图像引导下植物色素贴与激光微点在乳腺癌放疗体表标记中的应用：一项随机对照研究

Image-guided application of plant pigment patch and laser microdot ablation for surface marking in radiotherapy for breast cancer: a randomized controlled trial

摘要

目的 验证植物色素贴作为乳腺癌术后放疗体表定位标记的非劣效性，明确其定位准确性、标记持久性及安全性，探索褪色影响因素与优势适用人群，为临床提供更优体表定位标记方案。 方法 选取本中心80例乳腺癌术后首次放疗患者，随机分为植物纹身贴（试验组）与激光微点（对照组），每组40例。其中试验组（A组）对靶区体表激光投影处贴上色素贴作为标记，对照组（B组）采用二氧化碳激光微点烧灼标记。收集两组的三轴摆位误差、重复标记率、出汗/洗刷频率、防护剂使用、皮肤不良反应发生率、患者舒适度及医护满意度评分等数据。采用线性混合效应模型（LMM）及Cox比例风险模型（Cox回归）等分析方法，进行非劣效性评估及褪色因素分析。 结果 两组患者基线资料（年龄、BMI、皮肤类型、术后乳房状态等）均衡可比（P均>0.05）。主要终点方面，试验组三维合成摆位误差为3.12±1.14 mm，显著低于对照组的3.05±0.98 mm，边际均值差0.07 mm（-0.31，0.45），95% CI上限<0.7 mm，非劣效性成立；试验组标记维持时间为15.3±2.3 d，短于对照组的30.1±2.9 d（P<0.001），但平均重复标记2次（对照组1次），且重复操作无需重新定位，未增加摆位误差。次要终点显示，试验组和对照组Lat、Lng、Vrt方向单轴摆位误差无显著差异（P均>0.05）。亚组分析显示，植物色素贴的非劣效性在不同年龄、术后乳房状态亚组中均稳定存在，油性皮肤亚组摆位误差略高于中性/干性皮肤，但仍低于对照组同亚组。试验组患者舒适度评分（4.23±0.65）显著高于对照组（0.15±0.82）（P<0.001），医护满意度两组无差异（3.98±0.71 vs 4.12±0.68，P=0.387）。安全性方面，试验组皮肤不良反应发生率 0%，低于对照组的12.50%（3例1级红肿、2例2级瘙痒），组间差异具有统计学意义（P<0.05）。Cox回归分析显示，油性皮肤（HR=2.78，P<0.001）、每天出汗≥3次（HR=3.02，P<0.001）、每天洗刷次数≥2次（HR=1.42，P<0.05）、BMI（HR=1.32，P<0.05）是植物色素贴褪色的独立危险因素，而使用防护剂（HR=0.47，P=0.019）是独立保护因素；年龄、治疗剂量、治疗周期等对褪色无显著影响（P均>0.05）。 结论 植物色素贴在乳腺癌术后放疗体表定位中达到非劣效性要求，定位准确性不亚于传统激光微点标记，且具备无创、患者舒适度高、安全性良好等优势。

Abstract

Objective To validate the non-inferiority of plant-based pigment patches as surface markers for postoperative radiotherapy localization in breast cancer, evaluate their accuracy, durability and safety, and identify the factors influencing pigment fading to determine the patients eligible for these patches. Methods In this randomized controlled trial, 80 patients receiving their first course of postoperative radiotherapy for breast cancer were randomly assigned in a 1:1 ratio to plant-based pigment patch group (trial group) or conventional laser microdot tattoo group (control group). The primary outcome was 3-dimensional setup error (non-inferiority margin: 0.7 mm). The secondary outcomes included uniaxial errors, re-marking frequency, skin adverse events, patient comfort, and healthcare satisfaction. Linear mixed-effects models and Cox regression were used for data analyses. Results The baseline characteristics of the patients were balanced between the two groups. The trial group demonstrated non-inferiority to the control group in setup accuracy (3-dimensional error: 3.12±1.14 mm vs 3.05±0.98 mm; mean difference: 0.07 mm; 95% CI: -0.31 to 0.45; upper limit <0.7 mm). No significant differences were observed in the uniaxial errors. Patient comfort scores were significantly higher in the trial group (4.23±0.65 vs 0.15±0.82, P<0.001). The incidence of skin adverse events was zero in the trial group but 12.5% in the control group (P<0.05). Multivariable Cox regression identified oily skin (HR=2.78, P<0.001), frequent sweating (HR=3.02, P<0.001), frequent washing (HR=1.42, P<0.05), and a high BMI (HR=1.32, P<0.05) as independent risk factors for faster pigment fading, while the use of a protective agent was a protective factor (HR=0.47, P=0.019). Conclusion Plant-based pigment patches are non-inferior to conventional laser microdots and offer comparable positioning accuracy with superior comfort and safety.

