熟地黄通过多靶点机制治疗慢性肾脏病

Rehmanniae radix preparata alleviates chronic kidney disease in mice through a multi-target mechanism

摘要

目的 基于网络药理学和分子对接技术，探索熟地黄治疗慢性肾脏病（CKD）的潜在作用机制。 方法 通过中药系统药理学数据库与分析平台和中药分子机制生物信息学分析工具筛选熟地黄的活性成分及靶点，构建“成分-靶点-通路”网络。采用R软件进行基因本体论和京都基因与基因组百科全书富集分析，揭示熟地黄的作用通路，并利用AutoDock Vina对核心靶点Jun原癌基因（JUN）和信号转导及转录激活因子3（STAT3）与活性成分进行分子对接。动物实验方面，选取8周龄雄性C57BL/6小鼠，随机分为假手术组（Ctrl组）、单侧肾缺血再灌注损伤模型组（UIRI组）及熟地黄干预组（UIRI+RRP组，包括低、中、高剂量组），每组6只。采用夹闭右肾蒂30 min建立UIRI模型，假手术组仅暴露肾脏而不夹闭。干预组于造模前2 d至术后10 d分别给予熟地黄水煎液灌胃（300、600、1200 mg·kg^-1·d^-1），其余各组给予等量生理盐水。术后第30天切除左肾并收集血液及肾组织标本。检测血清肌酐、尿酸、尿素氮、尿蛋白水平及肾组织病理变化（苏木精-伊红染色、马松染色、天狼星红染色），并通过免疫组化分析JUN、STAT3、I型胶原（Collagen I）和III型胶原（Collagen III）表达。 结果 共筛选25种熟地黄活性成分及307个CKD相关交集靶基因，蛋白质-蛋白质相互作用网络分析确定19个核心靶基因，其中JUN和STAT3为核心节点。分子对接证实熟地黄活性成分与JUN和STAT3高亲和力结合。与Ctrl组相比，UIRI组小鼠血清肌酐、尿酸、尿素氮及尿蛋白水平均升高（P<0.01），肾组织可见肾小管扩张及间质纤维化加重，JUN、STAT3、Collagen I及Collagen III表达上调；与UIRI组相比，UIRI+RRP组上述指标水平均降低（P<0.01），肾组织病理损伤程度减轻，JUN、STAT3、Collagen I及Collagen III表达下调。 结论 熟地黄通过“多成分-多靶点-多通路”机制，靶向JUN/STAT3信号通路，发挥抗纤维化作用，显著延缓CKD进展，为其潜在临床应用提供了理论依据。

Abstract

Objective To explore the mechanisms of Rehmanniae radix preparate (RRP) for alleviating chronic kidney disease (CKD). Methods The active components and targets of RRP were identified using TCMSP and BATMAN-TCM databases. A component-target-pathway network was constructed, followed by GO and KEGG enrichment analyses. Molecular docking was performed between the core targets (JUN and STAT3) and the active compounds using AutoDock Vina. For validation of the results, C57BL/6 mice were randomly divided into sham-operated group, unilateral renal ischemia-reperfusion injury (UIRI) model group, and UIRI+RRP treatment group (n=6). RRP treatment was administered by daily gavage (300, 600 and 1200 mg·kg) from 2 days before to 10 days after surgery. On postoperative day 30, serum creatinine, uric acid, blood urea nitrogen, and urinary protein levels were analyzed, and renal histopathology was assessed using HE, Masson, and Sirius Red staining. Immunohistochemistry was used to detect renal expressions of JUN, STAT3, collagen I, and collagen III. Results A total of 25 active compounds and 307 CKD-related targets were identified, and protein-protein interaction analysis identified 19 hub genes with JUN and STAT3 as the key targets. Molecular docking showed strong binding affinities between the active compounds and JUN/STAT3. The mouse models of UIRI showed significant elevation of serum creatinine, uric acid, blood urea nitrogen, and urinary protein levels with marked tubular injury, interstitial fibrosis, and increased renal expressions of JUN, STAT3, collagen I, and collagen III. RRP treatment significantly reduced these biochemical parameters in the mouse models, improved renal histology, and downregulated JUN, STAT3, and fibrosis-related proteins. Conclusion The ameliorative effect of RRP against renal fibrosis and CKD progression in mice is mediated by a multi-component, multi-target, and multi-pathway mechanism targeting the JUN/STAT3 signaling pathway.

