术后睡眠障碍是外科患者术后发生率较高的并发症，主要表现为睡眠质量下降、总睡眠时长缩短及睡眠节律异常等，围手术期发生率高达20%~60%，老年患者昼夜节律脆弱，术后睡眠障碍发生率更高
［1-4］。近年来，术后睡眠障碍已受到广泛关注。研究表明，术后睡眠障碍可延缓患者术后康复进程、加重术后疼痛程度
［5-7］；术后睡眠障碍还可能通过激活神经内分泌系统与促炎反应通路，进而增加患者术后谵妄的发生风险
［8］。
右美托咪定是一种高选择性α
2肾上腺素能受体激动剂，具有抗交感、镇静及镇痛等药理特性
［9-11］。右美托咪定最初在ICU中得到广泛应用，研究表明ICU镇静期间持续输注右美托咪定有助于改善患者的睡眠质量
［12］。有学者在700例非心脏术后进入ICU的老年患者中发现，镇静期间输注右美托咪定（0.6 μg·kg
-1·h
-1）显著改善患者的睡眠质量，且这种改善作用在药物停止输注后也一直存在
［13］。然而，术中应用右美托咪定对老年患者术后睡眠质量仍存在争议：一项纳入47例30~60岁乳腺癌根治术患者的研究证实，术中使用右美托咪定可改善患者术后第1天的睡眠障碍
［14］；而另一项研究却得出相反结论，其结果显示经尿道前列腺电切术患者术中应用右美托咪定未表现出改善术后睡眠质量的作用
［15］。基于此，本研究基于中国老年患者围手术期前瞻性数据库，探讨术中应用右美托咪定与非心脏手术后老年患者术后睡眠障碍的关系。
1 资料和方法
1.1 研究对象
本研究数据源自“中国老年患者围手术期数据库”，纳入2020年4月~2022年4月在全身麻醉下接受非心脏手术的10 536例老年患者。纳入标准：年龄≥65岁；全身麻醉下行非心脏手术；美国麻醉医师协会（ASA）分级为Ⅰ~Ⅳ级。排除标准：术前合并认知功能障碍或术前简易精神状态检查评分＜18分；术后转入ICU接受治疗；术前诊断睡眠障碍；手术类型为门诊手术、宫腔镜手术或体表手术；临床资料不完整。最终纳入5245例患者。根据术中是否应用右美托咪定将患者分为右美托咪定组（
n=1615）与非右美托咪定组（
n=3630）（
图1）。右美托咪定组为术中麻醉诱导或维持阶段接受右美托咪定的患者；非右美托咪定组为麻醉全程未使用右美托咪定的患者。本研究经中国人民解放军总医院伦理委员会批准（伦理批号：S2025-580-01）。
1.2 数据收集
人口统计学变量：包括性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史及术前简易精神状态检查评分。既往病史：高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病及术前苯二氮䓬类药物使用史。手术相关信息：术中苯二氮䓬类药物使用、ASA分级、手术类型、手术时长、术中出血量及尿量。
1.3 研究结局
本研究主要结局指标为术后3 d内睡眠障碍发生率，采用睡眠质量数字评定量表（SQ-NRS）进行评估。该量表评分范围为0~10分，0分表示睡眠极佳，10分表示夜间完全无法入睡
［16， 17］。定义SQ-NRS评分≥6分为术后睡眠障碍
［18-20］。
次要结局指标包括：手术当晚睡眠障碍发生率、术后第1晚睡眠障碍发生率、术后第2晚睡眠障碍发生率、术后第1天重度疼痛发生率、术后7 d内谵妄发生率、术后7 d内急性肾损伤、脑卒中、肺部感染发生率。术后重度疼痛采用数字评分法（NRS）评估，该评分范围为0~10分，0分表示无疼痛，10分表示最剧烈疼痛，定义NRS评分≥7分为重度疼痛
［21］。术后谵妄采用3分钟意识模糊评估法进行评估
［22， 23］；急性肾损伤则依据全球肾脏病预后改善组织标准进行诊断
［24］。
1.4 统计学分析
所有统计分析均在R4.4.3软件中完成。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；对于非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。
