PPT1在胃癌中的预后价值及其对癌细胞脂质代谢的作用和机制

Prognostic value of palmitoyl-protein thioesterase-1 in gastric cancer and its regulatory role in tumor cell lipid metabolism

摘要

目的 探讨棕榈酰蛋白硫酯酶1（PPT1）在胃癌组织中的表达规律及其与患者临床预后的关系，并阐明其调控癌细胞脂质代谢的分子机制。 方法 联合TCGA-STAD数据库与临床样本免疫组化染色，分析PPT1在胃癌组织及癌旁组织中的表达差异。回顾性纳入136例接受根治性切除的胃癌患者，提取其病理与随访参数，运用Kaplan-Meier法、单因素及多因素Cox回归模型分析PPT1表达与术后5年生存率的关联，据此建立生存预测列线图并使用ROC曲线评估其效能。此外，结合GO及REACTOME数据库进行生物学通路富集。体外水平上，通过慢病毒转染构建胃癌细胞系模型，利用CCK-8法及Transwell小室法分别检测细胞增殖、迁移和侵袭能力。采用油红O染色、Western blotting实验以及抑制剂U0126逆转实验，探讨PPT1介导ERK信号通路对脂质代谢的调控作用。 结果 PPT1蛋白定位于细胞质，其在胃癌组织中的表达水平显著高于癌旁正常组织。PPT1高表达与患者外周血CEA、CA19-9水平的上升以及较高的T、N分期密切相关（P<0.05）。生存分析及Cox回归提示，PPT1高表达是导致患者术后5年生存率下降的独立危险因素。基于该指标构建的列线图显示出良好的预测准确度（C-index=0.812），其对应的ROC曲线AUC值为0.837。体外实验证实，下调PPT1表达可显著抑制胃癌细胞的增殖及侵袭转移能力，而过表达PPT1则起到反向的促进作用（P<0.05）。机制方面，过表达PPT1不仅诱导了细胞内脂质的异常蓄积，还显著上调了SREBP-1及FASN等脂质合成关键蛋白的表达（P<0.05）。该促脂质生成效应及其伴随的ERK通路激活，均可被U0126有效逆转。 结论 胃癌组织中PPT1呈显著的高表达状态且提示患者预后不良。PPT1可能通过激活ERK信号通路影响胃癌细胞脂质代谢，从而助推肿瘤的恶性进展。PPT1有望作为胃癌的新型预后生物标志物与潜在干预靶点。

Abstract

Objective To investigate palmitoyl-protein thioesterase-1 (PPT1) expression in gastric cancer (GC), its prognostic significance, and its regulatory role in tumor cell lipid metabolism. Methods PPT1 expression was analyzed using TCGA-STAD data and immunohistochemistry of clinical samples. In a retrospective cohort of 136 GC patients undergoing radical resection, the association between PPT1 and 5-year survival was evaluated using Kaplan-Meier and Cox regression analyses, and a nomogram was constructed and validated by ROC analysis. GO and REACTOME enrichment analyses were conducted to identify the pathways involved. In cultured GC cell lines with PPT1 knockdown or overexpression, the changes in cell proliferation, migration and invasion were assessed using CCK-8 and Transwell assays. Oil Red O staining, Western blotting and U0126 rescue experiments were performed to explore the role of PPT1-mediated ERK signaling in tumor cell lipid metabolism. Results PPT1 protein, localized in the cytoplasm, was significantly upregulated in GC tissues compared with adjacent normal tissues. High PPT1 expression was closely correlated with elevated serum CEA and CA19-9 levels and advanced T and N stages (P<0.05), and was an independent risk factor for reduced 5-year postoperative survival. The nomogram incorporating PPT1 showed good predictive accuracy (C-index=0.812) with an AUC of 0.837. In cultured GC cells, PPT1 knockdown significantly suppressed while PPT1 overexpression promoted cell proliferation, migration and invasion. PPT1 overexpression induced abnormal intracellular lipid accumulation in GC cells and significantly upregulated the expressions of the key lipogenic proteins SREBP 1 and FASN, and this pro-lipogenic effect and subsequent ERK signaling activation were effectively reversed by U0126. Conclusion PPT1 is overexpressed in GC tissues and predicts poor prognosis. PPT1 overexpression promotes GC progression by activating the ERK signaling pathway and thereby modulating lipid metabolism, suggesting its potential as a novel prognostic biomarker and a therapeutic target for GC.