Graphical abstract

关键词

熟地黄 / 慢性肾脏病 / 网络药理学 / JUN / STAT3

Key words

rehmanniae radix praeparata / chronic kidney disease / network pharmacology / JUN / STAT3

慢性肾脏病（CKD）作为全球范围内重大慢性疾病之一，其患病率在过去10年中呈显著上升趋势，据2021年全球疾病负担研究显示，CKD已影响全球超过8.5亿人口，且每年导致约120万人死于相关并发症^［1-4］。该疾病以进行性肾功能丧失为特征，临床表现为肾小球滤过率下降、蛋白尿及电解质紊乱，最终进展至终末期肾病^［5-7］。当前西医治疗主要依赖肾素-血管紧张素系统抑制剂和透析疗法，但存在药物耐药性、心血管副作用及医疗成本高昂等局限性^［8-11］，凸显开发新型治疗策略的紧迫性。

中医药在CKD防治领域具有独特理论体系和临床经验。根据《黄帝内经》"肾主水"理论，CKD归属于"水肿"、"关格"等范畴，其核心病机为"本虚标实"，即肾精亏虚为基础，兼见湿浊、瘀血等病理产物^［12-14］。熟地黄（RRP）作为"四大怀药"之首，自《神农本草经》起便被记载具有"填骨髓、长肌肉"之效，现代药理学证实其可通过调控核因子κB（NF-κB）信号通路抑制肾脏炎症反应^{［15， 16］}。然而，现有研究多集中于单一成分（如梓醇）的作用机制，对RRP整体"成分-靶点-通路"网络缺乏系统解析^［17］。特别是其通过何种分子途径协调抗纤维化、抗氧化应激等多重效应，仍是尚未解决的关键科学问题。

本研究首次整合网络药理学与分子对接技术，构建RRP治疗CKD的多维作用机制图谱。另外，还通过建立单侧肾缺血再灌注损伤（UIRI）小鼠模型，模拟急性肾损伤向CKD的病理转化过程。基于该模型，进一步探讨了RRP对延缓CKD进展的潜在保护效应，并深入分析其可能涉及的分子信号通路及调控机制。

1 材料和方法

1.1 药物与试剂

本研究所用的RRP购自广东中医药大学。主要实验试剂来源如下：肾功能指标检测试剂包括肌酐（Cr）、尿酸（UA）、尿素氮（BUN）及尿蛋白定量测试盒，均采购自南京建成生物工程研究所；组织病理学分析所用苏木素-伊红（HE）染色液、马松染色（Masson）三色染色液及天狼星红染色液由塞维尔生物科技有限公司提供；免疫组化（IHC）检测相关抗体包括：抗Jun原癌基因（JUN）单克隆抗体、抗信号转导及转录激活因子3（STAT3）抗体、I型胶原（Collagen I）和III型胶原（Collagen III）（Affinity）；酶联免疫吸附测定法检测试剂盒：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）试剂盒（深圳欣博盛生物科技有限公司）。

1.2 仪器设备

切片机（上海徕卡，RM2016），荧光显微镜（尼康，Nikon Eclipse C1），光学显微镜显微镜（尼康Nikon Eclipse E100），水浴锅（国宇仪器，HH-1），酶标仪（BioTek，Synergy H1）。

1.3 潜在活性成分及靶点筛选

使用中药系统药理学数据库（TCMSP，https：//www.91tcmsp.com/）和分析平台和中药分子机制生物信息学分析工具（BATMANTCM，http：//bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/）数据库检索RRP的活性成分。对于TCMSP数据库，根据中药成分药代动力学参数筛选活性成分，以药物口服生物利用度（OB）≥30%和类药性（DL）≥0.18为限定条件；BATMANTCM则使用默认参数（Score cutoff：0.84 （LR=80.88），P<0.05）确定RRP的活性成分^［18］。通过TCMSP数据库和 BATMANTCM收集该药对的潜在作用靶点，并使用UniProt数据库（http：//www.uniprot.org/uniprot） 将靶点蛋白英文名统一规范为基因名称。

