据国际糖尿病联盟数据，2021年全球糖尿病患者达5.37亿，其中40%~50%合并慢性肾脏病（CKD）
［1-3］。在中国，糖尿病肾病已成为终末期肾病的首要病因
［4， 5］。2型糖尿病（T2DM）与CKD的共存构成了独特的病理生理恶性循环，显著放大了心血管事件与全因死亡风险
［6-9］。随着全球相关医疗支出急剧攀升
［1］，这一共病状态的管理已成为当代慢病领域最棘手的挑战之一。
T2DM-CKD患者的代谢管理面临双重困境。在脂代谢方面，尽管指南推荐他汀治疗，但证据显示LDL-C降低的获益随eGFR下降而衰减，提示疗效受基线状态调节
［10-12］。血糖管理则更为严峻：强化降糖在CKD人群中未带来确切的心血管获益，反可能增加低血糖死亡风险
［13-15］；加之CKD环境下HbA1c测量效度受损，临床决策常陷入“控糖不足”与“矫枉过正”的两难境地
［16， 17］。
上述异质性结果凸显了传统静态研究框架的局限。既往仅依赖横截面值或时间平均值的做法，忽视了代谢指标的纵向轨迹及其与结局的时序依赖。群体基础轨迹模型（GBTM）为此提供了突破性的方法学支撑
［18， 19］，通过解析指标的长期动态演变以识别异质性亚群，从而输出更具指导意义的精准临床证据。
一项基于137 127例CKD患者的研究显示，持续高LDL-C轨迹使心血管风险增加68%（HR=1.68），即使后期降至<100 mg/dL仍残留23%超额风险（HR=1.23）
［20］，提示早期暴露的远期危害难以通过终点值改善完全消除。T2DM-CKD患者中亦观察到类似现象，HbA1c控制不良组的死亡风险较最佳控制组高35%（HR=1.35）
［21］。上述证据表明，长期动态轨迹比单次测量更能精准预测临床结局。但现有研究仍存在关键盲区： 绝大多数研究仅独立分析LDL-C或HbA1c的轨迹，未系统探讨二者在共病环境下的协同作用。鉴于高血糖与血脂异常在生物学上存在密切的交互效应
［22-24］，割裂的单指标分析难以还原真实的病理生理全景。基于此，本研究基于天津市大型医保数据回顾性队列，试图弥补单一指标的不足，运用双轨迹建模策略探索LDL-C与HbA1c的纵向协同演变。本研究致力于在复杂的代谢全景中，识别具有不同临床预后特征的异质性亚群，并系统量化双重代谢轨迹与全因死亡风险的关联。这一探索旨在为高危人群提供分层依据，以期促进代谢管理从单项达标向动态协同优化的新模式转变。
1 资料和方法
1.1 研究设计与数据来源
本研究是一项基于天津市医保数据平台的多中心队列研究。该平台电子健康记录涵盖天津市内42家三级医院、46家二级医院以及274家一级和社区医院，本研究共纳入其中82家医院的数据，时间跨度2000年4月~2025年4月，涵盖医院信息系统（HIS）、实验室信息系统（LIS）、电子病历系统、病案首页等多个数据来源，并辅以社区医院数据作为补充，确保数据的完整性和代表性。本研究已获得上海市临床研究伦理委员会的伦理审查批准（伦理批号：SECCR/2021-110-01）。
纳入标准：诊断为CKD合并T2DM；年龄≥18岁；随访期间HbA1c与LDL-C检测次数各不少于3次；随访时间不少于1年；具有完整的结局数据。排除标准：诊断为1型糖尿病；关键变量缺失过多，数据质量不符合分析要求。最终7991例患者入组。
1.2 资料收集
本研究从基线调查中收集了以下多维度数据：人口学与基础生命体征方面，提取了患者入组时的基线年龄、性别及BMI，并记录静息状态下的收缩压与舒张压数据。实验室检测指标覆盖了基线及随访期间的检验数据，除核心变量HbA1c与LDL-C外，还包括血红蛋白、白蛋白、血肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）、血电解质、凝血功能（D-二聚体、INR）及24 h尿蛋白定量等指标。合并症及既往史通过国际疾病分类（ICD）编码与病案首页描述进行识别，重点聚焦于高血压及其病程、糖尿病病程、心脑血管疾病（冠心病、心肌梗死、脑卒中）以及高血脂症等重要预后影响因子。此外，纳入了患者的药物暴露情况，包括肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、胰岛素、降脂药物及抗血小板药等心肾保护药物的长期使用记录。
