重症蛛网膜下腔出血患者入院早期平均动脉压变异性与院内死亡风险的U形关系：基于MIMIC-IV和eICU-CRD数据库

Early mean arterial pressure variability and in-hospital mortality from severe subarachnoid hemorrhage: a U-shaped association based on MIMIC-IV and eICU-CRD data

摘要

目的 探讨非创伤性蛛网膜下腔出血（NSAH）患者入院早期平均动脉压变异性（MBPV）与院内死亡的关联。 方法 基于重症监护医学信息数据库Ⅳ版（MIMIC-Ⅳ）与电子重症监护病房协作研究数据库（eICU-CRD），纳入1345~1820例NSAH患者。提取入院24、48、72 h平均动脉压（MBP）数据，计算标准差（SD）、平均真实变异性（ARV）、极差（Range）、连续变异（SV）作为MBPV指标。采用限制性立方样条（RCS）结合Cox回归分析非线性关系，分段回归确定风险拐点；对违反比例风险假设的指标进行时依Cox回归；并通过排除72 h内手术者、药物信息缺失者两项敏感性分析验证结果稳健性。 结果 各时间窗MBPV均与院内死亡呈显著U型非线性关联（均P<0.05），过低或过高波动均升高死亡风险，其中入院24 h关联最强、稳定性最优。时依分析显示，ARV、SV的风险效应在入院4~7 d后更显著，SD、Range的风险效应则主要集中于入院前14 d。综合稳定性分析显示，24 h和72 h的MBPV为关联最稳健的指标。两项敏感性分析结果与主分析一致。 结论 NSAH患者早期MBPV与院内死亡呈U型关联，中等波动提示更佳预后；24 h的MBPV可作为早期血压监测的首选指标。

Abstract

Objective To explore the association between mean arterial pressure variability (MBPV) and in-hospital mortality in patients with non-traumatic subarachnoid hemorrhage (NSAH). Methods This study was conducted using the data of NSAH patients from the Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) database and the eICU-CRD, with the final sample size ranging from 1345 to 1820 subjects across different MBPV indicators. Mean arterial pressure (MAP) data within 24, 48, and 72 h after admission were extracted, and the standard deviation (SD), average real variability (ARV), range, and successive variability (SV) of MBPV were calculated. Restricted cubic spline (RCS) combined with Cox regression analysis was adopted to evaluate the nonlinear correlation and determine the risk inflection point using piecewise regression. Time-dependent Cox regression was performed only for variables violating the proportional hazards assumption. Two sensitivity analyses were conducted (excluding patients with surgery within 72 h of admission and those with missing data of medication) to validate the robustness of the results. The primary outcome was all-cause in-hospital mortality. Results MBPV at all time windows showed a U-shaped nonlinear association with in-hospital mortality of the patients (all P<0.05), and the strongest association was found at 24 h. The inflection point of MBP SD was 8.9, and either excessively low or high fluctuation increased the mortality risk. Time-dependent analysis showed that ARV and SV of MBPV became more hazardous after 4-7 days, while its SD and range were risky mainly within the first 14 days. Both sensitivity analyses confirmed the robustness of the main results. Conclusion Early MBPV presents a U-shaped association with in-hospital mortality from NSAH, and moderate fluctuation predicts better prognosis. MBP SDs within 24 and 72 h are the most robust indicators, and the former can serve as the preferred indicator for early blood pressure monitoring.

Graphical abstract

关键词

非创伤性蛛网膜下腔出血 / 院内死亡 / 平均动脉压变异性 / ICU患者 / 非线性

Key words

non-traumatic subarachnoid hemorrhage / in-hospital mortality / mean arterial pressure variability / ICU patients / nonlinearity

非创伤性蛛网膜下腔出血（NSAH）是中风的第3大常见亚型^［1］。尽管NSAH仅占所有脑卒中的5%~10%^［2］，但它的致死和致残率很高，是一种危重疾病^［3］。

血压管理对于预防再出血和改善患者的长期预后具有重要意义^［3］。然而，血压管理在NSAH治疗中缺乏统一标准，且存在诸多争议^{［2， 4， 5］}。与血压测量本身相比，BPV与终末器官损伤的相关性更强，早期的高BPV同样与再出血、和后期的血管痉挛有关^［6］。血压变异性（BPV）可能成为一个新的预后预测因素。