本研究采用单因素及多因素logistic回归分析术中右美托咪定与术后睡眠障碍的关系，将单因素logistic回归分析中P<0.05的变量及具有临床意义的变量纳入多因素logistic回归分析中。为有效控制潜在混杂因素的影响，本研究采用倾向得分匹配法（PSM）对基线资料进行均衡化处理。基线资料中P>0.05的变量均纳入PSM分析。采用标准化均数差（SMD）评价组间变量均衡性，以SMD<0.1视为组间基线均衡良好。根据性别、ASA分级、手术类型、手术时长进行预设的亚组分析以评估术中右美托咪定与术后睡眠障碍的关系。所有检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者特征
右美托咪定组患者年龄中位数为71岁，其中男性占比62.0%，有高血压病史患者占46.7%，糖尿病病史患者占16.0%（
表1）。采用PSM对性别、饮酒史、糖尿病、术前苯二氮䓬类药物使用、术中苯二氮䓬类药物使用、手术类型、ASA分级、BMI、手术时长及尿量进行匹配，经倾向性评分匹配后，右美托咪定组与非右美托咪定组各纳入1572例患者。
2.2 主要结局
在未调整的队列中，右美托咪定组患者术后睡眠障碍发生率为21.0%（339/1615），低于非右美托咪定组的27.9%（1013/3630，
P<0.001）。经PSM校正性别、BMI、饮酒史、糖尿病史、术前及术中苯二氮䓬类药物使用情况、ASA分级、手术类型、手术时长、尿量等协变量后，右美托咪定组的术后睡眠障碍发生率仍低于非右美托咪定组（20.7%
vs 25.4%，
P<0.001，
表2）。单因素logistic回归分析显示，术中使用右美托咪定与老年非心脏手术患者术后睡眠障碍风险降低相关（OR=0.69，95%
CI：0.60~0.79，
P<0.001）。在调整了年龄、性别、BMI、吸烟状态、饮酒状态、高血压、糖尿病及术前苯二氮䓬类药物使用史后，多因素分析结果表明，术中应用右美托咪定与降低术后睡眠障碍的发生风险有关（模型Ⅰ：OR=0.76，95%
CI：0.66~0.87，
P<0.001）。进一步在模型Ⅰ的基础上纳入术中苯二氮䓬类药物使用情况、ASA分级、手术类型、手术时长、术中出血量及尿量，结果仍有统计学意义（模型Ⅱ：OR=0.75，95%
CI：0.65~0.87，
P<0.001）。PSM校正后的分析结果（OR=0.77，95%
CI：0.65~0.91，
P<0.001）与此一致
。2.3 次要结局
在未调整样本中，右美托咪定组手术当晚睡眠障碍发生率低于非右美托咪定组（14.7%
vs 20.2%，
P<0.001），经PSM调整后差异依然有统计学意义（14.8%
vs 17.9%，
P=0.021）。术后第1晚睡眠障碍发生率在未调整样本中右美托咪定组较低（7.9%
vs 9.8%，
P=0.033），但PSM调整后组间差异无统计学意义（7.6%
vs 9.2%，
P=0.139）。术后第2晚睡眠障碍发生率在未调整样本（7.0%
vs 7.7%，
P=0.413）及PSM调整后样本（6.8%
vs 7.4%，
P=0.587）中，两组差异均无统计学意义（
表2）。
术后重度疼痛方面，右美托咪定组发生率在未调整样本（9.8%
vs 17.7%，
P<0.001）及PSM调整后样本（10.1%
vs 16.9%，
P<0.001）中均低于非右美托咪定组。术后7 d内谵妄发生率同样在未调整样本（8.6%
vs 12.5%，
P<0.001）和PSM调整后样本（8.7%
vs 12.5%，
P<0.001）中较低。此外，右美托咪定组肺部感染发生率在未调整样本（5.5%
vs 8.4%，
P<0.001）和PSM调整后样本（5.5%
vs 8.5%，
P=0.001）中均低于非右美托咪定组（
表2）。
2.4 亚组分析
在性别亚组中，右美托咪定对男性和女性患者的术后睡眠障碍均表现出保护作用（
P<0.05）。在ASA分级亚组中，对于ASA<III级的患者，使用右美托咪定能降低术后睡眠障碍风险（
P<0.001）；而在ASA≥III级的患者中，组间比较无统计学意义（
P=0.146）。手术时长亚组分析显示，无论手术时长是否≥3 h，右美托咪定均可降低术后睡眠障碍发生率（
P<0.05）。在不同手术类型亚组中，右美托咪定与术后睡眠障碍风险降低的相关性在大多数类型中均有体现，包括头颈部手术（
P=0.008）、胸部及血管手术（
P<0.001）、腹部手术（
P=0.005）以及四肢与脊柱手术（
P=0.044）；但在其他类型手术中，两组间差异无统计学意义（
P=0.467，
图2）。
3 讨论