1.3 定义
1.3.1 T2DM
诊断需满足以下至少1项标准：门诊或住院病历中记录有T2DM的国际疾病分类（ICD）编码 ；HbA1c≥6.5%；随机血糖>11.1 mmol/L。对于仅依据生化指标识别的患者，通过筛查ICD编码或病历文本记录排除1型糖尿病。
1.3.2 CKD
CKD的诊断依据门诊或住院记录中的相应ICD编码，以及显示估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL （min·1.73 m²）或24 h尿蛋白>0.15 g的实验室检测结果确定。eGFR采用CKD-EPI 2009肌酐公式进行计算
［25］。
1.4 主要结局
本研究的主要临床终点定义为全因死亡。所有受试者的生存状态及死亡日期均通过天津市基本医疗保险数据平台与全市人口死亡信息登记系统进行严格匹配与核对，以确保结局事件的真实性与准确性。随访观察期自患者首次入组之日起，直至发生死亡事件、失访或达到预设的研究截止日期（2025年4月）为止。
1.5 统计学分析
所有统计分析均采用R4.5.0完成。GBTM建模使用lcmm包，LASSO回归使用glmnet包，Cox回归使用survival包，数据可视化使用ggplot2、ggalluvial和forestplot包。以P<0.05为差异有统计学意义。
根据随访期间的生存状态，将所有入组患者分为存活组（n=7586）和死亡组（n=405），用于基线特征比较及预后分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用Student t检验；非正态分布变量以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用卡方检验。
采用GBTM识别LDL-C和HbA1c的纵向变化模式。GBTM最优类别数的确定采用多维综合评价策略。除BIC和AIC外，重点考量分类质量指标，包括相对熵、平均后验概率（AvePP）及后验概率组成员资格（PPGM）、最小组样本量的充足性，以及轨迹类型的临床可解释性。鉴于本研究采用双轨迹交叉设计，还需确保各亚组在结局事件数上具备足够的统计效能
［18］。基于上述原则，LDL-C和HbA1c均选取3类模型作为最终方案，分别识别出3种LDL-C轨迹（深度控制组、标准控制组、高位回归组）和3种HbA1c轨迹（控制良好组、中度改善组、控制不良组）。
采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并使用Log-rank检验比较不同轨迹组间的累积生存率差异。为解决高维变量的共线性问题并筛选关键预后因子，首先剔除方差膨胀因子（VIF）>10 的变量（白细胞、天冬氨酸转移酶、胆固醇），随后采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归模型进行特征选择，通过5折交叉验证确定最佳惩罚参数（λ）。LASSO回归筛选出的特征变量纳入多变量Cox比例风险回归模型，计算风险比（HR）及其95%CI。构建3个递进模型以控制混杂因素：模型1为未调整模型；模型2调整人口学及临床生化指标；模型3进一步调整药物使用情况。为评估双代谢轨迹的联合效应，本研究将LDL-C与HbA1c轨迹组合为9个互斥亚组，以“脂优糖优组”作为参照进行分析。此外，通过在Cox模型中引入乘法交互项（轨迹×轨迹），并切换参照组（分别以LDL-C深度控制和标准控制为参照），深入探究LDL-C与HbA1c轨迹对全因死亡风险的交互作用及修饰效应。桑基图和热图用于可视化双轨迹的流动分布及风险梯度。