BPV是指在一定时间内血压的变化^［6］。BPV反映了血压随时间的自然波动，这种波动源于外部环境、行为因素与机体内在的神经、反射及体液等多重调控机制的复杂相互作用^［7］。BPV已被认为是心血管事件的重要诱发因素，并可作为一种无创指标，用于预测缺血性和出血性脑卒中的神经预后^{［8， 9］}。在出血性卒中的急性期，短期血压波动过大，尤其是收缩压变异性增加，与血肿扩张、再出血及预后不良密切相关^［10-14］。INTERACT 2研究进一步证实，较大的收缩压变异性可显著预测患者的不良结局^［8］。

目前关于NSAH患者血压变异性的研究相对有限，多数研究聚焦于收缩压变异性，且多为单中心、小样本研究，缺乏基于大样本重症队列的系统验证。此外，针对平均动脉压变异性（MBPV）的研究更为少见。由于平均动脉压（MBP）能够综合反映全身循环及脑灌注状态，其动态波动可能与NSAH患者脑血流稳定性及临床预后密切相关。因此，本研究基于多中心重症数据库，系统探讨NSAH患者早期MBPV与院内死亡的关联，旨在弥补现有研究不足，为NSAH急性期血压精细化管理和早期风险评估提供循证依据。

1 资料和方法

1.1 研究人群与数据提取

本研究采用回顾性队列研究设计，数据来源于重症监护医学信息数据库Ⅳ版3.1（MIMIC-Ⅳ 3.1）数据库和电子重症监护病房协作研究数据库（eICU-CRD）。MIMIC-IV3.1数据库是一项大型高质量临床数据集，包含2008~2022年贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）重症监护病房（ICU）住院患者的全面信息^［15］。eICU-CRD队列数据涵盖美国多家医院超20万例ICU入院患者的相关信息^［16］。

上述2个数据库的使用均获得麻省理工学院和BIDMC机构审查委员会的批准。研究团队已完成机构协作培训计划（CITI）课程，并通过“仅数据或样本研究”考试（认证编号：60724732），因而具备提取和分析2个数据库数据的资质。

2个数据库均已完成患者数据的去标识化处理，因此本研究无需额外的知情同意或伦理委员会审批。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中规定的伦理原则开展。

研究纳入标准为确NSAH的患者，诊断依据为《国际疾病分类》第九版（ICD-9编码：430）和第十版（ICD-10编码：I60，I600，I6001，I6002，I601，I6010，I6011， I6012，I602，I6020，I6021，I6022，I603，I6031，I6032， I604，I605，I6051，I6052，I606，I607，I608，I609）。排除标准：入院24 h内未转入ICU；年龄<18岁；人口统计学信息缺失；入院不足1 d；住院时间小于血压变异时间范围；血压变异数据缺失。

鉴于本研究采用的严重程度评分（如简化急性生理学评分Ⅱ）均基于ICU入院后24 h内收集的数据，因此仅纳入入院24 h内转入ICU的患者，以确保所有基线严重程度评估能够标准化反映患者的初始生理状态。

为提高研究结果的统计效能并满足多变量回归分析对样本量的要求，本研究遵循“事件数的5~20倍” 原则^［17］，即模型的样本量需不少于阳性事件数的5~20倍。基于这一考虑，本研究合并分析了MIMIC-IV 3.1和eICU-CRD两个大型公开重症数据库中符合条件的患者数据。该合并策略在保证数据质量一致性的同时，显著提升了样本代表性和模型稳定性。

1.2 暴露因素、协变量及结局指标定义

暴露变量定义为患者入院后24、48、72 h内的MBPV。分别提取入院后24、48、72 h内的收缩压（SBP）与舒张压（DBP）数据，为确保血压变异指标的稳定性与可重复性，本研究仅保留每24 h内有效血压测量次数≥3次的患者，MBP≥27且MBP≤250 mmHg的患者，将超过整体范围±1.5 IQR的MBPV定义为异常值。根据公式\mathrm{M}\mathrm{B}\mathrm{P}=\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{3}}\mathrm{S}\mathrm{B}\mathrm{P}+\frac{\mathrm{2}}{\mathrm{3}}\mathrm{D}\mathrm{B}\mathrm{P}计算每次测量的平均动脉压（MBP），并进一步计算以下4种变异指标：变异指标为标准差（SD）、平均真实变异性（ARV）、极差、连续变异（SV）。计算公式如下：