1.4 慢性肾脏病相关基因的检索

本研究通过系统检索6大权威生物医学数据库获取慢性肾脏病相关靶基因：包括OMIM （https：//www.omim.org/），PharmGkb （https：//www.pharmgkb.org），GeneCards （https：//www.genecards.org），DisGenet（https：//disgenet.com/），TTD（https：//db.idrblab.net/ttd/）和DrugBank（https：//go.drugbank.com/）。以“chronic kidney diseases”为统一检索词进行跨库检索，采用GeneCards特有的相关性评分系统（Relevance Score）进行初步筛选，保留评分>1的高关联性基因。通过Excel对六库结果进行去重处理，最终使用R软件的Venn包可视化及整合获得CKD核心靶基因集。

1.5 蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建

将筛选获得的潜在作用靶点导入STRING 11.5数据库（https：//string-db.org/），参数设置如下：物种限定："Homo sapiens"；互作可信度：设定最小相互作用阈值≥0.9（最高置信度）；网络处理：隐藏游离节点以简化网络；其余参数保持默认状态。通过STRING导出TSV格式的互作数据，导入Cytoscape 3.10.3进行：初级网络构建：采用Force-Directed布局算法生成初始PPI网络；核心节点筛选：使用CytoNCA插件进行三轮拓扑分析，筛选标准为：关键参数：介数、紧密度、度值、特征向量、局部平均连通度（LAC）、网络中心性，筛选阈值：各参数值均高于全网络中位值；迭代优化：每轮筛选后删除非核心节点，重复分析直至网络稳定（3次循环）。

1.6 基因本体论（GO）功能富集和京都基因与基因组百科全书（KEGG）

本研究在R4.4.3环境中调用Bioconductor工具包（包括“DOSE”、“clusterProfiler”、“enrichplot”和“pathview”）对RRP与慢性肾脏病的交集靶基因进行功能注释分析：首先采用超几何检验法进行GO功能富集（涵盖生物过程、分子功能和细胞组分3大类别）及KEGG通路分析，设定显著性阈值（P<0.05且Q<0.05）；随后通过enrichplot包可视化展示排名前10的GO条目（按P值升序排列）和30条最显著KEGG通路，并利用pathview实现关键代谢通路的图形化映射，最终揭示RRP干预CKD的潜在功能模块和信号转导机制。

1.7 RRP水提物的制备

取1.5 kg RRP，加10倍量蒸馏水煎煮2 h，过滤后药渣加5倍量水再煎1.5 h，合并滤液并浓缩，冻干后得180 g浸膏，临用前配制所需浓度^［19］。

1.8 动物分组及造模

8周龄雄性C57BL/6小鼠（广州锐格生物科技提供，许可证号SCXK（粤）2023-0059）随机分为假手术组（Ctrl）、UIRI模型组和RRP干预组（UIRI+RRP，包括低、中、高剂量组）（n=6）。实验经北京中医药大学深圳医院伦理委员会批准（伦理批号：KY-2022-247-01）。

造模前禁食12 h，腹腔注射1%戊巴比妥钠（0.12 mL/只）麻醉后，夹闭右肾蒂30 min建立UIRI模型。术后第30天切除左肾，次日收集血液样本，取肾组织。干预组于造模前2 d至术后10 d灌胃RRP（300、600、1200 mg·kg^-1·d^-1），对照组给予等量生理盐水^{［19， 20］}。

1.9 肾功能检测及H&E、Masson和天狼星红染色

本研究采用标准实验流程进行样本采集与分析：首先通过小鼠眼眶静脉丛采血获取全血样本，将采集的血液样本置于4 ℃环境中静置2 h促凝，随后以3000 r/min离心15 min分离血清；采用南京建成生物工程研究所提供的专用检测试剂盒，严格按照操作规范测定血清肌酐、尿酸、尿素氮及尿蛋白含量等肾功能指标。同时，摘取小鼠单侧肾脏组织，经4%多聚甲醛固定24 h后，通过梯度乙醇脱水、二甲苯透明及石蜡包埋等标准化组织处理流程制备样本，使用徕卡切片机切取4 μm厚度切片，分别进行H&E染色观察组织形态学改变、Masson三色染色评估胶原纤维沉积情况以及天狼星红染色分析纤维化程度，所有染色步骤均按照塞维尔生物科技有限公司试剂盒说明书进行操作和质量控制。