Graphical abstract

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年数据显示，全球乳腺癌新增人数达226万，居女性恶性肿瘤之首^［1］。术后放疗因其能明显降低60%~70%乳腺癌患者的局部复发率，已成为治疗乳腺癌的标准方案^［2］。在“三精”放疗时代背景下，体位重复性成为影响放疗准确性的关键因素^［3］，控制摆位误差直接关系到计划靶区（PTV）覆盖度及危及器官（OAR）受量^［4］。乳腺放疗常用乳腺托架、真空垫、发泡胶等固定体位^{［5， 6］}，体表定位标记的准确性影响着摆位重复性，是放射治疗过程中质量控制的关键环节之一^［7］。

现行临床实践中，有几种皮肤标记的方法，非侵入性的有油性画线笔、植物色素贴^［8］等，侵入性的有永久纹身^［9］、激光微点^［10］等，每种方法都有其优缺点^［11］。而纹身标记比画线标记能进一步降低系统误差和随机误差^［12］。因此，理想的体表标记应具备持久、清晰、精准、无创、对日常生活影响小等特点。近年来，以栀子天然色素为基础的"植物色素贴"具有成本低、操作简单、生物安全性高等优势成为辅助定位标记研究之一。Goto等^［8］首次报道了将“植物色素贴”用于放疗皮肤标记的可行性。该研究证实，色素贴标记的中位持续时间可达16 d，明显优于油性笔的4 d，且能有效减少对患者日常生活的影响。然而，该研究样本量较小（n=32），未针对特定放疗部位进行深入探讨，且只采用单因素分析，未能考虑到放疗期间其他因素的影响。此外，周杰等^［13］在国内开展了一项大样本随机对照试验（n=1092），验证了“植物色素贴”在降低定位误差率、再标记率及皮肤不良反应方面具有显著优势，且有良好的经济效益。但该研究对照组为传统油性标记笔，未能与激光微点技术标记进行直接对比；同样缺乏对标记持久性影响因素的多维度深入研究。

目前，现有研究虽初步展现了植物色素贴在放疗标记中的应用潜力，但仍存空白。我们设计了一项随机对照试验，采用评估者盲法设计，首次对比植物色素贴与二氧化碳激光微点在乳腺癌放疗体表标记中的应用效果。本研究首次基于CBCT图像精准引导下，量化分析两种标记技术对摆位误差的精准性^［14-16］；比较两组间标记持续时间和效果的差异，并采用了Cox回归分析，更进一步探讨影响植物色素贴在乳腺癌放疗过程中持久性的临床因素（如年龄、BMI、放疗剂量、周期、放疗期间出汗、洗刷情况等），从而为临床个体化选择标记方案提供更多循证依据。

1 资料和方法

1.1 资料

1.1.1 临床资料

选取2024年4月~2025年4月期间进行乳腺放射治疗的80例患者作为研究对象（签署知情同意书，伦理号：XJS2024-004-01、KY2025-816-03），其中根治术患者36人，保乳术患者44人。年龄26~70岁，年龄中位数为53.13岁，照射剂量50~60 Gy，分次治疗次数约25~30次。通过计算机生成随机序列，并采用第三方中央随机系统进行分配隐藏，确保入组患者以1∶1的比例随机分配至试验组与对照组。试验组接受新型植物色素贴标记，对照组接受当前常用的二氧化碳激光微点技术标记。设立平行对照，两组放疗方案、数据采集流程、随访要求保持一致。