\mathrm{S}\mathrm{D}=\sqrt[]{\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{n}-\mathrm{1}}{\displaystyle \sum _{\mathrm{i}=\mathrm{1}}^{\mathrm{n}}}(\mathrm{M}\mathrm{B}{\mathrm{P}}_{\mathrm{i}}{-\overline{\mathrm{M}\mathrm{B}\mathrm{P}})}^{\mathrm{2}}}

\mathrm{A}\mathrm{R}\mathrm{V}=\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{n}-\mathrm{1}}{\displaystyle \sum _{i=\mathrm{1}}^{n-\mathrm{1}}}|\mathrm{M}\mathrm{B}{\mathrm{P}}_{\mathrm{i}+\mathrm{1}}-\mathrm{M}\mathrm{B}{\mathrm{P}}_{\mathrm{i}}|

\mathrm{R}\mathrm{a}\mathrm{n}\mathrm{g}\mathrm{e}=\mathrm{M}\mathrm{B}{\mathrm{P}}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}}-\mathrm{M}\mathrm{B}{\mathrm{P}}_{\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{n}}

\mathrm{S}\mathrm{V}=\sqrt[]{\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{n}-\mathrm{1}}{\displaystyle \sum _{\mathrm{i}=\mathrm{1}}^{\mathrm{n}-\mathrm{1}}}(\mathrm{M}\mathrm{B}{\mathrm{P}}_{\mathrm{i}+\mathrm{1}}-\mathrm{M}\mathrm{B}{\mathrm{P}}_{\mathrm{i}}{)}^{\mathrm{2}}}

其中，MBP_i表示第i次测量的平均动脉压值，n为测量次数。

为保证两数据库间变量定义和数据结构的一致性，本研究在数据提取与清洗过程中对同名变量进行了统一命名与标准化处理，并严格遵循MIMIC-IV与eICU-CRD官方数据字典的定义。提取的协变量包括：人口统计学信息：年龄、性别、种族；临床严重程度评分：格拉斯哥昏迷评分GCS）、简化急性生理学评分Ⅱ（SAPSⅡ）、重度动脉瘤性蛛网膜下腔出血评分（PAASH）；生命体征：SBP、DBP、呼吸频率、心率、外周血氧饱和度（SPO₂）、体温；实验室指标：血红蛋白、血糖、血小板计数、白细胞（WBC）计数、氯、钾、钠、血尿素氮（BUN）、肌酐、碳酸氢盐、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间PT）、国际标准化比值（INR）；合并症及个人史：高血压、糖尿病、卒中史、肺炎、癫痫；入院早期治疗性手术：夹闭、栓塞、机械通气、降压药物（除尼莫地平外的其他降压药）、镇静药物（包括镇静催眠药、麻醉/镇静剂及抗精神类药物）、尼莫地平和血管活性药物（包括多巴胺、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、血管加压素、多巴酚丁胺及肾上腺素）。本研究主要结局为住院期间全因死亡。

1.3 统计学分析

连续变量以均数±标准差或中位数（四分位数间距）表示，根据数据分布特征采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验进行组间比较；分类变量以例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。

为探讨不同时间窗内MBPV与院内死亡风险之间的关联及其潜在非线性关系，本研究采用RCS函数结合Cox比例风险回归模型，分别分析24、48、72 h内MBPV各指标（SD、ARV、极差、SV）与院内死亡的关系。RCS模型设置4个节点，并通过似然比检验评估非线性关系的显著性（以P<0.05为阈值）。

在此基础上，进一步采用两段式Cox回归模型确定MBPV与死亡风险之间的拐点位置，并在拐点两侧分别估计风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。为了进一步验证非线性和拐点结果的稳健性，主分析除包含重要协变量的Model 1外，本研究还构建了Model 2，纳入除药物外所有基线存在组间差异的变量作为协变量。多因素分段回归模型的协变量通过两种策略筛选：基于临床合理性；纳入基线特征中差异有统计学意义（P<0.05）的变量。