1.10 免疫组化检测

石蜡切片脱蜡后，乙二胺四乙酸抗原修复，检测JUN、STAT3蛋白表达。

1.11 生化检测

肌酐、尿酸、尿素氮、尿蛋白、TNF-α和IL-6检测按照试剂盒操作说明进行。

1.12 统计学分析

计量资料以均数±标准差表示，采用GraphPad Prism 8软件进行t检验或单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RRP的有效成份

通过检索获取该药对活性成分共45个，其中TCMSP来源3个，BATMANTCM来源43，包括1个重叠来源（表1）。

2.2 慢性肾脏病相关基因的获取

整合五大疾病数据库（DisGeNET、GeneCards、OMIM、PahrmGKB和DrugBank）检索结果，经严格筛选后获得CKD相关基因8458个。其中GeneCards数据库（评分>1）贡献8366个靶点，DisGeNET提供50个关键基因，OMIM收录200个遗传相关靶点，DrugBank和PharmGKB分别补充100个和7个药物作用靶点。通过Venn图可视化展示3大主要数据库的基因重叠情况（图1A）。

2.3 RRP有效成份与慢性肾脏病相关基因的网络构建

药物与疾病靶点取交集后获得307个关键靶基因（图1B）。采用Cytoscape构建的多维网络显示：椭圆形节点代表活性成分，蓝色方形节点表示共享靶点，其面积与连接度（degree值）呈正相关。网络拓扑结构揭示RRP通过"多成分-多靶点"协同作用模式干预CKD（图2）。

2.4 交集靶点基因的PPI网络构建

对交集靶点基因构建蛋白质相互作用网络后，筛选获得19个核心基因（图3）。该核心网络包含19个节点和364条边。拓扑分析结果显示，JUN、STAT3等基因在网络中连接度较高，处于网络中心位置。各核心基因的拓扑参数评分结果（表2）。

2.5 RRP和慢性肾脏病交集靶点基因的富集分析

GO分析显示其显著富集于神经递质调控相关功能。在生物学过程中，主要参与离子型谷氨酸受体信号通路、配体门控离子通道信号通路及化学突触传递。分子功能方面，重点富集于神经递质受体活性（特别是GABA-A和谷氨酸受体复合物）、配体门控离子通道活性。细胞组分中，主要定位在突触后膜、神经递质受体复合物等神经元结构。KEGG分析表明，RRP的靶基因最显著富集于尼古丁/可卡因/吗啡成瘾、胆碱能/谷氨酸能/GABA能突触等神经调节相关通路（图4）。

2.6 分子对接分析

分子对接结果显示，熟地黄活性成分与核心靶点JUN和STAT3均具有良好的结合能力。与JUN对接的活性成分（CID_5280450）表现出较低的结合能，提示其具有较强的结合稳定性；与STAT3对接的活性成分（CID_24721256）同样显示出较高的亲和力。相比之下，阳性对接物SP600125（CID_8515）和Pyrimethamine（CID_4993）均表现出良好的结合能力，而阴性对接物甘油（CID_753）和葡萄糖（CID_5793）的结合能较高，结合稳定性较差。上述结果表明，熟地黄活性成分可与JUN和STAT3形成稳定复合物（图5）。

2.7 RRP对小鼠肾功能的影响

与正常对照组比较，模型对照组小鼠血清肌酐、尿素氮、尿酸及尿蛋白水平均显著升高（P<0.05）。与模型对照组比较，RRP干预后各治疗组小鼠血清肌酐、尿素氮、尿酸及尿蛋白水平均显著降低（P<0.05，图7）。

2.8 RRP对小鼠肾脏病理的影响

HE染色结果显示，正常对照组小鼠肾脏组织结构完整，肾小球毛细血管袢形态规则，肾小管上皮细胞排列紧密。相比之下，模型组小鼠表现出明显的病理损伤，包括肾小管扩张、上皮细胞空泡变性以及间质纤维化；与模型组相比，RRP治疗组上述病理改变明显减轻（图8）。Masson和天狼星红染色进一步证实模型组存在大量胶原纤维沉积（图8、9）。RRP治疗组表现出明显的改善效果。与模型组相比，治疗组肾小管扩张程度减轻，上皮细胞空泡化发生率降低，间质纤维化面积显著减少。免疫组化结果显示，与对照组相比，模型组JUN、STAT3及其磷酸化蛋白表达水平升高；与模型组相比，RRP干预组上述蛋白表达水平降低（图10）。