2 结果
2.1 LDL-C与HbA1c轨迹
在LDL-C的轨迹建模中，K=3模型展现了较好的分类性能，其相对熵为0.7698，平均后验概率（AvePP）高达0.882，且最小组样本量充足（
n=790）。HbA1c的3轨迹同样展现了较好的分类性能（
表1）。
GBTM识别出3种LDL-C轨迹模式：深度控制组（
n=3970）、标准控制组（
n=3231）以及高位回归组（
n=790）（
图1、
表2）。HbA1c识别出3种轨迹模式：控制良好组（
n=3378）、中度改善组（
n=3254）以及控制不良组（
n=1359）（
图2）。
2.2 基线特征
7991例T2DM-CKD患者随访5.10（3.15，7.52）年，共记录死亡事件405例 （5.1%）。与存活组相比，死亡组患者年龄更大、高血压及心脑血管患病率更高。死亡组肾功能更差，表现为eGFR降低、血肌酐/尿素氮/尿蛋白升高，按CKD分期分层显示，死亡组中G3-G5期患者占比高于存活组（49.6% vs 17.0%，P<0.001）。死亡组呈现白蛋白和血红蛋白降低，中性粒细胞及D-二聚体升高。死亡组更多使用心血管药物（抗血小板药、β受体阻滞剂、CCB、利尿剂）及胰岛素，而双胍类、SGLT2i及GLP-1RA使用率更低。
GBTM 轨迹分析显示，死亡组HbA1c控制不良组及LDL高位回归组占比更高。此外，HDL、血钾、血钙、ALT、AST 在两组间亦存在差异（
表3）。
2.3 LDL和HbA1c轨迹与全因死亡率的Kaplan-Meier生存分析
Kaplan-Meier 生存分析显示，LDL-C高位回归组的累积生存率低于深度控制组与标准控制组（
P<0.001），而深度控制组与标准控制组间的生存曲线差异无统计学意义（
P=0.295，
图3）。对于HbA1c轨迹，3组间的生存曲线呈现清晰的梯度分层（
P<0.001），控制不良组生存率最低（
图4）。
2.4 LDL-C与HbA1c轨迹对生存结局的联合影响可视化
桑基图展示了LDL-C轨迹、HbA1c轨迹与生存结局的流动关联（
图5）。不同LDL-C轨迹组向各HbA1c轨迹的流向分布存在显著差异。死亡事件在不同双轨迹组合中分布不均，HbA1c控制不良和中度改善组死亡占比较高，而控制良好组以生存为主。
双轨迹交叉热图显示，研究人群在9种组合中分布不均，死亡率呈现明显梯度：双轨迹均优组（深度控制+控制良好）死亡率最低（2.3%），双轨迹均差组（高位回归+控制不良）死亡率最高（13.6%）。在相同LDL-C轨迹内，HbA1c 控制恶化伴随死亡率上升；在相同HbA1c轨迹内，LDL-C高位回归组死亡率高于其他组（
图6）。
2.5 全因死亡预测的特征选择
研究人群被分为9个交叉分组：脂优糖优组代表LDL-C深度控制合并HbA1c控制良好；脂差糖差组代表LDL-C高位回归合并HbA1c控制不良，具体分组（
图7）。通过LASSO回归筛选变量（
图8），共有32个变量被识别为全因死亡的潜在预测因子，按重要性排序前5位为：SGLT2 抑制剂、年龄、DPP4抑制剂、利尿剂及eGFR。脂中糖差组与脂差糖差组在剔除混杂因素后表现出较高预测权重。
2.6 全因死亡率的多变量Cox回归分析
将LASSO回归筛选的特征指标纳入多变量Cox比例风险回归分析（
表4）。采用3个递进调整模型评估双代谢轨迹组合与全因死亡风险的关联，以脂优糖优组为参照。双代谢轨迹组合与死亡风险呈现出显著剂量-反应梯度关系。
在完全调整模型（模型3）中，脂差糖差组死亡风险最高（HR=5.550，95% CI： 3.322~9.274，P<0.001），其次为脂中糖差组（HR=2.343，95%CI： 1.554~3.533，P<0.001）和脂差糖中组（HR=2.142，95% CI：1.273~3.606，P=0.004）。脂差糖优组死亡风险亦升高（HR=2.015，95% CI： 1.036~3.918，P=0.039），而脂优糖差组风险无统计学意义（HR=1.177，P=0.480）。