为避免时间窗混淆偏倚，针对24、48、72 h不同时间段的暴露变量，分别构建独立的多变量Cox模型。每个模型仅调整该时间窗内测量或发生的协变量（如同期手术变量），以确保时间一致性与模型独立性。为检验分段Cox回归模型是否满足PH假设，本研究采用Schoenfeld残差检验对模型中各MBPV变量进行评估^［18］。结果显示，所有MBPV指标在低值区间（拐点以下）均满足比例风险假设，而部分MBPV指标在高值区间（拐点以上）存在违反比例风险假设的情况（表1）。对于未满足PH假设的变量，进一步构建时依Cox回归模型，通过引入变量与时间的交互项，以评估其风险效应随时间的动态变化。模型形式如下：

\mathrm{H}\mathrm{R}(\mathrm{t})=exp\left({\mathrm{\beta }}_{\mathrm{0}}+{\mathrm{\beta }}_{\mathrm{1}}ln(\mathrm{t}+\mathrm{1})\right)

其中t为随访时间（住院天数），{\mathrm{\beta }}_{\mathrm{0}}为基线时的对数风险比，{\mathrm{\beta }}_{\mathrm{1}}为对数风险比随时间变化的速率。

根据拐点分析结果，将患者按照各指标的拐点值分为3组：低于拐点0.5 IQR组、拐点±0.5IQR组及高于拐点0.5IQR组，以比较不同水平下的生存差异。采用Kaplan-Meier（KM）法绘制生存曲线，并使用Log-rank检验比较组间差异。生存时间设定为入院后30 d，此时已覆盖超过90%的患者住院周期，可较全面反映院内死亡预后。

考虑到早期手术干预（包括夹闭或血管内介入治疗）及药物使用可能改变血压波动模式并影响死亡风险，本研究额外开展2项敏感性分析。在第1项敏感性分析中，本研究排除了所有入院72 h内接受手术的患者，随后，按照主分析的方法重新进行RCS分析。为验证主分析所得拐点的稳健性，我们基于主分析确定的拐点位置，重新估计拐点两端的分段Cox回归风险。在第2项敏感性分析中，在主分析全人群基础上，排除药物执行信息缺失的患者，构建2组校正模型：Model 1（在主分析Model 1基础上进一步校正包含药物在内的临床干预措施）；Model 2（校正包含药物在内的所有基线差异变量）进行COX分析。

鉴于药物缺失为非随机缺失，在药物相关的敏感性分析中，我们进一步排除了药物缺失的患者。对于非药物协变量的缺失值采用多变量单一插法处理（附表1）。插补过程基于迭代插补器，在循环插补的每一步中使用贝叶斯岭回归模型作为估计器。所有统计学分析均在R软件（版本4.3.3）及FreeStatistics软件（版本2.2）中完成，双侧检验P<0.05差异为具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线信息

从eICU-CRD数据库中纳入748例患者，从MIMIC-IV 3.1数据库中纳入1189例患者。将2个数据库合并后，剔除MBPV缺失值及超过整体分布范围±1.5 IQR的极端暴露值。最终，不同MBPV指标的有效样本量为n=1345~1820（图1、表1）。按照样本量最多的1820人做人群描述表，基于死亡结局分类，其中存活组1493例（82.0%），院内死亡组327例（18.0%）。在纳入患者中，女性1045例（57.4%），患者中位年龄为60.3（50.0~71.9）岁；种族分布以白人为主，共1173例（64.5%）（图1，表2）。

