SENP1 通过调控HIF-1α减少甲状腺癌细胞铁死亡

SENP1 reduces ferroptosis of thyroid cancer cells by regulating hypoxia-inducible factor-1α

摘要

目的 探讨SENP1在甲状腺癌（DTC）细胞铁死亡中的调控作用及其具体作用机制。 方法 TPC-1细胞分别用Lipofectamine 3000进行转染Sh-nc质粒和sh-SENP1质粒，接种TPC-1细胞的裸鼠作为模型，分为sh-nc组和sh-SENP1组，6只/组。TPC-1细胞用SENP1质粒/si-USP11小干扰RNA）进行转染，通过Lipofectamine 3000 进行转染，分为negative、SENP1组；si-nc、si-SENP1组。CCK-8、EdU试剂盒、LDH活性试剂盒等检查细胞增殖。JC-1解聚或钙黄绿素-AM/氯化钴（线粒体通透性转换孔（MPTP）检测试剂盒检测线粒体损伤。Western blotting检测蛋白表达活性。 结果 Sh-SENP1抑制DTC肿瘤增殖（P<0.01）。在体外模型中，SENP1促进DTC肿瘤细胞增殖和细胞转移（P<0.01）。Si-SENP1抑制DTC肿瘤细胞增殖和细胞转移（P<0.01）。SENP1降低减少PI阳性细胞比例和铁含量，提高GPX4蛋白水平（P<0.01）。Si-SENP1 增加 PI阳性细胞比例和铁含量，抑制GPX4蛋白水平（P<0.01）。Sh-SENP1也在肿瘤组织中抑制GPX4蛋白水平。SENP1增加了JC-1解聚水平和钙黄绿素-AM/氯化钴，提高细胞外酸化速率，抑制氧气消耗速率（P<0.01）。si-SENP1降低JC-1解聚水平和钙黄绿素-AM/氯化钴，抑制细胞外酸化速率，增加氧气消耗速率（P<0.01）。SENP1减少细胞线粒体损伤，si-SENP1扩大细胞线粒体损伤。Sh-SENP1抑制DTC肿瘤组织的SENP1/HIF-1α蛋白水平。SENP1升高激活DTC体外模型中SENP1/HIF-1α蛋白水平（P<0.01）。Si-SENP1抑制DTC体外模型中SENP1/HIF-1α蛋白水平（P<0.01）。 结论 SENP1能够激活HIF-1α抑制线粒体损伤，减少甲状腺癌细胞铁死亡，促进甲状腺癌细胞增殖，为治疗甲状腺癌提供了新的可能靶点。

Abstract

Objective To explore the regulatory role of SENP1 in ferroptosis of differentiated thyroid cancer cells and its molecular mechanism. Methods TPC-1 cells transfected with sh-NC or sh-SENP1 plasmid were inoculated in nude mice (n=6), and tumor growth was observed. In in vitro studies, TPC-1 cells were transfected with a SENP1-over expressing plasmid, si-USP11, or si-SENP1 via Lipofectamine 3000, followed by examination with CCK-8, EdU, LDH, Calcein/PI, and cytotoxicity assay kits. Mitochondrial function of the cells was evaluated using JC-1 depolymerization and mitochondrial permeability transition pore assays, and the changes in cellular protein expression levels were analyzed using Western Blotting. Results SENP1 knockdown in TPC-1 cells significantly inhibited tumor growth in nude mice. In TPC-1 cells, SENP1 overexpression significantly promoted cell proliferation and metastasis, and SENP1 knockdown produced the opposite effects. Functionally, SENP1 overexpression in TPC-1 cells obviously reduced the percentage of PI-positive cells and iron content and upregulated GPX4 protein levels, while the reverse changes were observed following si-SENP1 transfection. SENP1 overexpression also enhanced JC-1 depolymerization, increased calcein-AM/cobalt chloride fluorescence and extracellular acidification rate, and decreased oxygen consumption rate, indicating reduced mitochondrial damage. Conversely, si-SENP1 transfection exacerbated mitochondrial injury in TPC-1 cells. SENP1 overexpression significantly enhanced the protein level of hypoxia-inducible factor-1α, which was obviously lowered following sh-SENP1 transfection in TPC-1 cells. Conclusion High expression of SENP1 inhibits mitochondrial damage, reduces ferroptosis, and promotes proliferation of thyroid cancer cells by activating HIF-1α, suggesting the potential of SENP1 as a novel therapeutic target for thyroid cancer.