Graphical abstract

关键词

胃癌 / PPT1 / 不良预后 / 增殖 / 迁移侵袭 / 脂质代谢 / MAPK信号通路

Key words

gastric cancer / palmitoyl-protein thioesterase-1 / poor prognosis / proliferation / migration and invasion / lipid metabolism / MAPK signaling pathway

胃癌在全球消化道肿瘤中一直维持着较高的发病与死亡率，给公众健康带来沉重负担^{［1， 2］}。尽管近年来针对胃癌的早筛和综合诊疗手段不断进步，但患者的长期生存结局依然不尽如人意^［3］。探寻胃癌恶性演进背后的核心分子及其驱动机制，是目前突破临床治疗瓶颈的关键所在^{［4， 5］}。棕榈酰蛋白硫酯酶1（PPT1）作为一种定位于溶酶体的关键蛋白，主要负责大分子代谢并在脂质信号传导中扮演重要角色，深刻影响着细胞的代谢命运^［6-8］。近期的多项研究指出，PPT1在肝癌、卵巢癌等恶性肿瘤中异常活跃，且往往预示着较差的临床结局^{［9， 10］}。另一方面，脂质代谢重编程已被公认为肿瘤的重要标志，它为胃癌细胞的疯狂生长和转移提供了必需的物质基础^［11］。然而，PPT1在胃癌中究竟扮演何种角色，它是否通过干预脂质代谢来助推肿瘤发展，目前学界仍知之甚少^［12］。为了填补这一空白，我们结合多组学公共数据与本地临床样本，全方位剖析了PPT1的表达特征及其临床预后价值^［13］。在此基础上，我们在细胞层面深入挖掘了PPT1如何重塑胃癌脂质代谢网络，力求为胃癌的分子精准干预提供坚实的理论与实验依据^［14］。

1 资料和方法

1.1 资料采集

本研究采用回顾性队列设计，纳入2017年1月~2020年10月期间在我院接受胃癌根治术且实现R0切除的原发性胃癌患者。病例筛选标准如下：首先，排除合并其他恶性肿瘤、临床资料缺失或不全者；继而，为确保生存数据的准确性，进一步排除了术后5年内因非胃癌原因死亡的患者。最终有136例患者入组。收集的数据涵盖：性别、年龄、术前CEA及CA199水平、肿瘤大小、病理类型与分期等基线资料；以定期电话及门诊随访等方式获取的术后5年生存数据；用于后续免疫组化实验的术后组织标本为经医院病理科提供的组织蜡块。经我院医学伦理委员会审查批准后通过本研究方案［伦理批号：伦科批字〔2025〕第586号］。

1.2 在线数据库验证

为系统评估PPT1在泛癌谱中的表达模式，本研究首先利用TIMER2.0（http：//timer.cistrome.org/，T=415，N=35）数据库进行初步探查。随后，聚焦于胃癌，我们结合UALCAN（ualcan.path.uab.edu，T=415，N=34）与GEPIA（http：//gepia.cancer-pku.cn/，T=408，N=211）平台中的TCGA队列数据，深入分析了PPT1在胃腺癌组织与正常组织间的表达差异。本研究具体分析了来自TCGA-STAD队列的RNA-Seq数据，共纳入408例胃癌组织与211例正常胃组织的转录组样本。基因表达水平以每百万转录本（TPM）值进行定量，并转换为log₂（TPM+1）用于后续分析。通过GEPIA2平台对PPT1在胃腺癌与正常组织中的表达进行差异比较，并自动生成表达箱线图及进行显著性检验。