相较于存活组，死亡组患者在多项基线特征上呈现显著差异：在人口学及病情严重程度方面，死亡组患者年龄更大；种族分布存在显著差异，死亡组患者意识水平更差，病情严重程度更重，且PAASH Ⅳ~Ⅴ级患者比例显著增高；在合并症方面，死亡组糖尿病患病率更高，但高血压、卒中史、肺炎及癫痫等合并症差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗方面，死亡组在入院后24、48、72 h内接受血管内介入治疗的比例明显较低（均P<0.001），夹闭手术率差异无统计学意义（P>0.05），死亡组接收机械通气、镇静类药物以及血管活性药物的比例更高，而接收尼莫地平的比例更少；在生理及实验室指标方面，死亡组血压水平普遍较低，其中中位舒张压及平均动脉压均低于存活组（P<0.05），而呼吸频和血氧饱和度更高。死亡组患者血糖、白细胞计数、血尿素氮及肌酐均升高（均P<0.001），而血红蛋白及血小板计数则降低（均P<0.05）。其他指标如碳酸氢盐、PT、INR等差异也存在统计学意义（P<0.05，表2）。

在MBPV方面，总体来看，死亡组在早期（入院24 h内）表现出更高的平均动脉压波动，而在住院后期（入院48 h内和入院72 h内）则呈现一定程度的血压变异减弱趋势。

2.2 MBPV与院内死亡的非线性关系

RCS结合多变量Cox回归分析显示，入院24、48、72 h 3个时间窗内的MBPV各指标（SD、ARV、极差、SV）均与院内死亡呈显著非线性关联（所有P for non-linearity<0.05，图2）。

在入院24 h时间窗内，MBPV各指标呈明显“U型”关系：SD、ARV、极差、SV在拐点以下，死亡风险随MBPV增加而下降；超过拐点后，死亡风险升高（表3）。极差、SV的拐点分别为39.9、9.2。在入院48 h和72 h时间窗内，MBPV各指标的非线性关联仍显著，拐点位置有所变化：48 h时SD、ARV、极差、SV的拐点分别为11、7.3、51、10.4，低于拐点时HR<1，高于拐点时HR>1；72 h时SD、ARV、极差、SV的拐点分别为12、8.3、59.7、10.8，仍呈U型趋势。为进一步验证非线性关系与拐点结果的稳健性，我们构建了Model 2（纳入除药物外所有基线存在组间差异的变量）。在Model 2中，48 h的MBP SV的非线性关联不再具有统计学意义，提示该指标与死亡风险的关联稳定性相对较弱；但其余所有MBPV指标与死亡风险仍呈显著非线性关联，整体结果保持稳健（表3）。

对于未满足比例风险假设的7个MBPV高值指标，在我们进一步构建的时间依赖Cox回归模型显示，ARV（48、72 h窗口）和SV（72 h窗口）呈现风险随时间递增的动态特征：入院早期（前4~7 d）的HR值多低于1或接近1，表现出短暂的潜在保护特征；然而，随着随访时间延长，其HR曲线迅速上升并穿过无效线（HR=1），在入院中后期（约7 d后）转化为显著的危险因素，且风险效应随时间呈递增趋势。极差（所有时间窗口）与SD（48 h窗口）指标均呈现风险随时间递减的趋势，但强度与速率存在差异。极差表现为入院8~18 d微弱且平缓的早期风险，随后逐渐趋近于无效线；相比之下，SD在入院初期（约12 d内）表现出更显著的风险效应，但在这之后迅速降至无效线以下（图3）。但所有指标的整体综合HR（传统Cox回归计算得到）均大于1，提示总体上这些指标仍与死亡风险增加趋势相关。

KM生存分析结果总体与拐点分析趋势一致：除入院72 h时间窗的SV外，与高、低暴露水平组相比，包含拐点区间的中间组显示出更高的生存概率（图5~7）。尽管部分指标的差异未达到统计学显著，但总体趋势提示该类血压变异指标与院内死亡风险呈非线性关系。

2.3 敏感性分析

在排除入院72 h内接受手术干预的患者后，各MBPV指标的有效样本量为856~1284例（表1）。非线性检验结果显示，在24、48、72 h 3个时间窗内，除所有MBPV指标（SD、ARV、极差、SV）仍与院内死亡存在显著的非线性关联（P for non-linearity<0.05，图4）。各MBPV指标在拐点以下依然呈保护趋势，而在拐点以上与死亡风险增加相关（表4），各模型所得结果与主分析结果一致。

