梓醇扶正制毒配伍从SLC7A11/GPX4通路抑制铁死亡减轻雷公藤甲素肝毒性

摘要

目的 研究梓醇扶正制毒配伍对雷公藤甲素所致肝损伤的减毒作用及其铁死亡相关机制。方法 通过动物实验筛选雷公藤甲素所致小鼠肝毒性的最佳剂量，再将20只C57BL/6J小鼠分为空白组、雷公藤甲素组（0.6 mg/kg）、梓醇组（4.5 mg/kg）和两药配伍组（0.6 mg/kg+4.5 mg/kg）,5只/组。灌胃给药13 d后，检测小鼠肝组织病理、肝功能指标、亚细胞结构、脂质过氧化指标、亚铁离子沉积和铁死亡相关蛋白。在肝HL7702细胞中，采用铁死亡抑制剂Fer-1（1μmol/L）抑制铁死亡后，检测肝功能、Fe²⁺浓度和脂质过氧化；再将肝HL7702细胞分为空白组、梓醇组（80μg/L）、雷公藤甲素组（20μg/L）和两药配伍组（80μg/L+20μg/L），检测肝功能指标、Fe²⁺浓度、脂质过氧化、ROS水平和铁死亡相关蛋白，进一步验证铁死亡在梓醇减轻雷公藤甲素肝毒性中的作用。结果 梓醇可减轻雷公藤甲素所致小鼠肝组织病理损伤并降低ALT、AST和LDH（P<0.01），同时逆转雷公藤甲素所致的Fe²⁺浓度和MDA的升高、GP_X的降低（P<0.05）。Fer-1抑制铁死亡逆转了雷公藤甲素所致肝HL7702细胞ALT、AST和LDH的升高（P<0.01）。Western blotting和qRT-PCR结果显示，梓醇能逆转雷公藤甲素所致的铁死亡相关SLC7A11、FTH1、GPX4蛋白和基因表达（P<0.05）。结论 梓醇通过SLC7A11/GPX4通路抑制过度铁死亡减轻雷公藤甲素的肝毒性。

关键词

梓醇 / 雷公藤甲素 / 肝毒性 / 铁死亡