1.3 免疫组织化学染色及IOD值分析

染色过程严格遵循标准流程，包括脱蜡水化、抗原修复、抑制内源性过氧化物酶活性、血清封闭、以及按设定浓度，即PPT1一抗（1∶1000，Proteintech），二抗（1∶2000，中杉金桥）孵育抗体，最后经DAB显色与苏木素复染、分化等步骤后封片。所有切片的图像数据均经扫描获取，并运用Image Pro Plus软件对表达强度进行积分光密度值（IOD）定量。所有免疫组化切片经扫描后，由两位对临床病理信息不知情的病理医师，采用Image-Pro Plus 6.0软件独立进行IOD定量分析。每例样本的最终表达水平取两位医师所测IOD的平均值。为评估观察者间一致性，计算2位医师对所有136例样本IOD测量结果的组内相关系数（ICC）。结果显示ICC为0.91（95% CI：0.87~0.94），表明一致性极佳。

1.4 生物学功能预测

本分析的基因集来源于cBioPortal数据库（https：//www.cbioportal.org），通过对PPT1基因进行共表达分析，并根据预设阈值（相关系数绝对值大于4），从全部22320个相关基因中确定了198个核心基因用于后续分析。该基因集随后被提交至DAVID数据库（htpps：//david.ncifcrf.gov）进行GO功能注释（涵盖生物过程、细胞组成与分子功能）及REACTOME通路富集分析。最终的富集分析结果通过Bioinformatics在线作图工具（www.bioinformatics.com.cn）完成可视化。

1.5 细胞培养，转染及分组

本实验所用HGC-27细胞系采用含10%胎牛血清（Gibco）的DMEM（Gibco）完全培养基进行培养。细胞在使用前及实验间歇均通过短串联重复序列（STR）谱分析进行身份认证，并采用PCR法进行支原体检测，结果均为阴性，以确保细胞株的唯一性及无菌状态。在细胞处于对数生长期后以0.25%胰酶（Beyotime）消化并接种于6孔板（Corning）中，细胞实验分别设置阴性对照载体组（sh-NC）和PPT1干扰组（sh-PPT1），过表达空载体组（LV-NC）和PPT1 过表达组（LV-PPT1）4组。稳转细胞株的构建流程如下：将细胞接种于96孔板培养24 h，随后按实验分组及MOI值每孔加入1 μL的1×10⁸ TU/mL慢病毒原液（上海吉凯生物有限公司）。转染24 h后更换为完全培养基，并采用含2 μg/mL嘌呤霉素（Beyotime）的完全培养基进行持续筛选，最终获得可用于后续实验验证的稳定细胞株。

1.6 CCK-8细胞增殖实验

将经不同转染处理的细胞以2×10³/孔的密度接种于96孔板，分别设置sh-NC、sh-PPT1、LV-NC及LV-PPT1共4个实验组，每组设3个复孔。将细胞置于37 ℃、5% CO₂培养箱中分别培养24、48、72 h。于各检测时间点，更换为含10% CCK-8试剂（Solarbio）的新鲜培养基，继续孵育2 h后，使用酶标仪检测各孔的吸光度A_{450 nm}。

1.7 细胞迁移侵袭实验

Transwell实验：将处理后的HGC-27细胞制备成密度为2×10⁴/mL的悬液，取200 μL加入上室，下室对应加入600 μL含20%胎牛血清的DMEM完全培养基。该共培养体系被置于37 ℃、5% CO₂的培养箱中维持24 h。随后，迁移至下室的细胞经4%多聚甲醛固定与结晶紫染色，于倒置显微镜下进行计数。

上室预先以40 μL基质胶包被，待其成胶后，接种密度为2×10⁴/mL的HGC-27细胞悬液（200 μL/孔）。下室加入600 μL含20%胎牛血清的DMEM培养基。细胞在标准培养条件（37 ℃， 5% CO₂）下孵育24 h后，其后续的固定、染色及细胞计数步骤均与上述的迁移实验方法保持一致。