在排除药物缺失的患者后，各MBPV指标的有效样本量为1027~1379例（表1）。可能受样本量缩减导致的统计效能降低影响，部分指标的非线性关系显著性有所减弱。MBP SV 48 h内的非线性特征在Model 2中无统计学意义；而在调整更为严格的Model 1中，该指标与MBP ARV 24 h内的非线性显著性均消失（表5）。

总体来看，超早期（入院24 h内）MBPV的波动对死亡风险的预测作用最为明显，中等水平的MBPV与最低死亡风险相关，而过高或过低的MBPV均增加死亡风险。随着时间延长（入院48、72 h内），部分指标的非线性关系表现出轻微变化，但整体U型趋势仍保持一致。

3 讨论

本研究基于MIMIC-IV 3.1与eICU-CRD两个大型重症监护数据库，对NSAH患者入院早期（24、48、72 h）不同时间窗内的MBPV与院内死亡风险的关系进行了系统分析。

RCS分析显示，MBPV各指标（SD、ARV、极差、SV）均与院内死亡风险呈显著非线性关系，多数模型呈现出“U型”或近似“U型”趋势。为进一步验证这一非线性特征，我们进行了拐点分析与分段回归。结果显示，MBPV在各时间窗内均存在明显拐点，拐点两侧的风险方向相反：在较低范围内，MBPV越低死亡风险越高；超过拐点后，风险随MBPV升高而上升。

在入院24 h这一关键时段，非线性特征最为明显。例如，SD的拐点为8.9，低于拐点时死亡风险随MBPV降低而升高，高于拐点后则随MBPV升高而显著上升。ARV、极差SV指标的结果亦表现出类似的趋势。随着时间延长至48 h和72 h，各指标的拐点值略有升高，但整体“U型趋势”保持一致。

为验证核心发现的稳健性，我们在分段Cox回归分析中构建了一个亚组模型，结果显示，除MBP SV within 48 h外，MBPV与院内死亡率的非线性关联整体保持稳健，且所有MBPV在拐点两侧的效应方向及整体U型趋势均未发生逆转。针对分段Cox回归中违反比例风险假设的7个指标，我们进一步采用时间依赖性Cox回归刻画其时变效应。分析结果显示，ARV与SV主要对住院4~7 d后的结局敏感，表现为后期风险增强效应；而极差与SD则主要在入院14 d左右内表现出显著的危险效应。上述时变特征提示，不同MBPV指标对NSAH患者早期与晚期死亡事件的预测价值存在差异。

敏感性分析显示，排除入院72 h内接受手术干预的患者后，主分析的非线性关系及拐点位置仍保持稳定，所有模型分段回归的结果与主分析一致，支持了模型与拐点结果的稳健性。排除药物执行信息缺失的患者后，整体U型非线性关联与拐点趋势仍与主分析高度一致，进一步证实本研究结果的稳定性与可靠性。尽管受样本量缩减、统计效能下降及模型调整程度增加的影响，MBP SV within 48 h与MBP ARV within 24 h等少数指标的非线性显著性消失，但所有指标的效应方向与核心趋势未发生逆转，提示上述现象可能源于样本量减少。

此外，为直观验证上述非线性关系，我们依据各指标拐点的±0.5 IQR将患者分为3组，并绘制KM生存曲线。尽管部分指标的组间差异未达到统计学显著，但整体趋势高度一致：除入院72 h时间窗的SV外，其余MBPV指标均呈现中间组（即包含拐点区间的组）具有最高生存概率的特征，与前述“U型”风险模式相吻合。该结果可视为对非线性风险区间的敏感性验证，进一步强化了血压变异性与院内死亡风险之间确实存在非线性关联的总体规律。

综合所有调整结果及PH假设检验表现，MBP SD within 24 h和MBP SD within 72 h在所有模型中均展现出最佳的稳健性，分别可作为短期和中长期MBPV指标，其中MBP SD within 24 h可作为早期血压监测的首选指标。