2.9 RRP对小鼠肾组织炎症及纤维化的影响

炎症因子方面：与对照组相比，UIRI模型组肾脏组织中TNF-α和IL-6的表达水平显著上调（P<0.05）；而经RRP干预后，治疗组（UIRI+RRP）上述炎症因子的表达较模型组明显降低（P<0.05，图12）。纤维化指标方面：Collagen I和Collagen III的表达变化呈现相同趋势，模型组较对照组显著增加（P<0.05），治疗组则显著降低（P<0.05，图13）。

3 讨论

本研究通过网络药理学和分子对接技术系统解析了RRP治疗CKD的多维作用机制，揭示了其“多成分-多靶点-多通路”的协同作用模式。研究结果显示，RRP通过调控JUN和STAT3信号通路显著改善小鼠肾功能和病理损伤。具体而言，RRP活性成分（如CID_5280450和CID_24721256）与JUN和STAT3蛋白的高亲和力结合，提示其可能通过抑制炎症相关信号通路减轻肾脏炎症反应和纤维化进程。此外，GO和KEGG富集分析进一步表明，RRP靶基因显著富集于神经调节、代谢性疾病和炎症相关通路，提示其作用不仅局限于肾脏局部，还可能通过系统性调控（如HIF-1和AGE-RAGE通路）改善CKD相关的代谢紊乱和血管损伤。这为RRP作为CKD综合治疗的潜在候选药物提供了理论依据。

与传统单靶点研究相比，本研究采用网络药理学方法，全面捕捉了RRP“多成分-多靶点”的复杂作用网络，克服了单一成分研究的局限性。通过TCMSP和BATMAN-TCM数据库筛选的45种活性成分与8458个CKD相关基因的交集分析，构建了包含307个关键靶基因的PPI网络，并进一步筛选出19个核心基因，其中JUN和STAT3因其高连接度和拓扑学重要性被确定为核心靶点。这些基因在炎症和纤维化等CKD关键病理过程中发挥重要作用^{［21， 22］}。例如，JUN作为AP-1转录因子家族成员，与肾小管上皮细胞的凋亡和间质纤维化密切相关^{［23， 24］}；STAT3则是炎症和纤维化信号转导的关键节点，其过度激活与CKD进展高度相关^{［25， 26］}。本研究通过分子对接验证了RRP活性成分对JUN和STAT3的高效结合，结合动物实验中JUN/STAT3表达显著下调的结果，进一步证实了RRP通过靶向这些核心基因缓解CKD病理损伤的分子机制。

动物实验结果显示，RRP水提物显著降低UIRI模型小鼠的血清肌酐、尿酸、尿素氮和尿蛋白水平，改善肾小管扩张和间质纤维化，提示其在延缓CKD进展中的潜在治疗价值。HE、Masson和天狼星红染色结果进一步验证了RRP对肾脏组织结构的保护作用，特别是在减少胶原纤维沉积方面表现出显著效果。这些发现与先前研究一致，如Zhang^［27］和Bhadange等^［28］报道通过抑制TGF-β/Smad信号通路减轻肾纤维化。本研究进一步揭示了RRP可能通过JUN/STAT3信号通路调控TGF-β下游的纤维化进程。此外，KEGG分析提示RRP靶基因在AGE-RAGE通路中的富集，可能与其抗氧化应激作用相关，这与文献中RRP提取物通过Nrf2/HO-1通路减轻氧化损伤的报道相呼应^{［29， 30］}。这些结果共同表明，RRP通过多通路协同作用，综合调控CKD的炎症、纤维化和氧化应激等病理过程。