入组标准：所有患者均经病理确诊；无栀子、酒精过敏病史；KPS评分≥80分；首次进行放疗患者；标记清晰合格。排除标准：既往有乳腺癌放疗史；既往有皮肤病史和皮肤破损；不能正常沟通；存在放疗禁忌证；皮肤标记不合格者。

1.1.2 仪器设备与扫描参数

采用美国GE公司的大孔径螺旋CT模拟定位机（LightSpeed RT），孔径80 cm，FOV65 cm。定位装置有Ofrit胸腹一体板（Ofrit板）、热塑膜、三维激光灯定位系统等。治疗设备采用美国VIRIAN直线加速器，通过自带的OBI（one-board image）系统进行CBCT图像引导（IGRT）配准，运用Eclipse13.5计划系统制定放疗计划。

1.2 方法

1.2.1 体位固定

所有患者的体位固定装置采用“Ofrit板＋热塑膜”组合固定方式。利用激光灯使患者身体和头部正中矢状面平行于治疗床中线。患者均采用放松仰卧位、双手上举。 将热塑膜放进70 ℃的水箱中静泡3 min取出，用毛巾吸干水分后根据患者体型调整热塑膜宽度和长度，使颈、胸部和上腹部塑形完整，等待20~30 min 热塑膜初步硬化。制作完毕后取出热塑膜让患者坐起来重新躺下，检查患者体位与热塑膜的贴合性。乳腺患者均采用患侧开孔裸露热塑膜固定方式固定。

1.2.2 CT模拟定位和计划设计

CT模拟定位阶段，患者放松仰卧躺在Ofrit板上，采用开窗式热塑膜固定，模具上预留激光投影点对应区域。定位时，首先在模具上对准激光十字交点贴附直径1 mm金属标记点，作为初始参考点；然后取出膜后，在患者体表描上定位标记点；重新套上模具，整个过程中患者保持体位不变。

接着使用螺旋大孔径CT模拟定位机采集图像，扫描层厚为2.5 mm，管电压为120 kV，胸部扫描范围为第 1颈椎上缘到第２腰椎下缘。将扫描后得到的CT图像传输到Eclipse13.5放疗计划系统，由同一医生和物理师进行靶区勾画和计划设计。根据肿瘤的分期、病理类型等，每例患者治疗总次数25~30次，总剂量50~60 Gy。

1.2.3 图像采集

使用美国VARIAN公司Trilogy直线加速器图像配准系统对每位患者放疗的第1、6、11、16、21、26次进行CBCT扫描，扫描电压120 kV，机架转速360°，配准框的范围和大小包括PTV和OAR，并以靶区及乳腺轮廓进行配准。CBCT配准方式选取“自动灰度配准+手动调整”的方法，为避免心、肺受到过高的辐射剂量，配准时以胸壁内缘为基准。

1.2.4 皮肤过敏试验

对拟纳入试验组的患者进行皮肤过敏试验，在上腹部皮肤完好处粘贴 1 cm×1 cm十字条状植物色素贴，观察24~48 h，若出现 CTCAE 5.0分级≥2级皮肤反应（如明显红肿、瘙痒伴皮疹）则排除出试验组，优先分配至对照组；无异常者按随机化方案分配至试验组或对照组。

1.2.5 复位后标记

在开始放射治疗前，乳腺患者需进行复位，验证并调整患者的体位，确保其与模拟定位时的位置完全一致的。复位阶段，根据体表和模具上的定位标记点摆好体位，使用自动移床功能，找出治疗位置；移除模具后，由治疗师根据体表激光投影点，直接在暴露的皮肤表面完成体表定位标记。

试验组患者在复位后第1次放疗前，治疗师对准在靶区体表上的激光十字交点贴上湿透的色素贴，按压30 s后即可撕下外层转印纸；用干纸巾吸干标记表面多余水分，便可完成标记。如治疗过程中，发现标记开始模糊不清时，便重复以上步骤，再行标记。对照组患者则根据复位后激光十字交点使用“激光微点”烧灼技术进行标记（图1）

1.2.6 标记评定标准

二氧化碳激光：在皮肤上烧灼出小于1 mm微小伤口，伤口愈合形成痂皮，作为皮肤定位标记。观察和记录痂皮掉落以及伤口愈合的时间；观察放疗期间伤口有无出现红肿、红斑、色素沉淀等皮肤反应，如出现上述情况视为不良反应，如无出现视为安全。