年龄、脑卒中史、舒张压、中性粒细胞计数、总蛋白、24 h尿蛋白、空腹血糖及钙通道阻滞剂和利尿剂的使用为独立危险因素；血小板计数、白蛋白水平和eGFR为保护因素（P<0.05）。
2.7 双代谢轨迹的交互效应分析
通过切换参照组构建了2个互补的交互效应模型，LDL-C轨迹显示出独立于血糖状态的预后影响。以深度控制组为参照时，LDL-C高位回归组的全因死亡风险显著增加（HR=2.01，95%
CI：1.03~3.92，
P=0.039，
图9）；以标准控制组为参照时，结果保持一致（HR=2.03，95%
CI：1.04~3.99，
P=0.039，
图10）。
以LDL-C深度控制为参照时（
图9），HbA1c控制不良×标准控制交互项升高死亡风险（HR=1.99，95%
CI：1.07~3.69，
P=0.029），HbA1c主效应不显著。以LDL-C标准控制为参照时（
图10），HbA1c控制不良主效应HR=2.48（
P<0.001），控制不良×深度控制交互项 HR=0.49（95%
CI：0.26~0.92，
P=0.026）。
3 讨论
本研究基于7991例T2DM合并CKD患者的大型队列，首次采用双轨迹建模方法系统剖析了LDL-C与HbA1c纵向演变模式对全因死亡的影响，结果显示双代谢轨迹组合与死亡风险呈现显著的剂量-反应梯度关系。相较于双轨迹均优组（脂优糖优组），双轨迹均差组（脂差糖差组）的死亡风险增加455%（HR=5.550），而单一代谢指标控制不佳的组别（脂中糖差组、脂差糖中组）风险介于两者之间，提示糖脂代谢轨迹具有独立且叠加的预后影响。本研究发现LDL-C轨迹对HbA1c轨迹具有显著的效应修饰作用。在HbA1c控制不良的高危人群中，深度降脂控制（LDL-C<1.8 mmol/L）可使死亡风险降低51%（HR=0.49，95% CI：0.26~0.92），而仅维持标准降脂强度则使风险增加99%（HR=1.99）。这一交互效应提示，当血糖管理面临挑战时，强化血脂控制可作为有效的风险补偿策略。但是，在HbA1c控制良好的患者中，LDL-C高位回归仍独立增加死亡风险（HR=2.015），这一非对称效应暗示在T2DM-CKD共病状态下，血脂控制的预后价值可能优于单纯血糖控制。
既往研究证实了单一代谢指标轨迹的预后价值。一项基于137 127例CKD患者的研究发现，持续高LDL-C轨迹使心血管风险增加68%，即使后期改善仍残留23%超额风险，这揭示了“代谢记忆”现象
［20］。类似发现也见于全因死亡结局：一项Framingham 35年随访研究显示，不良血脂轨迹使全因死亡风险增加2.5~4倍
［26］。另外，一项纳入2692例T2DM-CKD患者的研究证实，HbA1c控制不良轨迹使死亡风险增加35%
［21］。本研究的单轨迹分析结果与上述发现高度一致：LDL-C高位回归组和HbA1c控制不良组的死亡风险均高于对照组。
然而，仅停留在单一指标的分析难以还原疾病全貌。尽管国际上关于多重危险因素的“乘法交互作用”已有经典结论：瑞典国家糖尿病注册研究
［27］和中国大型队列研究
［28］均表明，危险因素的叠加呈阶梯式累积效应，死亡风险呈指数级上升。但这些经典研究多聚焦于基线状态下危险因素的静态共存，尚未充分捕捉糖脂代谢在长期病程中的纵向协同演变特征。本研究通过双轨迹建模，将这一经典的“乘法模型”拓展至纵向维度，结果显示，双重代谢轨迹异常具有显著的“协同放大效应”：“脂差糖差组”的HR高达5.55，远超单一异常组风险的简单相加（HR=2.0~2.3）。这一结果不仅再次验证了流行病学中关于“多重危险因素倾向于以乘法方式放大预后”的共识
［29］，更进一步证实了即便在动态演变的轨迹中，代谢紊乱的协同危害同样遵循这一恶性倍增规律。