Graphical abstract

关键词

SENP1 / HIF-1α / 分化型甲状腺癌 / 铁死亡

Key words

SENP1 / hypoxia-inducible factor-1α / differentiated thyroid cancer / ferroptosis

甲状腺癌的发病率近年来显著上升，这一趋势主要归因于分化型甲状腺癌（DTC）年发病率的持续增加^［1］。对于晚期甲状腺癌患者而言，新型靶向全身治疗的应用，已成为当前研究的热点领域^［2］。癌症的核心特征之一是正常细胞转化为肿瘤细胞并获得无限增殖的能力，该过程通常伴随着细胞周期的严重紊乱。因此，深入研究肿瘤细胞无限增殖的分子机制，对于探索新的治疗策略具有重要意义^［3］。

近年来，铁死亡这一受调控的细胞死亡形式引起了广泛关注，其特征为铁依赖性脂质过氧化物的过度积累^［4］。越来越多的证据表明，铁死亡与甲状腺癌的发生发展密切相关。研究显示，诱导铁死亡能够有效抑制甲状腺癌细胞增殖，并阻止肿瘤进展^［5］。因此，在临床管理中，铁死亡被视为是甲状腺癌治疗的潜在靶点^［6］。这些研究结果不仅显了铁死亡在甲状腺癌中的重要作用，更为开发创新治疗策略和精准预测指标提供了新的方向^{［7， 8］}。

癌症的特征在于正常细胞演变为肿瘤细胞并获得特殊能力的过程，其中包括：由于细胞周期的严重失调，肿瘤细胞具备了无限增殖的能力。因此，研究肿瘤细胞无限增殖的机制，将有助于寻找新的治疗选择和策略。在鼻咽癌中，SUMO 特异性蛋白酶1（SENP1）的过表达会增强细胞活力、加快细胞增殖速率并提升细胞克隆形成能力^［9］。一项针对肾母细胞瘤的研究表明，过表达的 SENP1通过刺激细胞周期蛋白E1的表达，显著提高了细胞的增殖能力^［9］。沉默SENP1会降低增殖标志物 Ki67和增殖细胞核抗原（PCNA）的表达；流式细胞术结果证实，沉默SENP1会促使细胞停滞在G0/G1期，并降低S期细胞的比例。此外，SENP1信号传导通路在代谢应激期间调控沉默信息调节因子3（Sirt3）的激活及线粒体代谢过程^［10］。

这些结果表明SENP1通过多种机制促进肿瘤细胞的增殖，但是SENP1是否调控甲状腺癌细胞的增殖尚不清楚。目前还没有SENP1对甲状腺癌细胞程序性死亡，尤其是铁死亡方面的研究，本研究旨在进一步揭示SENP1在DTC细胞铁死亡调控及其肿瘤进展中的具体作用机制。

1 材料和方法

1.1 动物

将裸鼠（无胸腺裸鼠，品种Balb/c-nu，常州卡文斯实验动物有限公司）饲养在标准塑料啮齿动物笼中，并在受控环境（22~25 ℃，12 h/12 h光/暗循环，湿度为55%）中自由进食和饮水。本研究经我院动物护理和使用委员会审核批准（伦理批号：NO.2023-115）。所有裸鼠随机被分为2组：Sh-nc质粒和sh-SENP1质粒（Santa Cruz Biotechnology，Inc.），6只/组。TPC-1细胞分别用Lipofectamine 3000进行转染Sh-nc质粒和sh-SENP1 质粒。转染24 h后，Sh-nc组裸鼠腋下注射转染Sh-nc质粒的TPC-1细胞（1×10⁷细胞，100 μL），sh-SENP1组裸鼠腋下注射转染sh-SENP1质粒的TPC-1 细胞（1×10⁷细胞，100 μL）。2周后，在麻醉（50 mg戊巴比妥钠，Sigma）下使用颈椎脱臼法处死小鼠，并测量肿瘤大小。

1.2 体外模型

TPC-1细胞在含有10%胎牛血清（Gibco）的 DMEM（Gibco）培养基中，于37 ℃、5%（v/v）CO₂湿润环境下培养。TPC-1细胞用SENP1质粒（Santa Cruz Biotechnology，Inc.）/si-USP11小干扰RNA（9-25 nt的siRNA，用于敲除基因表达Santa Cruz Biotechnology，Inc.）进行转染，通过Lipofectamine 3000 进行转染。转染48 h后，将CoCl（低氧模拟剂，20 µmol/L，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）用于细胞的其他实验^［18］。