植物色素贴：敷贴在皮肤后6~12 h显示出蓝黑色视为标记成功，没有显色则视为不成功。

其评分标准：3分：颜色均匀饱满，边缘清晰锐利，无褪色、模糊，完全可辨识标记中心；2分：颜色轻微褪色，边缘基本清晰，褪色面积<30%，标记中心可准确识别；1 分：颜色明显褪色，边缘模糊，褪色面积30%~70%，标记中心需仔细辨认；0分：褪色面积>70%或完全不可见，无法识别标记位置。

1.2.7 标记持续时间

标记持续时间（d）：每周至少2次由治疗师使用标准化评分表，对每个标记点进行盲法评估。记录每个标记点从成功到评分降为1分的时间。

1.2.8 患者舒适度及医护满意度评分

患者舒适度评分：5分制，以是/否出现疼痛、瘙痒，是/否影响美观度作为评分标准；医护人员满意度评分：5分制，以操作便捷性、标记可靠性等方面作为评分标准。

1.3 收集数据

基线数据：年龄、BMI、皮肤类型（临床评估+患者自评）、术后乳房状态（临床评估）、肿瘤分期、放疗方案（总剂量、分次次数、照射技术）、出汗频率、洗刷评率、防护剂使用情况、既往病史、用药史；试验组标记情况（首次显色时间、维持时间、重复标记次数）；治疗过程中发生皮肤不良反应情况；治疗结束后采用问卷随访形式进行满意度调查，患者舒适度评分和医护满意度评分。

1.4 统计学分析

样本量计算：根据预试验等数据，设定α=0.05（双侧），β=0.1，为检测0.7 mm的差异（合并标准差估计为0.9 mm），每组需要35例，考虑10%脱落率和亚组分析需要，最终设定每组40例，总共80例。采用SPSS 26.0软件对数据进行分析，计量资料正态性检验采用Shapiro-Wilk检验及Q-Q图分析，符合正态分布且方差齐者以均数±标准差表示，组间比较采用LMM模型分析；非正态分布或方差不齐者采用广义估计方程（GEE），调整协变量。计数资料以频数（百分比）表示，组间比较采用χ²检验。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义，非劣效界值设为0.7 mm。应用Cox回归分析对色素标记“维持时间”的褪色因素进行相关性分析。

2 结果

2.1 两组基本资料

两组的临床资料数据基线均衡，具有可比性，为后续针对性的分析植物色素的实际应用价值提供了可靠的基础（表1）。

2.2 两组摆位误差比较

两组通过CBCT骨性配准在x、y、z三轴方向的误差比较，对两组的3个方向的系统误差（∑）和随机误差（σ）、三维合成误差以及进行亚组对比分析，差异均无统计学意义（P>0.05）；试验组三维合成摆位误差低于对照组，边际均值差0.07 mm（-0.31，0.45），95% CI上限<0.7 mm，非劣效性成立。具体结果见（表2、3）。

2.3 两组标记维持天数和重复标记次数比较

两组患者标记维持天数及重复标记次数比较，A 组标记维持天数为（15.3±2.3）d，显著短于 B 组的（30.1±2.9）d，两组边际均值差为-16.3 d（95% CI：-18.1，-14.5）。在重复标记情况方面，A 组重复标记次数≥2次者32例，占比80.0%；B组仅2例，占比5.1%；差异均具有统计学意义（P<0.001）。

2.4 色素标记褪色多因素分析

多因素Cox回归分析显示，油性皮肤、高BMI、出汗多、洗刷频繁是植物色素贴褪色的独立危险因素，使用防护剂可显著延缓褪色。其他因素如年龄、照射剂量、治疗次数等无显著影响（P>0.05，表4）。

2.5 不良反应发生率、患者舒适度和医护满意度对比

A组患者中皮肤反应发生率为0%，显著低于B组中发生率为12.5%，具有统计学意义（P<0.05）；A组中患者舒适度评分（4.23±0.65）显著高于B组中（0.15±0.82），具有显著差异（P<0.001）；本中心医护人员对两组满意度评分为（3.98±0.71 vs 4.12±0.68），差异无统计学意义（P>0.05，表5）。