1.8 Western blotting实验

总蛋白从细胞中通过RIPA裂解液提取，其浓度经BCA（Beyotime）试剂盒测定。等量的蛋白质样品通过10% SDS-PAGE进行分离，并转移至PVDF膜（Millipore）。该膜经5%脱脂奶粉（Solarbio）温室封闭1 h后，与以下一抗于4 ℃中孵育过夜：PPT1（1∶1000）、GAPDH（1∶2000）、FASN（1∶1000）、SREBP-1（1∶1000）、ERK（1∶1000）、p-ERK（1∶1000）、c-Myc（1∶2000）（Proteintech）。随后，膜经TBST洗涤，并与辣根酶标记的二抗 （1∶1000）于室温孵育1 h。使用化学发光凝胶成像系统捕获信号，并通过Image J软件对条带进行定量分析。

1.9 油红O染色实验

将对数生长期的胃癌细胞接种于含爬片的24孔板中贴壁后，吸弃培养基并用PBS清洗。使用4%多聚甲醛固定15 min，PBS再次清洗后，用新鲜配制、过滤后的油红O工作液（Sigma）浸染细胞20~30 min，随后以染色洗涤液及蒸馏水冲洗。选取性地使用苏木素染液复染约1 min，以甘油明胶封片后于光学显微镜下观察并采集图像。采用ImageJ软件对图像进行分析，随机选取不少于5个不重叠视野，计算油红O阳性染色区域占细胞区域总面积的百分比，以定量评估各组细胞的脂质累积差异。

1.10 MAPK通路抑制实验

在LV-PPT1中，使用MEK1/2抑制剂U0126（MCE）—可抑制ERK磷酸化，进行干预实验。将对数生长期的细胞均匀接种于培养皿中，待其完全贴壁后，弃去原培养液，加入含有U0126（10 μmol/L）的新鲜完全培养基，继续置于培养箱中处理24 h，随后收集各组细胞，以备后续进行Western blotting蛋白检测及油红O脂质染色分析。

1.11 统计学分析

本研究所涉数据均依托SPSS 26.0与R软件进行统计分析与作图。计数资料以频数（百分比）表述，组间率的比较采用卡方检验。符合正态分布的计量数据以均数±标准差表示，采用独立样本t检验进行组间对比；偏态分布数据则改用Mann-Whitney U检验。免疫组化评分的观察者间一致性以组内相关系数（ICC）判定，ICC>0.75被认为一致性良好。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并配合Log-rank检验分析生存差异。术后5年生存率的影响因素通过单因素与多因素Cox比例风险模型进行筛选，并据此构建预测预后的临床列线图。多因素Cox比例风险回归分析中的变量纳入遵循的策略：将单因素分析中与预后显著相关（P<0.05）的变量全部纳入模型，以控制潜在混杂效应并识别影响患者生存的独立预后因素。基于多因素Cox回归分析确定的独立预后因素，构建预测胃癌根治术后5年生存率的列线图。使用R软件进行建模与图形绘制。模型性能通过计算一致性指数（C-index）及其95%置信区间进行评估，并使用Bootstrap法（1000次重抽样）进行内部验证，绘制校准曲线以评估预测准确性。此外，通过绘制ROC曲线评估了PPT1表达水平对生存结局的预测能力。所有统计检验均以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 PPT1在胃癌组织高表达

TIMER 2.0数据库的泛癌分析提示，PPT1在胃腺癌等多种肿瘤组织中呈现显著上调（P<0.05，图1A）。基于GEPIA与UALCAN数据库中TCGA-STAD队列的分析显示，PPT1在胃癌组织中的mRNA表达水平显著高于正常组织（P<0.05，图1B、C）。免疫组织化学染色的实验验证结果显示PPT1蛋白主要定位于细胞质，且在胃癌组织中的表达水平明显高于配对癌旁组织（P<0.05，图1D、E），与生物信息学预测高度一致。

2.2 PPT1表达水平与胃癌临床病理特征的相关性

基于PPT1在胃癌组织中相对表达量的中位数2.96，136例患者被划分为PPT1低表达组与高表达组。相关性分析表明，PPT1表达水平与患者性别、年龄、肿瘤大小、组织学类型及病理学分级均未发现显著相关（P>0.05）。PPT1高表达组中，癌胚抗原（CEA）≥5 μg/L、糖类抗原19-9（CA19-9）≥37 kU/L以及更高T分期与N分期的患者比例均偏高（P<0.05，表1）。