多项研究表明，血压变异性的升高与NSAH患者的不良结局密切相关。Yang等^［11］纳入303例急性NSAH住院患者，发现收缩压变异性以分级方式与结局独立相关，最高三分位数患者的不良结局风险显著增加。Ge^［19］在120例破裂脑动脉瘤行血管内栓塞术的患者中亦发现，术后24h收缩压标准差（SBP-SD）在预后不良组中明显高于预后良好组，提示术后血压波动的持续存在同样可能增加死亡风险。类似地，另一项纳入67例经血管内弹簧圈栓塞术治疗的NSAH患者的研究指出，较高的收缩压变异与术后6个月随访时的死亡率呈正相关^［20］。然而，这些研究在研究设计和统计处理上仍存在一定局限。多数研究仅将BPV按中位数或分位数进行分组，未能反映其作为连续变量的整体趋势；部分研究样本量有限，统计效能可能不足。

值得注意的是，部分研究进一步提示BPV与死亡风险之间的关系可能并非单纯线性。例如，一项纳入1291例急性心肌梗死患者的研究发现，舒张压变异性（DBP-ARV）与死亡风险呈显著非线性关系^［21］；另一项基于12 867例重症患者的大样本研究亦发现，平均动脉压变异性（MBP-CV、MBP-ARV）与死亡结局呈“U型”趋势，即过高或过低的血压波动均为不良预后因素^［22］。这与我们的研究一致，我们进一步系统验证了MBPV与NSAH患者院内死亡风险之间的非线性趋势，发现过低或过高的血压波动均可能增加死亡风险，而中等水平的MBPV可能代表较为理想的血压稳定状态。

MBPV过高或过低都与不良预后有关，但是这一相关性的机制尚不明确。低 MBPV 可能反映患者自主神经调节功能受损、昼夜节律紊乱甚至消失，心血管储备能力下降，提示机体处于严重应激或调节衰竭状态，最终导致死亡风险升高^{［23， 24］}。高MBPV可能与导致或加重器官（尤其脑、心、肾）灌注、剪切应激和血管壁损害有关^［25-27］，可能提高NSAH患者再出血、血肿扩展或加重脑水肿或缺血的风险^{［14， 28］}。

本研究基于多中心、大样本数据库，具有较强的代表性，但仍存在若干局限，需谨慎解读。首先，本研究为回顾性设计，难以完全避免残余混杂。其次，当前数据库未包含NSAH特异性的影像学与临床评分（如Hunt-Hess、Fisher分级），在一定程度上限制了对疾病严重程度的精细化校正。尽管如此，我们已纳入GCS、PAASH与SAPSⅡ等关键重症指标以尽量降低该影响。再次，部分与血压管理密切相关的真实临床过程信息（如连续血压调控策略、干预时点）难以获取或缺失，这可能导致偏倚。第四，在纳入药物与机械通气等治疗变量的模型（Model 3）中，可能因样本量缩减导致2个MBPV指标的非线性显著性及部分高值组危险效应显著性减弱，提示该部分结果需谨慎解读，也反映了真实世界重症数据的复杂性。最后，本研究尚缺乏独立外部队列的再验证，MBPV的最佳风险区间仍需进一步确认。因此，仍需开展更大规模的前瞻性随机对照研究，以验证本研究发现，明确血压变异性的最适调控范围，并进一步阐明其可能的生物学机制。

综上所述，本研究基于2个大型重症数据库，分析了入院后早期不同时间窗MBPV与NSAH患者院内死亡风险之间的关系。结果显示，MBPV与死亡风险之间并非线性，而呈现稳定的“U型”趋势：无论是过高还是过低的血压波动均与更高的死亡风险相关，而中等范围的MBPV可能代表更为稳定的自主调控状态，其中入院24 h内的非线性关联最为显著和稳健。PH假设检验和时依Cox回归分析显示，ARV与SV主要在住院4~7 d后表现出更强的死亡风险关联，呈现中后期风险增强特征；而SD与Range则主要在入院约14 d内表现出显著的危险关联，其中Range指标的整体效应相对较弱。在NSAH短期和中长期的评估中，MBP SD within 24h和MBP SD within 72 h为关联最稳健的指标，其中MBP SD within 24 h 可作为早期血压监测的首选指标。敏感性分析进一步证实了以上结论，表明本研究模型具有良好的稳定性和稳健性。

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国家自然科学基金(82274120)

广东省基础与应用基础研究基金(2023A1515010405)

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