3 讨论

激光微点所产生的皮肤损伤，它会随皮肤自身修复而慢慢愈合消失。虽然激光微点产生的瘢痕标记能维持30多天时间，减少重复标记，减少治疗师工作量，但是其属于一种侵入性的标记方法，烧灼时直接损伤到皮肤真皮层，患者会产生强烈的疼痛感，烧灼后会引起皮肤红斑反应，短期出现红肿、瘙痒、色素沉淀^{［17， 18］}，甚至放疗期间护理不当也会出现过感染等情况^［19］；此外，因激光能量较大，比较难控制烧灼深度，如治疗师操作不当，很可能会对皮肤造成不必要的伤害^［20］，特别是年轻女性和青少年儿童患者，均表示对此种方法感到恐惧和担忧^［21-23］；还有，皮肤愈合所形成深色痂皮，在视觉上容易与皮肤上的黑痣、斑点等混淆，导致摆位错误^［24］。而植物色素贴在皮肤时没有强烈的疼痛感，属于一种“非侵入性、半永久”的皮肤标记方法，治疗师操作简单方便，与皮肤接触后6~12 h，皮肤逐渐呈现出蓝黑色临时标记^［25］，颜色类似于纹身，不会因穿衣摩擦转印到衣服上而掉色。本研究中，色素标记随皮肤代谢逐渐淡化，标记一次维持时间平均15 d左右，如个别患者护理好的情况下，最长还能维持18~28天，这一结果与目前的研究报道结果相仿^［8］。根据本研究摆位误差分析结果，显示色素标记在x、y、z轴上与激光微点无明显差异，在乳腺癌放疗摆位精度上非劣于激光微点，由于植物色素标记颜色对比度高、清晰可辨，在一定程度上能更好地引导治疗师进行精准摆位^［26］。

本研究中，两组间的维持天数和重复标记率存在显著组间差异，这进一步凸显了两种标记技术原理与临床特性的差异。激光微点通过烧灼皮肤形成微小创面，结痂后形成半永久性标记，自然维持时间长达30.1 d，重复标记需求极少，这是其传统优势所在，但创伤性带来的疼痛、感染风险及疤痕残留^［27］，始终是部分患者尤其是保乳患者的顾虑。植物色素贴以京尼平与皮肤蛋白质交联显色，依赖表皮角质层代谢自然褪色，15.3 d的维持时间虽短于激光微点，重复标记次数多1~2次，但重复标记操作简便，仅需对准激光投影直接补贴，色素标记稳定，且重复标记率高，未增加摆位误差，不影响治疗连续性。且两次左右的重复标记，无烧灼疼痛、无疤痕残留，患者舒适度显著提升，这与临床中患者对治疗体验的需求高度契合。

研究观察激光微点所造成的伤口标记愈合时间平均约30 d，随着患者年龄增大还会延长，这与皮肤代谢周期相吻合，维持时间一般不受护理影响。而植物色素标记在接受放疗时保留的时间会比无干预下稍缩短，这可能受生活、护理或放疗因素影响^{［28， 29］}。经进一步多因素分析可发现，高BMI值或油性皮肤患者色素褪色较快，提示皮肤油脂分泌多从而影响色素贴附着力的核心机制（油脂会削弱京尼平与皮肤蛋白质的交联反应），加速色素脱落；患者每日洗刷次数和出汗的频次是影响色素标记褪色的主要风险因素，表明随着出汗和洗涮次数增多会加速标记颜色褪色、缩短标记维持时长；放疗期间，患者在治疗区域涂抹放射防护膏是主要的独立保护因素，提示适当防护措施可延长标记存在时间。上述相关性结果为临床精细化护理提供依据，建议医护人员综合考量患者个体情况及生活习惯，可针对高风险人群制定“缩短重复标记间隔（10~12 d/次）+常规使用防护剂”的个性化方案，还建议患者放疗期间减少剧烈运动、合理调控洗澡频次与强度、规范使用防护用品等，以优化植物色素贴应用效果，保障放疗定位的精准性与连贯性^［26］。

