酶水（biosharp），甲基纤维素溶液、Super Fluor 750（南京星叶生物科技有限公司），脑源性神经营养因子（BDNF）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）试剂盒（上海爱萌优宁生物科技有限公司），一氧化氮合酶（NOS）、乙酰胆碱酯酶（AchE）试剂盒（上海威奥生物科技有限公司）。旷场试验箱（安徽正华生物仪器设备有限公司），高架十字迷宫、悬尾测试箱、强迫游泳筒（瑞沃德），灌胃针（型号：45 mm）、小动物活体成像系统（IVIS）、Powerlab 8/30生物信号采集系统，酶标仪（上海沛欧分析仪器有限公司），病理切片扫描仪（WISLEAP智跃）。

1.3 实验方法

1.3.1 模型制备

结合FD和抑郁模型制备方案，选择夹尾联合冰水灌胃和不规则饮食建立胃功能障碍与抑郁共病模型。具体操作：每天上午10∶00以及下午16∶00给予-4 ℃冰生理盐水灌胃（0.2 mL/次），灌胃结束后用脱脂棉花包过的夹子夹住小鼠尾巴远端1/3处，以不破皮为度，30 min/次，2 次/d，两次间隔6 h，结束后立即使用碘伏消毒；期间偶数日禁食24 h（自由饮水），奇数日正常进食。上述干预持续14 d或28 d。

1.3.2 实验分组

30只小鼠随机分为3组：对照组、模型14 d组、模型28 d组，10只/组。对照组自由进食进水，不进行刺激处理28 d；模型14 d组进行连续灌胃、夹尾、不规则进食14 d处理；模型28 d组进行连续灌胃、夹尾、不规则进食28 d处理；每组结束后均进行行为学测试、胃运动测定及胃排空检测，并取血及胃组织。

1.4 观察指标和检测方法

1.4.1 小鼠体质量和进食量测定

1.4.1.1　体质量

在基线，7、14、21、28 d用体质量秤和透明密封罐（盖子钻孔，保证透气性，确保小鼠不会跳跃攀爬）测量每只小鼠体质量。

1.4.1.2　进食量

与体质量同1 d测量，准备足量的密封罐，盖子钻孔，保证透气性，禁食24 h，禁水2 h，在每个密封罐中放入预先称重的食物，30 min后再次测量剩余食物重量，进食量=初始质量-剩余质量。

1.4.2 小鼠胃功能检测

1.4.2.1　应力传感器记录胃运动

实验前小鼠禁食12 h，经异氟醚吸入麻醉后，固定于保温手术台。腹部备皮消毒，于左肋缘下作约1.5 cm切口，暴露胃窦部。将微型应力传感器（120±1 Ω）轻柔固定于胃窦前壁浆膜面。传感器连接至四通道桥式放大器（ML-224）和数字采集系统（PowerLab 8/30，AD Instruments），信号经滤波放大后连续记录。稳定后记录至少30 min的胃运动曲线，使用LabChart 8软件分析收缩幅度，以反映胃运动能力。

1.4.2.2　小动物活体成像评估胃排空

为动态观察胃排空过程，采用近红外荧光活体成像技术^［7］。实验前24 h剔除小鼠腹部毛发，禁食24 h、禁水2 h后，以含Super Flour 750荧光染料（溶解于甲基纤维素溶液）的混合液进行灌胃。灌胃后立即将小鼠置于IVIS-Lumina III成像系统中，在0.5%含氧量、1.5%异氟醚麻醉维持下，以745 nm/800 nm为激发/发射波长，每3 min采集一次腹部图像，持续90 min，一共30张图片。使用Living Image软件在胃区划定感兴趣区域，量化荧光强度变化，以灌胃后3 min的荧光值为基线，计算各时间点荧光衰减速率，以此评估胃排空能力。

1.4.3 小鼠抑郁行为评价

1.4.3.1　旷场试验

使用26 cm×26 cm方形箱体，底部划分为九宫格，中央8.7 cm×8.7 cm区域定义为中心区。将小鼠置于箱体中央，记录其5 min内自由活动情况，采用SmartIO 2.0软件分析小鼠在中心区域停留的时长以及经过次数。