2.3 胃癌组织中PPT1高表达预示患者术后五年生存率降低

基于Kaplan-Meier Plotter公共数据库的分析发现，PPT1高表达患者的无进展生存期和总生存期显著缩短（P<0.05，图2A、B）。通过对临床队列进行K-M生存分析发现PPT1高表达组与低表达组患者的术后5年生存率存在显著差异（P<0.05，图2C）。

2.4 影响患者根治术后5年生存率的预后因素分析

单因素分析初步筛选出与术后5年生存率显著相关的临床病理指标：病理学分级、PPT1表达水平、外周血CEA≥5 μg/L、CA19-9≥37 kU/L、T分期及N分期（P<0.05，图3）。在此基础上，为排除变量间的相互干扰，将所有显著变量纳入多因素Cox模型进行校正。最终明确将病理性分级、PPT1表达水平、外周血CEA≥5 μg/L、CA19-9≥37 kU/L、T分期及N分期确立为影响患者长期生存的独立危险因素（P<0.05，图3）。

2.5 基于独立预后因素的预测列线图构建与验证

为将上述多因素分析结果转化为临床可用的个体化预测工具，通过整合6个独立预后因素（组织学分级、PPT表达水平、外周血CEA≥5 μg/L、CA19-9≥37 kU/L、T分期及N分期），构建了预测胃癌根治术后5年生存率的列线图（图4A）。该模型展现出优秀的区分能力，C-index为0.812（95% CI：0.761~0.863）。通过Bootstrap法内部验证绘制的校准曲线显示，模型预测的生存概率与患者实际观察到的生存概率在主要区间内高度一致（图4B），表明该列线图具有优异的校准度与预测准确性。

2.6 PPT1表达预测胃癌根治性切除术后患者的5年生存期

ROC曲线分析评估了PPT1表达对术后生存的预测效能，其曲线下面积达到0.837（P<0.05，图5）。当以相对表达量2.67作为截断值时，预测的敏感性与特异性分别为87.1%与74.4%。

2.7 PPT1的功能富集与微环境关联分析

GO富集分析结果显示：PPT1可能参与的生物学过程涉及磷脂酸生物合成过程、MAPK信号通路等（P<0.05，图6A）。REACTOME富集分析结果显示：PPT1主要参与脂质代谢、脂肪生成、脂肪细胞分化的转录调控等（P<0.05，图6B）。TIMER数据库进一步分析了PPT1与免疫细胞浸润的关系，结果显示，在胃癌组织中，PPT1的表达水平与CD8⁺ T细胞及巨噬细胞的浸润水平呈显著正相关（P<0.05，图6C）。

2.8 过表达PPT1基因可促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭

CCK-8与Transwell实验共同证实，PPT1对胃癌细胞的恶性表型具有关键调控作用。具体而言，干预PPT1表达可双向调节细胞增殖：敲低则抑制，过表达则促进（P<0.05，图7A、B）。同时，其表达水平与细胞的迁移和侵袭能力呈正相关，表现为敲低时能力被削弱，而过表达时则增强（P<0.05，图7C~H）。

2.9 PPT1过表达促进胃癌细胞脂质代谢

GEPIA数据库的相关性分析揭示，PPT1在胃癌组织中的表达水平与两个关键的脂质合成基因——FASN（脂肪酸合成酶）和SREBP-1（固醇调节元件结合蛋白-1）均呈现显著的正相关关系（P<0.05，图8A）。Western blotting检测结果显示，SREBP-1，FASN基因在过表达组中的表达升高，而在低表达组中的表达降低（P<0.05，图8B~D）。油红O染色分析结果显示，与LV-NC组相比，LV-PPT1组油红O阳性区域数量更多、直径更大，且脂质累积水平显著增加；而sh-PPT1组较sh-NC组则显著减少（P<0.05，图8E~G）。

2.10 PPT1可能通过激活ERK信号通路促进胃癌细胞脂质代谢

Western blotting检测结果显示，p-ERK/ERK在过表达组中的表达升高，而在低表达组中的表达降低（P<0.05，图9A~C）。Western blotting结果显示，U0126处理组p-ERK/ERK、SREBP-1和FASN水平显著下降（P<0.05，图9D、E）。油红O染色显示，PPT1过表达显著增加了胃癌细胞内的脂质沉积，而U0126处理则能部分回撤PPT1过表达引起的脂质积累增加（P<0.05，图9F~G）。