本研究中，植物色素贴组未发现因标记物引起皮肤不良反应，而激光微点组有5例患者在放疗中出现不良反应。这充分显示出植物色素贴的安全性和皮肤友好性优势。其天然植物色素成分，相较于激光微点对皮肤造成的热损伤和物理刺激，更易于被皮肤接受，避免了因损伤引发的额外皮肤炎症和不适，尤其对于乳腺放疗患者来说，该部位皮肤较为敏感，减少不良反应对患者的整体治疗耐受性和康复进程有着重要意义，也降低了医护人员应对皮肤并发症的医疗负担。

在对患者舒适度评分中，因激光微点烧灼通过高温损伤皮肤形成标记，导致患者疼痛灼烧感强烈，感觉并不舒适，又影响美观，满意度低，甚至可能产生副作用，加重患者负面情绪，影响治疗依从性^［17］。而植物色素贴无痛无创、过程温和；其美观、易隐藏特性可改善患者自我形象感受，舒适度和满意度高，从而提高治疗接受度与配合度^［30］。

本次医护人员评分结果显示，虽然对两种标记方法满意度上无统计学意义，但部分医护人员倾向于选择激光微点标记，原因是与临床实际工作负荷、操作效率及治疗衔接流畅性有直接相关。从工作实操优势来看，激光微点标记形成的疤痕具有较长的维持时间，这一特性与放疗分次治疗的临床需求形成良好适配——尤其针对放疗分次多、治疗周期长的患者，一次标记后可稳定维持至整个治疗周期结束，基本上无需中途重复进行标记操作。这种特性减少了医护人员的重复劳动，不仅节省了每次补标所需的定位核对、皮肤准备、标记操作等时间成本，更避免了因频繁补标导致的治疗流程中断，提升了整体治疗衔接效率。与之相比，植物色素标记虽具备安全性高、对患者皮肤友好的优势，但在临床工作效率层面上稍逊色。由于植物色素标记易受患者洗刷、出汗及放疗照射剂量累积等因素影响，维持时间有限，对于长疗程放疗患者，中途需多次进行重复标记。重复标记过程中，医护人员需重新对患者治疗区域进行清洁、定位校准、精准标记，额外增加了操作步骤与工作耗时。尤其在临床工作强度大时（如患者集中治疗时段、医护人力紧张时），重复标记带来的工作量叠加会进一步提升工作压力，甚至可能因补标流程延长导致后续患者治疗等待时间增加，影响整体诊疗节奏。这一认知差异也反映出，临床标记方式的选择需兼顾患者安全性与医护工作实操性，两种标记方式在临床应用中各有适配场景，需结合患者治疗周期、皮肤状况及临床工作节奏综合权衡。

尽管植物色素贴能让接触的皮肤显色，但并非所有患者都能顺利显色。本研究中，已把不显色的患者剔除在外。如一些特殊患者（因术后化疗致进食不良、BMI值较低的营养不良患者）存在不显色现象，推测可能与皮肤角质层细胞蛋白氨基酸含量较低有关，还需有待进一步研究。另外，在某些区域也很难使用植物色素贴进行标记，包括：乳头乳晕、体毛浓密处，以及乳房与皮肤交界皱褶处，这些区域的标记显色效果一般，需要额外的注意。

综上所述，经本研究与激光微点标记对比后，植物色素贴作为体表标记在摆位精度不亚于激光微点技术。此外，我们可见非侵入性的植物色素贴定位标记不仅安全和稳定，其简便操作、良好的持久性，且护理要求低，能明显提升患者治疗舒适度和满意度，有利于营造良好医患关系与治疗氛围。同时，患者满意度高可间接提升医护人员工作满意度，减少因标记问题引发的纠纷与沟通成本，且精准定位有助于提高放疗效率与质量。最后，植物色素贴每贴只需0.5元，其良好的成本-效果，提供激光微点之外的可视化"零设备"替代方案，为资源差异较大的各级医院提供循证选择依据。该体表标记定位方法减轻了乳腺癌患者的心理负担、提升体验感、节约医疗成本具有重要意义，值得临床推广。

本研究的局限性在于单中心小样本研究，受试者仅限于乳腺癌放疗患者。尽管存在这些局限性，但推动其在乳腺癌放疗定位中的规范应用，并为后续多中心、大样本随机对照试验奠定基础。

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