从生物学机制层面看，糖脂代谢存在紧密的交互联系：高血糖促进LDL颗粒糖化和氧化修饰，糖化LDL可导致血管平滑肌细胞脂质负荷、氧化应激和炎症应激增强，小而密LDL颗粒增多等质变使致病性显著增强
［22， 23］；另一方面，血脂异常通过脂毒性和炎症通路加剧胰岛素抵抗
［24］。这种双向的病理生理交互作用构成了显著的“糖脂毒性”恶性循环，加速了系统性血管损伤与多器官功能衰竭，为本研究观察到的超叠加死亡风险提供了坚实的生物学解释。
此外，本研究证实了LDL-C轨迹能显著修饰HbA1c的预后风险。这种深度降脂的保护作用可能源于双重机制：一方面，大幅降低LDL-C直接减少了糖化反应的底物，从源头上遏制了极易被氧化修饰的“糖化LDL”生成
［30］；另一方面，他汀类药物改善内皮、抗炎及抗氧化的多效性
［31］，恰好能对抗糖尿病的高氧化应激环境，从而有效阻断糖脂交互诱发的动脉粥样硬化级联反应
［23］。
在临床实践中，ACCORD
［32］和ADVANCE
［15］结果显示强化降糖未带来心血管获益，反增加低血糖风险。一项对ACCORD的二次分析进一步揭示，强化降糖仅在低HbA1c变异性患者中降低心血管风险22%，在高变异性患者中反而显著增加心血管事件（HR=1.33）和死亡风险（HR=2.20）
［33］。对于T2DM-CKD患者，肾功能下降导致的药物蓄积和低血糖高风险使血糖达标更为困难
［34］，这提示对于此类脆弱人群，盲目追求强化降糖可能并非最优策略。
基于此，本研究建议将T2DM-CKD患者的LDL-C控制目标下探至1.8 mmol/L以下。尽管KDIGO 2013指南出于对高剂量他汀安全性的审慎考量，不再推荐具体的LDL-C靶目标，转而支持固定剂量的“泛他汀”策略
［11］，但这种非个体化的策略可能掩盖了深度降脂对特定高危人群的保护作用。本研究通过双轨迹交互分析揭示了一个关键的治疗窗口：在HbA1c控制不良的患者中，深度血脂控制显著缓冲了全因死亡风险。这一结果挑战了传统的“固定剂量”模式，提示临床决策应更具灵活性——当血糖控制因客观条件受限时，通过更严格的血脂达标来抵消血糖控制不足的风险应成为一种务实且必要的临床策略。
本研究的显著优势在于利用大规模真实世界数据，创新性地引入双轨迹建模策略，首次揭示了糖脂代谢在病程中的纵向协同演变规律。相较于传统的静态指标，这一动态视角为临床提供了更为精准且具有高度转化潜力的干预策略。 但本研究也存在一定局限：作为一项观察性研究，尽管本研究通过多变量模型严格控制了已知混杂因素，但仍无法完全排除残余混杂和未测量混杂（如饮食习惯、运动频率、药物依从性及社会经济地位）对结果的潜在影响；本研究的药物变量采用累积暴露定义，受限于数据平台未记录精确的药物起止时间，未能作为时依协变量纳入模型，可能对部分药物的混杂调整效果产生一定影响；不能完全排除健康使用者偏倚的存在，即实现深度降脂的患者可能具备更强的健康意识和依从性，这可能在一定程度上高估了治疗的保护效应；尽管研究样本覆盖了天津市多级医疗机构，但单一地域的饮食习惯与遗传背景可能限制了结论向其他种族或地区人群的外推性。因此，未来仍需开展多中心、跨人种的验证研究，并通过随机对照试验进一步确证深度降脂与改善预后之间的因果关系。
综上，本研究证实，糖脂代谢的纵向协同演变是决定T2DM-CKD患者生存预后的关键机制，明确了双重代谢紊乱具有显著的协同放大效应。通过解析糖脂代谢的交互特征，本研究认为深度降脂（LDL-C<1.8 mmol/L）对高血糖危害具有关键的效应修饰作用。这一发现证明，在血糖控制受限的临床情境下，强化降脂是阻断糖脂毒性级联反应、改善患者预后的有效策略。
北京市自然科学基金(L232122)
北京市自然科学基金(7252018)
京公网安备11010202008535号
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