1.3 测定细胞活力，LDH活性和PI阳性细胞水平

通过CCK-8测定（碧云天）或EdU试剂盒（碧云天）或LDH活性（碧云天）或Calcein/PI细胞活性与细胞毒性检测试剂盒（碧云天）来确定细胞活力。使用荧光读数器（Synergy H1微孔板读数仪，Bio Tek，Winooski）在450 nm处测量吸光度。使用荧光显微镜（Olympus）可视化图像。

1.4 Western blotting 分析

NC膜是 SENP1兔单克隆抗体（1∶1000，Abcam）、SIRT1兔单克隆抗体（1∶1000，Abcam）、GPX4兔单克隆抗体（1∶1000，Abcam）和β-actin兔单克隆抗体（1∶1000，Servicebio），在4 ℃下过夜。膜与辣根过氧化物酶缀合的二抗（1∶5000，Servicebio）在37 ℃下孵育1 h。使用增强化学发光系统（ECL，碧云天）测量蛋白质，并使用 Image Lab 3.0（BioRad Laboratories，Inc.）进行分析。

1.5 ELISA 试剂盒

JC-1解聚（碧云天）或钙黄绿素-AM/氯化钴（线粒体通透性转换孔（MPTP）检测试剂盒（碧云天）来检测JC-1解聚或钙黄绿素-AM/氯化钴水平。

1.6 统计学分析

使用 GraphPad Prism 8 进行数据统计分析，符合正态分布的计量资料组间比较采用单因素方差分析，数据以均数±标准差表示，并使用单因素方差分析（ANOVA）进行评估，然后进行Turkey检验做两两比较。P<0.05时认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 Sh-SENP1 抑制小鼠模型中甲状腺癌肿瘤增长

对甲状腺癌肿瘤小鼠模型注射Sh-SENP1，Sh- SENP1抑制肿瘤的体积与质量（P<0.0001，图1A、B）。Sh-SENP1抑制肿瘤小鼠的肿瘤组织中COX2（P=0.0020）和TN-α （P<0.0001）mRNA的表达水平，也提高肿瘤组织中Caspase-3/9的活性水平（图1，P<0.0001）。

Sh-SENP1组的肿瘤的体积与质量降低（P<0.0001，图1A、B），Sh-SENP1组的COX2 （P=0.0020） 和TNF-α （P<0.0001）mRNA的表达降低，Sh-SENP1组的Caspase-3/9的活性水平增加图1，P<0.0001）。

2.2 SENP1在体外模型中促进甲状腺癌肿瘤细胞增殖和细胞转移

SENP1 mRNA 的表达水平升高（P=0.0003，图2A）。随后，与si-negative 组对比，SENP1水平的升高促进了甲状腺癌肿瘤细胞的增殖与细胞转移（P=0.0001），增加了EDU阳性细胞（P=0.0004，图2B~F）。

2.3 在体外模型中，Si-SENP1抑制甲状腺癌肿瘤细胞增殖和细胞转移

将Si-SENP1小干扰RNA转染至甲状腺癌肿瘤细胞，与Si-nc组对比，Si-SENP1小干扰RNA降低了SENP1 mRNA的表达水平 （P=0.0002，图3A）。与Si-nc组对比，Si-SENP1抑制了甲状腺癌肿瘤细胞的增殖与细胞转移（P=0.0011），减少了EDU阳性细胞（P=0.0005，图3B~F）。

2.4 SENP1减少甲状腺癌肿瘤细胞铁死亡，促进细胞增殖和细胞转移

与Negative 组对比，SENP1水平的升高降低了PI阳性细胞比例（P=0.0002）和铁含量 （P=0.0019），促进了GPX4蛋白水平（P=0.0023，图4A~C）。然后，与Si-nc组对比，Si-SENP1则促进了PI阳性细胞比例（P<0.0001）和铁含量（P<0.0001），抑制了GPX4蛋白水平（P=0.0001），图4D~F）。与Sh-nc组对比，Sh-SENP1也在肿瘤组织中抑制了GPX4蛋白水平 （P=0.0002，图4G）。