尽管本研究为RRP治疗CKD提供了较为系统的分子机制证据，但仍存在一定局限性。首先，受限于网络药理学的数据挖掘方法，部分潜在活性成分或靶点可能未被数据库完全覆盖，未来需结合代谢组学和蛋白质组学进一步验证。其次，UIRI模型虽能有效模拟CKD进展，但其病理过程与人类CKD存在一定差异，需在其他模型（如UUO模型）或临床样本中进一步验证RRP的疗效。此外，本研究虽通过分子对接和动物实验初步阐明了JUN/STAT3通路的作用，但RRP其他潜在靶点（如TP53、AKT1）的具体贡献仍需深入探索。未来研究可通过基因敲除或过表达技术，进一步明确RRP活性成分与核心靶点的因果关系，以推动其在CKD治疗中的临床转化应用。

参考文献

[1] Deng L, Guo SJ, Liu YP, et al. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease and its underlying etiologies from 1990 to 2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021[J]. BMC Public Health, 2025, 25(1): 636. doi：10.1186/s12889-025-21851-z

[2] Eckardt KU, Delgado C, Heerspink HJL, et al. Trends and perspectives for improving quality of chronic kidney disease care: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference[J]. Kidney Int, 2023, 104(5): 888-903.

[3] GBD 2023 Chronic Kidney Disease Collaborators. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease in adults, 1990-2023, and its attributable risk factors: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2023[J]. Lancet, 2025, 406(10518): 2461-82.

[4] Wang LH, He YN, Han C, et al. Global burden of chronic kidney disease and risk factors, 1990-2021: an update from the global burden of disease study 2021[J]. Front Public Health, 2025, 13: 1542329. doi：10.3389/fpubh.2025.1672557

[5] Yan MT, Chao CT, Lin SH. Chronic kidney disease: strategies to retard progression[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(18): 10084. doi：10.3390/ijms221810084

[6] 杨一歌, 李 鹤, 张秀立, 等. 慢性肾病及相关并发症治疗药物研究进展[J]. 药学学报, 2022, 57(9): 2682-95.

[7] Francis A, Harhay MN, Ong ACM, et al. Chronic kidney disease and the global public health agenda: an international consensus[J]. Nat Rev Nephrol, 2024, 20(7): 473-85. doi：10.1038/s41581-024-00820-6

[8] 罗卫红, 李佳欣, 蒋建平, 等. 急性肾损伤进展至慢性肾脏病的临床特征和危险因素: 前瞻性、观察性队列研究[J]. 中华肾脏病杂志, 2020, 36(8): 625-30. doi：10.3760/cma.j.cn441217-20200528-00112

[9] Lameire NH, Levin A, Kellum JA, et al. Harmonizing acute and chronic kidney disease definition and classification: report of a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Consensus Conference[J]. Kidney Int, 2021, 100(3): 516-26. doi：10.1016/j.kint.2021.06.028

[10] Baker LW, Ovincy C, Souvalian L, et al. Contemporary management of advanced chronic kidney disease: an evidence-based review[J]. Eur J Intern Med, 2026, 143: 106557. doi：10.1016/j.ejim.2025.106557

[11] Alicic RZ, Neumiller JJ, Tuttle KR. Combination therapy: an upcoming paradigm to improve kidney and cardiovascular outcomes in chronic kidney disease[J]. Nephrol Dial Transplant, 2025, 40(): i3-17. doi：10.1093/ndt/gfae212

[12] 董玉君, 包骏轶, 徐书杭. 基于《黄帝内经》“咸入肾”探讨中医防治慢性肾脏病[J]. 亚太传统医药, 2024, 20(2): 199-202.

[13] 王 筝, 刘文康, 冯桃花, 等. 慢性肾脏病毒瘀相关病机探讨[J]. 河北中医, 2019, 41(12): 1893-5, 1920.

[14] Qian TY, He YN, Han C, et al. Current status and prospects of traditional Chinese medicine combined with stem cell therapy for chronic kidney disease[J]. Front Pharmacol, 2025, 15: 1505206. doi：10.3389/fphar.2024.1505206

[15] 束安梅, 高雨嫣, 朱逸晖, 等. 梓醇抑制AGEs刺激肾内皮细胞介导巨噬细胞活化的作用研究[J]. 中国药理学通报, 2020, 36(11): 1513-9. doi：10.3969/j.issn.1001-1978.2020.11.007