1.4.3.2　高架十字迷宫试验

设备由两条交叉开臂与闭臂构成，交叉区域为6 cm×6 cm中心区。将小鼠面向开臂置于中心区，允许其自由探索10 min，记录在开臂停留的时间和进入开放臂次数，并通过SmartIO 2.0软件进行行为分析。

1.4.3.3　悬尾试验

用胶带固定小鼠尾尖1 cm处，将其倒悬挂于箱顶（底部距离25 cm）。录像记录6 min，剔除前2 min适应期，统计后4 min内小鼠静止不动的时间（定义为无任何肢体活动）。

1.4.3.4　强迫游泳试验

将小鼠放入高30 cm、直径12 cm的透明圆桶中（水温25±2 ℃），录制其6 min内行为。去除前2 min适应阶段，分析后4 min不动时间（即仅保持头部浮于水面、身体无活动状态）。

1.4.3.5　糖水偏好试验

实验前测定基线值，并于第14、28天进行测试。适应性训练48 h，每笼同时放置1%蔗糖水与普通饮用水各1瓶，每12 h调换位置。禁食24 h后，给予两瓶液体自由摄取12 h，计算糖水偏好率=糖水消耗量/（糖水消耗量 + 普通水消耗量）×100%。

1.4.4 血清CRF、BDNF、GAS、MTL及胃组织NOS和AchE水平测定

使用相应的ELISA试剂盒测量小鼠血清中CRF，BDNF，GAS，MTL，以及胃中的NOS和AchE。从-80 ℃冰箱中取出血清和胃组织上清液，将ELISA试剂盒与血清、胃组织上清液室温下静置，严格按照ELISA试剂盒中的操作步骤检测各指标A值，以标准品的浓度与A值制作相应的标准曲线，将各组样品的A值带入标准曲线，计算出相应的各指标浓度。

1.4.5 胃组织HE染色

为评估胃组织形态学变化，进行HE染色。取多聚甲醛固定的胃组织，经梯度乙醇脱水：75%乙醇1.5 h，85%乙醇1.5 h，95%乙醇Ⅰ、Ⅱ各1.5 h，无水乙醇Ⅰ、Ⅱ各0.5 h。随后进行透明处理：二甲苯Ⅰ 15 min，二甲苯Ⅱ 30 min。之后进行石蜡包埋，制备5 μm厚度的连续切片。切片经二甲苯脱蜡、梯度乙醇复水后，苏木精染色5 min，流水返蓝，伊红染色3 min。最后再次经乙醇梯度脱水、二甲苯透明，中性树胶封固，于光学显微镜下观察胃黏膜形态结构、炎细胞浸润等变化。

1.5 统计学分析

采用GraphPad Prism 9.0.0软件进行数据分析及作图；计量资料采用均数±标准差表示，多组数据的组间比较使用单因素方差分析，不同时间节点的多组间数据比较采用双因素方差分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 小鼠一般状态变化

实验开始前所有小鼠状态良好，灵敏好动，皮毛黑亮光泽，粪便呈褐色颗粒状，捕捉时反抗强烈；选择对照组和模型28 d组，分别测定两组基线、7、14、21、28 d体质量和进食量，结果显示，与对照组相比，模型28 d组小鼠在造模14 d开始出现饮食减少（P<0.05）、体质量减轻（P<0.01）、大便稀溏；造模28 d，小鼠毛发枯黄不顺，无光泽且竖立，活跃程度降低，反应迟钝，饮食和体质量进一步减少（P<0.01，图1）。

2.2 小鼠胃功能变化

与对照组相比，模型14 d组小鼠的胃运动振幅下降（P<0.05），胃排空减慢（P<0.01）；模型28 d组小鼠的胃运动振幅下降，胃排空减慢更显著（P<0.01）；与模型14 d组比较，模型28 d组的胃运动振幅和胃排空下降明显（P<0.01，图2）。