2.5 SENP1减少甲状腺癌肿瘤细胞线粒体损伤，抑制细胞铁死亡

与Negative 组对比，SENP1提高了 JC-1解聚水平 （P<0.0001）以及钙黄绿素-AM/氯化钴水平 （P<0.0001），提升了细胞外酸化速率（ECAR），抑制了氧气消耗速率（OCR）（图5A~D）。与Si-nc组对比，Si-SENP1降低了JC-1解聚水平（P=0.0019）以及钙黄绿素-AM/氯化钴水平 （P=0.0008），抑制了细胞外酸化速率（ECAR），增加了氧气消耗速率（OCR）（图5E~H）。与Negative组对比，SENP1减少了细胞线粒体损伤；与Si-nc组对比，而Si-SENP1扩大了细胞线粒体损伤（图5I~J）。

2.6 SENP1激活甲状腺癌肿瘤细胞HIF-1α蛋白表达水平

与Sh-nc 组对比，Sh-SENP1抑制了DTC肿瘤组织中 SENP1和 HIF-1α蛋白水平（P=0.0005，P=0.0006）（图6A）。与Negative 组对比，SENP1水平的升高在DTC体外模型中激活了SENP1和HIF-1α蛋白水平（P=0.0011，P=0.0029，图6B）。与Si-nc组对比，Si-SENP1 抑制了DTC体外模型中SENP1和HIF-1α蛋白水平（P=0.0011，P<0.0001，图6C）。免疫荧光显示，与Si-nc组对比，SENP1水平的升高能够激活DTC细胞的HIF-1α水平（图6D）。

3 讨论

甲状腺癌作为一种常见的内分泌恶性肿瘤，其全球发病率持续上升^{［19， 20］}。所以深入研究肿瘤细胞无限增殖的分子机制、寻找治疗甲状腺癌的新靶点对晚期患者有着重大意义^［21］。以往研究表明，SENP1的过表达被发现能够增强细胞活力、增殖率和克隆形成能力^［11］。类似地，在肾母细胞瘤中，SENP1通过上调细胞周期蛋白E1的表达显著促进细胞增殖，而SENP1的沉默则降低了增殖标志物Ki67和增殖细胞核抗原（PCNA）的表达，并通过流式细胞术证实其可诱导G0/G1期阻滞并减少S期细胞比例^［22］。在肝细胞癌中，SENP1的缺失通过对泛素结合酶E2 T（UBE2T）的去SUMO化作用抑制细胞增殖并诱导细胞周期失调^［23］。在结直肠癌中，微小RNA-133α-3p通过靶向SENP1阻断细胞周期，SENP1的沉默还会上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（如p16、p19、p21和p27），从而导致细胞周期停滞^［24］。综上所述，SENP1通过多种机制在多种癌症中促进肿瘤细胞的增殖。本研究发现，Sh-SENP1能够抑制DTC肿瘤的增殖。SENP1促进DTC细胞的增殖和转移，而Si-SENP1则抑制这些过程。因此，SENP1可能在甲状腺癌的进展中发挥调控作用。然而，本研究只使用PC1一种甲状腺PTC的细胞系，这是本研究的不足之处，在下一步研究中将使用更多的细胞系作为研究对象。

铁死亡是一种由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性受损及细胞内脂质过氧化物积累导致细胞膜破坏的细胞死亡形式^［25］。通过增加甲状腺癌细胞内活性氧水平或使GPX4失活来诱导铁死亡，可以抑制其增殖和转移。相反，抑制铁死亡可能加速甲状腺肿瘤的进展^［8］。研究显示，SENP1通过SUMO1调节ACSL4蛋白的稳定性，抑制铁死亡并促进头颈部鳞状细胞癌^［26］。这些数据显示，SENP1可以减少甲状腺癌细胞的线粒体损伤，抑制铁死亡。因此铁死亡可能为治疗甲状腺癌提供新思路。此外，与铁死亡相关的分子和代谢物变化可能影响肿瘤的发生和发展，因此可作为该疾病诊断和预后的潜在生物标志物^［27］。本研究发现，SENP1减少DTC肿瘤细胞的铁死亡和线粒体损伤。甲状腺癌已形成对铁死亡的强大抗性，然而，甲状腺癌中铁死亡抗性调节的潜在机制仍不清楚。在此，缺氧的肿瘤微环境通过HIF-1α依赖的方式显著促进了甲状腺癌中的铁死亡抗性^［28］。从机制来看，HIF-1α诱导的乳酸以pH依赖的方式有助于铁死亡抗性，这与经典的SLC7A11和FSP1系统类似^［29］。此外，HIF-1α还增强了重要的谷氨酸转运体SLC1A1的转录，并促进胱氨酸摄取以增强铁死亡抗性^［30］。为支持缺氧在铁死亡抗性中的作用，沉默HIF-1α可使小鼠甲状腺癌对铁死亡诱导剂更敏感^［31］。本研究发现，SENP1抑制甲状腺癌细胞铁死亡，促进甲状腺癌肿瘤细胞增殖和细胞转移。