3 讨论

胃癌的恶性演进是由代谢重构、信号通路异常及表观遗传改变等多维度机制共同驱动的^［15］。在此过程中，代谢失调不仅维持了癌细胞的持续增殖，更与其侵袭转移和不良预后紧密关联^［16］。本研究通过整合临床分析与实验验证，发现PPT1在胃癌中呈显著高表达，且该蛋白可能通过激活ERK信号通路影响脂质代谢重编程，加剧胃癌的恶性进展。

结合多重数据库挖掘与临床样本的免疫组化验证，PPT1被定位于胃癌细胞的胞质中并表现为异常富集。临床病理特征分析表明，PPT1的丰度与外周血肿瘤标志物（CEA、CA19-9）的水平以及更晚期的TNM分期（T、N分期）呈正相关。Kaplan-Meier及多因素Cox回归分析确证了PPT1高表达是削弱患者术后5年生存率的独立危险因素。据此构建的预后列线图（C-index=0.812）和相应的校准曲线，进一步凸显了PPT1在个体化风险评估中的量化预测价值。在细胞功能层面，敲低与过表达实验（CCK-8及Transwell）双向印证了PPT1对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的直接正向调控作用。

近年来研究表明，肿瘤细胞的脂质代谢异常为其快速生长提供了核心物质基础^{［17， 18］}。功能富集分析（GO/REACTOME）提示PPT1参与磷脂酸合成及脂肪细胞分化等代谢环节^［19-21］。作为脂质合成通路的关键枢纽，SREBP-1与FASN在胃癌进展中扮演重要角色^［22］。本研究基于GEPIA的数据分析与Western blotting验证发现，PPT1过表达上调SREBP-1与FASN蛋白水平；油红O染色进一步观察到PPT1过表达组中HGC-27细胞的脂质蓄积^［23-25］。鉴于ERK/MAPK级联是调控SREBP-1/FASN介导的脂质生成的经典上游^［26］。进一步的Western blotting验证显示，PPT1过表达上调ERK磷酸化水平，抑制则降低；而阻断ERK信号不仅削弱了SREBP-1/FASN的表达，还逆转了由PPT1驱动的脂质沉积^{［27， 28］}。上述结果提示PPT1可能通过ERK通路影响胃癌细胞的脂质代谢能力，进而促进其增殖、迁移与侵袭等恶性表型的获得^{［29， 30］}。

这一发现也为胃癌的靶向干预提供了新视点。相较单一抑制脂肪酸合成酶的传统策略，靶向PPT1有望从更上游位置干扰脂质合成进程。当然，本研究存在以下局限性：首先，本研究为单中心、回顾性研究且纳入样本相对较少，基于此构建的预后列线图未进行外部验证，以及研究结果的可靠性及普适性，均需在多中心前瞻性队列中进一步评估。其次，尽管我们已采用多因素校正，但仍可能引入选择偏倚。此外，PPT1究竟如何向上游溯源激活ERK通路尚不清晰。我们推测其可能作为溶酶体去棕榈酰化酶，通过干预AMPK活性间接影响MAPK通路^［31］，或直接对MAPK上游激酶进行去棕榈酰化修饰以改变其激酶活性^［32］。这些假说亟待在后续分子机制实验、体内动物实验及临床干预研究中加以证实。值得注意的是，TIMER数据库显示PPT1与胃癌微环境中的CD8⁺ T细胞和巨噬细胞浸润显著相关。PPT1是否参与了“代谢-免疫”轴的重塑，也是未来体内外实验需要明确的重要方向。

综上，PPT1在胃癌中的高表达预示着较差的远期生存。其可能通过激活ERK信号通路参与脂质代谢重编程，从而赋予了胃癌细胞更强的增殖与侵袭优势。将PPT1作为胃癌预后评估的分子标志物及潜在的干预靶点，具有较高的临床转化潜力。