2.3 小鼠抑郁行为变化

与对照组相比，模型14 d组各抑郁行为指标无明显变化（P>0.05），模型28 d组小鼠旷场活动总距离减少，中央穿越时间和中央穿越次数降低，进入高架十字开放臂的次数和时间减少，悬尾不动时间和强迫游泳不动时间增加，糖水偏好率下降（P<0.01）；与模型14 d组比较，模型28 d组旷场活动总距离减少，中央穿越时间和中央穿越次数降低，进入高架十字开放臂的次数和时间减少，悬尾不动时间和强迫游泳不动时间增加，糖水偏好率下降（P<0.01，图3）。

2.4 血清CRF、BDNF、GAS、MTL及胃NOS和AchE水平

与对照组相比，模型14 d组血清BDNF降低、CRF升高（P<0.05），MTL和GAS减少，胃组织中NOS上升，AChE降低（P<0.01）；模型28 d组血清BDNF、MTL、GAS进一步降低，CRF升高，胃组织中NOS升高和AChE减少加剧（P<0.01，图4）。与模型14 d组比较，模型28 d组血清BDNF、MTL、GAS下降，CRF升高，胃组织中NOS升高（P<0.05）。

2.5 胃窦组织HE染色

各组胃黏膜均未见明显糜烂、溃疡、其他组织损伤或炎症浸润迹象（图5）。

3 讨论

关于FD模型的文献研究较多，FD模型制备涉及的手段也较多，如新生儿时期碘乙酰胺灌胃，夹尾刺激，不规则进食、强迫游泳、冰水灌胃等，或单独应用或联合应用，造模周期多在14 d^［8-10］，结果显示模型动物进食、体质量减少，胃内压、胃排空下降，表明胃功能障碍出现。同时部分文章会在模型动物一般状态描述时涉及观察到动物毛发枯燥暗黄，打斗减少、攻击性低下，或情绪低落/易怒烦躁等^［11］，但并未有焦虑或抑郁相关的行为学检测，因此并不能证明FD模型动物出现焦虑或抑郁行为。有研究报道了应激诱导胃功能障碍，刺激方案是夹尾，单只小鼠置于1 cm深水中，单只小鼠置于45°倾斜饲养箱以及社交隔离处理，连续14 d，结果发现小鼠胃运动振幅下降，胃排空延迟，胃酸分泌减少，胃蛋白酶活性降低，但糖水偏好测试、悬尾试验和强迫游泳试验等常规抑郁行为检测发现在当前实验范式中并未表现出类似抑郁的行为特征^［12］。有研究采用夹尾刺激21 d^［13］，或10日龄SD大鼠0.1%碘乙酰胺（IA）灌胃6 d^［14］，诱导FD模型，出现胃排空延迟，旷场试验中垂直和水平运动减少的抑郁样行为。该研究已涉及到FD大鼠中出现抑郁样行为，但关于抑郁样行为的评价指标不全面。慢性不可预知性应激（CUMS）干预28 d是目前国内外常用的制备抑郁模型的造模方式^［15］，最近也有学者应用CUMS制备FD伴抑郁共病模型^［16］，或CUMS联合夹尾刺激28 d构建FD伴抑郁共病模型^［17］。CUMS实验是将动物每天暴露于不同的应激环境中，应激源常见的有24 h禁食、24 h禁水、12 h湿垫料、24 h以 30°倾斜笼子、6 h束缚、在 4 ℃水中强制游泳2 min、以120 r/min的速度摇晃 30 min以及夜间光照^［18］，还有足底电击 （3 次、1 mA、2 s/次）、拥挤群养 24 h、去除垫料24 h、热水游泳 6 min、提尾旋转1 min、噪声刺激 3 h等，每天随机选取 2 种刺激，持续28 d^［19］。实验模拟了应激在人类抑郁病因学中的作用。但采用CUMS作为制备胃肠与情绪共病的造模方式仍具有一定的局限性，CUMS是制备抑郁较经典的模型，出现胃功能障碍可能是“郁致胃病”；且CUMS应激源较多，不同文献采取的应激源也有较大差异，模型的可重复性欠佳；每天暴露于不同的应激环境中与临床致病因素存在差异，不能很好的模拟临床发病原因。