[16] 张春辉, 吕 静. 基于网络药理学探讨参芪地黄汤治疗慢性肾脏病作用机制[J]. 实用中医内科杂志, 2023, 37(1): 8-12, 后插4-后插8. doi：10.13729/j.issn.1671-7813.Z20220228

[17] Liu ZH, Xu QY, Wang Y, et al. Catalpol from Rehmannia glutinosa Targets Nrf2/NF-κB Signaling Pathway to Improve Renal Anemia and Fibrosis[J]. Am J Chin Med, 2024, 52(5): 1451-85. doi：10.1142/s0192415x24500575

[18] 许 原, 王 冰, 任 路, 等. 基于网络药理学的熟地黄-山茱萸药治疗阿尔茨海默病的作用机制分析[J]. 实用中医内科杂志, 2021, 35(11): 9-11, 147-8.

[19] 章新友, 陈晴晴, 唐琍萍. 熟地黄调节AMPK/mTOR信号通路对环磷酰胺诱导早发性卵巢功能不全小鼠的影响[J]. 中药材, 2024, 47(8): 2072-6.

[20] 何 莹, 唐赛男, 张 敏, 等. 淫羊藿苷通过TNC/Wnt/β-catenin通路延缓慢性肾脏病进程中的保护作用[J]. 时珍国医国药, 2024, 35(7): 1578-81.

[21] Liang Y, Qu LY, Liu ZJ, et al. The IRE1/JNK signaling pathway regulates inflammation cytokines and production of glomerular extracellular matrix in the acute kidney injury to chronic kidney disease transition[J]. Mol Biol Rep, 2022, 49(8): 7709-18. doi：10.1007/s11033-022-07588-7

[22] Liu YJ, Wang WK, Zhang JT, et al. JAK/STAT signaling in diabetic kidney disease[J]. Front Cell Dev Biol, 2023, 11: 1233259. doi：10.3389/fcell.2023.1233259

[23] Yi HA, Jiang YB, Li W, et al. Scutellarin prevents obesity-induced renal fibrosis via reduced activation of AP-1[J]. J Transl Med, 2025, 23(1): 611. doi：10.1186/s12967-025-06616-x

[24] Zhang JQ, Li YY, Zhang XY, et al. Cellular senescence of renal tubular epithelial cells in renal fibrosis[J]. Front Endocrinol, 2023, 14: 1085605. doi：10.3389/fendo.2023.1085605

[25] Park JY, Yoo KD, Bae E, et al. Blockade of STAT3 signaling alleviates the progression of acute kidney injury to chronic kidney disease through antiapoptosis[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2022, 322(5): F553-72. doi：10.1152/ajprenal.00595.2020

[26] Pan J, Shi M, Guo F, et al. Pharmacologic inhibiting STAT3 delays the progression of kidney fibrosis in hyperuricemia-induced chronic kidney disease[J]. Life Sci, 2021, 285: 119946. doi：10.1016/j.lfs.2021.119946

[27] Zhang JH, Peng JQ, Zhang T, et al. Identification of the Main Chemical constituents and mechanism of Renshen Guben oral liquid against Renal Fibrosis[J]. Chin Med, 2023, 18(1): 56. doi：10.1186/s13020-023-00762-4

[28] Bhadange R, Dagar N, Gaikwad AB. Levosimendan mitigates renal fibrosis via TGF-β1/Smad axis modulation in UUO rats[J]. Biomed Pharmacother, 2025, 187: 118124. doi：10.1016/j.biopha.2025.118124

[29] Jia JH, Chen JF, Wang GL, et al. Progress of research into the pharmacological effect and clinical application of the traditional Chinese medicine Rehmanniae Radix [J]. Biomed Pharmacother, 2023, 168: 115809. doi：10.1016/j.biopha.2023.115809

[30] 王琳琳, 田 萍, 张 薇, 等. 地黄醇提物通过激活SIRT1/Nrf2/HO-1信号通路改善CUMS大鼠抑郁样行为[J]. 中国药学杂志, 2025, 60(12): 1269-78. doi：10.11669/cpj.2025.12.007

基金资助

“十四五”省级中医药临床重点专科建设项目(粤中医函〔2025〕11号)

北京中医药大学深圳医院（龙岗）院内课题(2023-BUCMSZYLRC12)

龙岗区医疗卫生科技计划项目(LGWJ2022-74)

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