本研究探讨了术中应用右美托咪定与非心脏手术后老年患者术后睡眠障碍及术后重度疼痛、术后谵妄等其他结局的关系。结果显示，术中应用右美托咪定与术后3 d内睡眠障碍发生风险降低相关；此外，右美托咪定组患者术后重度疼痛、术后谵妄及肺部感染的发生率更低。
研究表明右美托咪定有助于改善术后睡眠质量：一项纳入260例脑肿瘤切除术患者的研究显示，术中以0.4 μg·kg
-1·h
-1持续输注右美托咪定可提高患者术后24 h的睡眠质量评分，降低术后睡眠障碍发生率
［25］；另一项纳入110例接受内窥镜鼻窦手术成年患者的研究表明，术中以0.2 μg·kg
-1·h
-1持续泵注右美托咪定至手术结束，可通过增加非快速眼动睡眠时间、降低术后觉醒指数，从而改善患者术后睡眠质量
［26］。本研究亦得出一致结果，并经PSM及亚组分析进一步证实，术中应用右美托咪定与降低非心脏手术的老年患者术后睡眠障碍的发生率有关。与既往多聚焦于单一手术类型的研究不同，本研究纳入头颈部、腹部、胸部等多种手术类型。另外，本研究不仅分析了术中应用右美托咪定与手术当晚睡眠障碍的相关性，还进一步探讨了其与术后第1晚、第2晚睡眠障碍之间的关系。结果显示，右美托咪定对术后睡眠质量的改善效应主要体现在手术当晚，提示其对术后睡眠的获益具有时间依赖性，为优化围术期睡眠管理方案提供了参考依据。
右美托咪定改善术后睡眠障碍的潜在机制可能包括以下两方面。首先，右美托咪定可通过激动蓝斑核的α
2受体，抑制去甲肾上腺素的释放。蓝斑核作为大脑调控觉醒状态的关键核团，其活动被抑制后，可有效促进并维持机体自然睡眠
［27］。同时，α
2受体的激活还能间接增强γ-氨基丁酸能神经元的活性，促进γ-氨基丁酸释放，从而协同调节睡眠-觉醒周期，减少术后睡眠障碍的发生
［28］。其次，术后睡眠障碍与手术创伤引发的应激反应密切相关。右美托咪定能够有效调节交感神经活性，并抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，从而减少肾上腺素、皮质醇等应激激素的释放，减轻全身炎症与神经内分泌应激反应，为术后睡眠结构恢复创造有利生理环境
［29］。
此外，既往研究表明右美托咪定对缓解术后谵妄、术后疼痛等多种术后并发症具有积极作用
［30-32］。本研究亦发现，右美托咪定不仅降低患者手术当晚睡眠障碍的发生率，还能减少术后重度疼痛及术后谵妄的发生。结果显示，右美托咪定主要通过改善手术当晚的睡眠障碍以提升患者术后睡眠质量。这一结果可能与右美托咪定的药代动力学相关，一方面，其半衰期较短，随着药物浓度的降低，其中枢神经系统作用亦逐渐减弱。另一方面，右美托咪定主要调节手术当日由手术刺激及麻醉药物所诱导的睡眠节律紊乱，进而改善术后睡眠状态
［33-35］。基于上述研究结果，本研究推测右美托咪定可能通过缓解手术当晚的睡眠障碍，间接促进术后疼痛减轻并降低谵妄发生风险。该推测与现有睡眠质量不佳可增加术后疼痛与术后谵妄风险的研究一致
［36-38］。一项前瞻性研究纳入92例骨科手术患者，采用PROMIS睡眠障碍量表对患者睡眠质量进行评估发现，睡眠质量评分越低，患者术后2周内的疼痛评分越高
［39］。另有前瞻性队列研究证实，手术当晚睡眠障碍与术后谵妄发生风险升高相关
［8］。综合既往研究结果与本研究发现，改善手术当晚睡眠障碍，可能是右美托咪定发挥术后镇痛、降低谵妄发生风险的重要机制。
本项队列研究具有以下优势：本研究为一项大样本前瞻性研究，纳入多种手术类型探讨老年非心脏手术患者术中应用右美托咪定与术后睡眠障碍的关系；不同于既往研究多仅评估术后单一时间点的睡眠情况，本研究连续3 d评估老年患者术后睡眠障碍发生率，为围术期睡眠管理提供了重要参考。然而，本研究结果仍存在一定的局限性：本研究未收集右美托咪定具体给药剂量，无法确定其临床最佳用药剂量；前瞻性队列研究证据等级有限，尚不足以证明右美托咪定与术后睡眠障碍之间的因果关系，后续仍需开展随机对照试验进一步验证本研究结论。
综上所述，本研究针对行非心脏手术老年患者的前瞻性多中心研究显示，术中应用右美托咪定不仅与术后睡眠障碍发生率降低有关，同时术后重度疼痛、术后谵妄及肺部感染发生风险降低。本研究结果可为右美托咪定在老年患者围手术期管理与术后综合干预提供临床参考依据。
国家重点研发计划(2018YFC2001900)
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