参考文献

[1] Thrift AP, Wenker TN, El-Serag HB. Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2023, 20(5): 338-49. doi：10.1038/s41571-023-00747-0

[2] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74(3): 229-63. doi：10.3322/caac.21834

[3] Leong T, Smithers BM, Michael M, et al. Preoperative chemoradiotherapy for resectable gastric cancer[J]. N Engl J Med, 2024, 391(19): 1810-21. doi：10.1056/nejmoa2405195

[4] Joshi SS, Badgwell BD. Current treatment and recent progress in gastric cancer[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 264-79. doi：10.3322/caac.21657

[5] Subbiah V, Gouda MA, Ryll B, et al. The evolving landscape of tissue-agnostic therapies in precision oncology[J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74(5): 433-52. doi：10.3322/caac.21844

[6] Bhardwaj M, Lee JJ, Versace AM, et al. Lysosomal lipid peroxidation regulates tumor immunity[J]. J Clin Investig, 2023, 133(8): e164596. doi：10.1172/jci164596

[7] Brun S, Bestion E, Raymond E, et al. GNS561, a clinical-stage PPT1 inhibitor, is efficient against hepatocellular carcinoma via modulation of lysosomal functions[J]. Autophagy, 2022, 18(3): 678-94. doi：10.1080/15548627.2021.1988357

[8] Zhou BH, Hao QY, Liang YM, et al. Protein palmitoylation in cancer: molecular functions and therapeutic potential[J]. Mol Oncol, 2023, 17(1): 3-26. doi：10.1002/1878-0261.13308

[9] Rebecca VW, Nicastri MC, Fennelly C, et al. PPT1 promotes tumor growth and is the molecular target of chloroquine derivatives in cancer[J]. Cancer Discov, 2019, 9(2): 220-9. doi：10.1158/2159-8290.cd-18-0706

[10] Weng JL, Liu SQ, Zhou Q, et al. Intratumoral PPT1-positive macrophages determine immunosuppressive contexture and immunotherapy response in hepatocellular carcinoma[J]. J Immunother Cancer, 2023, 11(6): e006655. doi：10.1136/jitc-2022-006655

[11] Zhao P, Yuan F, Xu LJ, et al. HKDC1 reprograms lipid metabolism to enhance gastric cancer metastasis and cisplatin resistance via forming a ribonucleoprotein complex[J]. Cancer Lett, 2023, 569: 216305. doi：10.1016/j.canlet.2023.216305

[12] Zhou XY, Chang D, Xu HY, et al. Progress on lysosomal PPT1-mediated regulation of cellular homeostasis and pathogenesis[J]. Hereditas, 2023, 45(10): 874-86.

[13] Luo Q, Hu S, Tang Y, et al. PPT1 Promotes Growth and Inhibits Ferroptosis of Oral Squamous Cell Carcinoma Cells[J]. Curr Cancer Drug Targets, 2024,24(10):1047-60. doi：10.2174/0115680096294098240123104657

[14] Nakamura Y, Kawazoe A, Lordick F, et al. Biomarker-targeted therapies for advanced-stage gastric and gastro-oesophageal junction cancers: an emerging paradigm[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2021, 18(8): 473-87. doi：10.1038/s41571-021-00492-2

[15] Won Y, Jang B, Lee SH, et al. Oncogenic fatty acid metabolism rewires energy supply chain in gastric carcinogenesis[J]. Gastroenterology, 2024, 166(5): 772-86. e14. doi：10.1053/j.gastro.2024.01.027

[16] Bi L, Ren YD, Feng MX, et al. HDAC11 regulates glycolysis through the LKB1/AMPK signaling pathway to maintain hepatocellular carcinoma stemness[J]. Cancer Res, 2021, 81(8): 2015-28. doi：10.1158/0008-5472.can-20-3044

[17] Broadfield LA, Pane AA, Talebi A, et al. Lipid metabolism in cancer: New perspectives and emerging mechanisms[J]. Dev Cell, 2021, 56(10): 1363-93. doi：10.1016/j.devcel.2021.04.013