线粒体是具有双层膜结构的细胞器，在真核细胞中进行氧化磷酸化并产生大部分能量（以三磷酸腺苷，即 ATP 的形式）^［32］。通过一系列定位于线粒体内膜的电子传递链（ETC）复合物，包括复合物 I、II、III 和 IV，电子从电子供体转移到电子受体，最终传递给氧气^［33］。这种电子转移与质子从线粒体基质泵入膜间隙相偶联，从而建立质子动力势，最终通过复合物V（ATP合酶）驱动 ATP 的合成。线粒体也是产生活性氧（ROS）的主要细胞器，并且承载着许多其他重要的代谢过程，比如三羧酸（TCA）循环；此外，线粒体在调控多种形式的程序性细胞死亡中也起着至关重要的作用^［34］。鉴于线粒体在细胞死亡调控中的核心作用，以及铁死亡与细胞代谢之间的密切联系，自从发现铁死亡以来，人们就推测线粒体可能也参与了对铁死亡的调控^［35］。事实上，在电子显微镜下，铁死亡细胞最显著的形态学特征就是线粒体形态的改变；铁死亡细胞通常含有膜密度增加且体积缩小的线粒体^［36］。然而，早期研究结果表明，缺乏线粒体 DNA 的细胞（所谓的 ρ0 细胞）与具有完整线粒体 DNA 的亲代细胞一样，对铁死亡具有敏感性^［37］。此外，有一项研究使用类似的线粒体自噬方案来清除细胞中的线粒体，结果显示，线粒体被清除的细胞仍然能够发生铁死亡，而另一项研究则得出结论，线粒体被清除的细胞对由第 1 类铁死亡诱导剂诱导的铁死亡表现出显著减弱的反应。早期的研究使用类似的方法表明，通过线粒体自噬清除线粒体似乎并不会损害依赖受体相互作用蛋白激酶 3 ［RIPK3］的坏死性凋亡；因此，线粒体清除会影响铁死亡，却不影响其他形式的坏死性细胞死亡，如坏死性凋亡，这一观察结果在铁死亡研究领域引起了广泛关注^{［38， 39］}。同样地，有研究表明，使用电子传递链复合物 I 抑制剂处理能够促进脂质过氧化和铁死亡，但另一项研究却揭示，抑制复合物 I 要么对由第 2 类铁死亡诱导剂（如 RSL3）诱导的铁死亡没有影响，要么会阻断由第1类铁死亡诱导剂诱导的铁死亡^［40］。本研究发现，SENP1通过抑制线粒体损伤，抑制细胞铁死亡。

缺氧诱导因子（HIF，包括HIF-1α和HIF-2α）已被公认为是机体对缺氧反应的主要调节因子，这些反应包括代谢重编程、血管生成、上皮-间质转化（EMT）以及侵袭。由于HIF-1α和HIF-2α分别参与糖酵解和脂质代谢，它们在肿瘤细胞铁死亡中发挥着不同的作用^{［41， 42］}。多项研究表明，HIF-2α优先与多不饱和脂质相关联，而多不饱和脂质是脂质过氧化反应的限速底物，这使得细胞对铁死亡易感，而非产生抵抗^［43］。然而，HIF-1α 在铁死亡中的作用较为复杂，并且在不同的细胞系和动物模型中存在差异^［44］。在糖尿病肾病和睾丸损伤的小鼠模型中，HIF-1α通过激活血红素加氧酶（HO）-1诱导铁死亡，从而损伤肾小管和睾丸组织^［45］。不过，在人类癌细胞模型中，已证实HIF-1α可通过调节脂肪酸结合蛋白来抑制铁死亡^［46］。本研究，SENP1促进HIF-1α蛋白水平，抑制线粒体损伤，抑制细胞铁死亡。本研究只检查了SENP1促进HIF-1α蛋白水平，形式比较单一，在下一步实验中，拟使用更多的手段检测SENP1对HIF-1α调控作用。

总之，SENP1通过激活HIF-1α抑制线粒体损伤，减少甲状腺癌细胞的铁死亡，促进其增殖，为治疗甲状腺癌提供了新的潜在靶点。

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基金资助

安徽省教育厅自然科学研究重点项目(2022AH051240)

皖南医学院重点项目科研基金(WK2023ZZD20)

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