因此，本研究在上述FD和抑郁模型构建方案基础上进行了整合与优化。选择国内应用最多的FD造模方式夹尾，联合冰水灌胃和不规则饮食。“夹尾”模拟社会心理应激方式，旨在激怒小鼠，“冰水灌胃”与“不规则进食”等物理性应激，旨在模拟现代人类冰冷饮食和饥饱饮食等不良饮食习惯；这种复合建模策略，不仅在理论上更贴近临床患者因长期精神压力与不良饮食习惯导致胃肠与情绪共病的复杂病因，而且在实践上干预因素固定，易于复制。鉴于文献资料FD模型制备多选择14 d，抑郁模型制备多选择28 d，且共病模型评价指标欠完善，因此在本研究范式下，分别系统评价了模型14 d和模型28 d的胃功能和抑郁行为。结果显示，造模14 d小鼠出现饮食减少、体质量减轻，胃运动减弱，胃排空延迟等胃功能障碍的现象，但未出现抑郁行为；造模28 d，小鼠饮食和体质量进一步减少，胃运动和胃排空下降加剧，且小鼠表现出旷场中央穿越时间和次数显著降低，进入高架十字开放臂的次数和时间减少，悬尾不动时间和强迫游泳不动时间增加，糖水偏好率下降等抑郁行为。结果表明本实验范式下，28 d能够成功构建与人类病症类似的、同步发展的抑郁样行为与胃功能失调表型。

抑郁症和胃肠疾病二者发病部位相互关联、临床症状双向发展、病理机制互为因果，其发病机制包括但不限于神经递质或脑肠肽水平紊乱、自主神经系统传输异常等^{［20， 21］}。促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）是一种具有神经内分泌和神经递质特性的神经肽，CRF作为应激调节系统的始动因子，参与了焦虑、抑郁、摄食、内脏感觉等功能的调节^［22］。神经营养因子，特别是脑源性神经营养因子（BDNF）与抑郁和抗抑郁作用密切相关^［23］。许多临床前和临床研究发现在情绪障碍的病理生理过程中BDNF信号传导通路受损^［24］。更重要的是，BDNF是抗抑郁药物机制的一个潜在的直接靶点^［25］。临床研究发现FD患者血清BDNF水平显著低于健康志愿者，BDNF可引起胃肠平滑肌收缩^［26］。当BDNF的含量低时，神经元减少，引发抑郁症和胃肠疾病，可见BDNF水平异常可能是胃肠与情绪共病发病的关键因素^［27］。与此相一致的是在本研究的干预行为范式下模型小鼠的血清CRF水平升高，BDNF水平下降，可能是应激诱导胃功能障碍与抑郁共病的关键因素。脑肠肽通过双向信息传递将胃肠道功能与中枢的情感认知中心联系在一起，其分泌异常可能是肠脑共病发生的重要原因，脑肠肽MTL参与应激性胃肠功能障碍的调节，GAS能加强胃肠道平滑肌的收缩，促进胃排空^［28］。本研究范式下模型14 d小鼠的血清MTL、GAS水平降低，提示胃功能障碍，模型28 d MTL、GAS水平进一步下降，出现抑郁情绪，提示抑郁情绪可能通过影响胃肠道激素水平加重胃功能障碍。自主神经系统（特别是迷走神经）是脑和胃的连接桥梁^［29］。有研究发现抑郁症和胃肠病患者均出现自主神经功能异常^［30］。从中枢发出的迷走神经影响胃运动有两种不同的效应通路：一种是通过释放乙酰胆碱促进胃平滑肌收缩^［31］；一种是释放一氧化氮（NO）诱导平滑肌松弛^［32］。本研究范式下胃组织AchE水平下降，NOS水平升高，提示迷走神经功能异常，可能参与胃功能障碍与抑郁共病的发生。

综上所述，本研究所采取的夹尾、冰水灌胃与不规则进食是模拟人类长期精神压力与不良饮食习惯造成的胃功能障碍与抑郁共病的诱因，在连续干预28 d后，C57BL/6J小鼠从胃运动、胃排空、抑郁行为、血清神经递质或脑肠肽、自主神经功能状态及胃组织形态学等方面均较好地复制了疾病特征，且具备稳定性好、易于复制等优势，可以作为制备共病模型的优化方案。

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