[18] Cao YH. Adipocyte and lipid metabolism in cancer drug resistance[J]. J Clin Investig, 2019, 129(8): 3006-17. doi：10.1172/jci127201

[19] Ebner M, Puchkov D, López-Ortega O, et al. Nutrient-regulated control of lysosome function by signaling lipid conversion[J]. Cell, 2023, 186(24): 5328-46. e26. doi：10.1016/j.cell.2023.09.027

[20] Zhang S, Peng XQ, Yang S, et al. The regulation, function, and role of lipophagy, a form of selective autophagy, in metabolic disorders[J]. Cell Death Dis, 2022, 13: 132. doi：10.1038/s41419-022-04593-3

[21] Ballabio A, Bonifacino JS. Lysosomes as dynamic regulators of cell and organismal homeostasis[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2020, 21(2): 101-18. doi：10.1038/s41580-019-0185-4

[22] 陈元杏, 张 丽, 张玉荣, 等. 胃癌组织中UBE2S、FASN蛋白的表达及其临床病理意义[J]. 分子诊断与治疗杂志, 2024, 16(10): 1932-5, 1939.

[23] Yu L, Wang X, Du Y, et al. FASN knockdown inhibited anoikis resistance of gastric cancer cells via P-ERK1/2/bcl-xL pathway[J]. Gastroenterol Res Pract, 2021, 2021(1): 6674204. doi：10.1155/2021/6674204

[24] Yu HY, Kou QM, Yuan H, et al. Alkannin triggered apoptosis and ferroptosis in gastric cancer by suppressing lipid metabolism mediated by the c-Fos/SREBF1 axis[J]. Phytomedicine, 2025, 140: 156604. doi：10.1016/j.phymed.2025.156604

[25] Chen ML, Li HZ, Zheng SS, et al. Nobiletin targets SREBP1/ACLY to induce autophagy-dependent cell death of gastric cancer cells through PI3K/Akt/mTOR signaling pathway[J]. Phytomedicine, 2024, 128: 155360. doi：10.1016/j.phymed.2024.155360

[26] 何卫美, 宋育林, 方 芳, 等. MEK/ERK通路在高脂饮食诱导NAFLD大鼠SREBP-1表达中的作用[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2010, 19(5): 427-31.

[27] Wei WX, Qin BF, Wen WJ, et al. FBXW7β loss-of-function enhances FASN-mediated lipogenesis and promotes colorectal cancer growth[J]. Signal Transduct Target Ther, 2023, 8: 187. doi：10.1038/s41392-023-01405-8

[28] Geng F, Guo DL. SREBF1/SREBP-1 concurrently regulates lipid synthesis and lipophagy to maintain lipid homeostasis and tumor growth[J]. Autophagy, 2024, 20(5): 1183-5. doi：10.1080/15548627.2023.2275501

[29] Shi J, Miao DJ, Lv QY, et al. The m6A modification-mediated OGDHL exerts a tumor suppressor role in ccRCC by downregulating FASN to inhibit lipid synthesis and ERK signaling[J]. Cell Death Dis, 2023, 14: 560. doi：10.1038/s41419-023-06090-7

[30] Liu JT, Wei YH, Jia WB, et al. Chenodeoxycholic acid suppresses AML progression through promoting lipid peroxidation via ROS/p38 MAPK/DGAT1 pathway and inhibiting M2 macrophage polarization[J]. Redox Biol, 2022, 56: 102452. doi：10.1016/j.redox.2022.102452

[31] Wen ZK, Jin K, Shen Y, et al. N-myristoyltransferase deficiency impairs activation of kinase AMPK and promotes synovial tissue inflammation[J]. Nat Immunol, 2019, 20(3): 313-25. doi：10.1038/s41590-018-0296-7

[32] Mesquita FS, Abrami L, Linder ME, et al. Mechanisms and functions of protein S-acylation[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2024, 25(6): 488-509. doi：10.1038/s41580-024-00700-8

基金资助

安徽省高校自然科学基金重点项目(KJ2021A0685)

蚌埠医科大学自然科学重点项目(2024byzd098)

RIGHTS & PERMISSIONS

版权所有©《南方医科大学学报》编辑部2021