Aurora-A过表达通过激活NF-κBp65/ARPC4信号轴促进宫颈癌细胞的侵袭和转移

Aurora-A overexpression promotes cervical cancer cell invasion and metastasis by activating the NF-κBp65/ARPC4 signaling axis

摘要

目的 探索敲低肌动蛋白相关蛋白2/3复合体亚基4（ARPC4）对Aurora-A过表达诱导的宫颈癌细胞增殖、迁移、侵袭及上皮间质转化的影响以及Aurora-A表达调控ARPC4的分子机制。 方法 将pCDH-NC、pCDH-Aurora-A、pCDH-Aurora-A+shRNA-ARPC4、pCDH-Aurora-A质粒转染至Hela细胞中，并在第4组细胞中加入NF-κBp65抑制剂，RT-PCR检测转染效率。根据Aurora-A、ARPC4的表达情况及NF-κBp65通路的抑制状态将其分为4组：Vector组、Aurora-A过表达质粒组、Aurora-A过表达+ARPC4敲降组、Aurora-A过表达+NF-κBp65抑制剂组。EDU免疫荧光检测Hela细胞增殖情况；结晶紫染色检测Hela细胞细胞集落形成情况；划痕实验和Transwell实验分别检测Hela细胞迁移情况；Transwell基质胶检测Hela细胞侵袭情况；Western blotting检测Hela细胞上皮间充质化（EMT）情况、NF-κBp65及ARPC4的表达。 结果 Aurora-A敲低的细胞中ARPC4表达下降，Aurora-A过表达的细胞中ARPC4表达上升（P<0.05）。过表达Aurora-A的宫颈癌细胞增殖、迁移及侵袭能力增强，而敲低ARPC4拮抗其作用（P<0.05）。Aurora-A过表达组NF-κBp65磷酸化水平增加，ARPC4表达水平增加（P<0.05）。Aurora-A可直接与NF-κBp65相互作用。与Aurora-A过表达组相比，Aurora-A过表达+NF-κBp65抑制剂组ARPC4表达下降（P<0.05）。 结论 Aurora-A通过激活NF-κBp65信号通路上调ARPC4表达，促进宫颈癌细胞的迁移、侵袭和上皮间充质化的过程。

Abstract

Objective To investigate the regulatory effects of Aurora-A in regulating proliferation, migration, invasion, and epithelial-mesenchymal transition (EMT) of cervical cancer cells and the role of actin-related protein 2/3 complex subunit 4 (ARPC4) in mediating its effects. Methods The plasmids pCDH-NC, pCDH-Aurora-A, and shRNA-ARPC4 were used for inducing Aurora-A overexpression or ARPC4 knockdown in HeLa cells. The cells were divided into vector group, Aurora-A overexpression group, Aurora-A overexpression+ARPC4 knockdown group, and Aurora-A overexpression+NF‑κBp65 inhibitor group and transfected with the corresponding plasmids. The proliferation, colony-forming ability, migration and invasion of the treated Hela cells was evaluated using EdU immunofluorescence assay, crystal violet staining, scratch assay, Transwell assay, and Matrigel assay. Western blotting was performed to detect the changes in cellular expressions of EMT-related proteins and expression levels of NF-κBp65 and ARPC4. Results The expression of ARPC4 was significantly decreased in HeLa cells with Aurora-A knockdown and increased in Aurora-A-overexpressing cells. Aurora-A overexpression obviously promoted proliferation, migration, and invasion abilities of HeLa cells, and these effects was significantly antagonized by ARPC4 knockdown. In Aurora-A-overexpressing cells, the phosphorylation level of NF-κBp65 and the expression level of ARPC4 were increased significantly, and application of the NF‑κBp65 inhibitor obviously lowered the expression level of ARPC4. Conclusion Aurora-A overexpression upregulates the expression of ARPC4 by activating the NF-κBp65 signaling pathway, thereby promoting migration, invasion and EMT of HeLa cells.

Graphical abstract

关键词

宫颈癌 / Aurora-A / 肌动蛋白相关蛋白2/3复合体亚基4 / 增殖 / 侵袭 / 转移

Key words

cervical cancer / Aurora-A / actin-related protein 2/3 complex subunit 4 / proliferation / attack / transfer

宫颈癌属于妇科恶性肿瘤，在全球女性群体中死亡率颇高，晚期患者的疾病预后状况较差^［1］。随着抗血管生成疗法、免疫疗法以及靶向药物等新型疗法不断涌现，宫颈癌的诊疗水平得以提升^［2］。早期宫颈癌（Ia~IIa期）患者通常预后良好，但仍有约1/3的患者会因肿瘤转移与复发而死亡；而晚期，尤其是出现远处器官或淋巴结转移的宫颈癌（IIb~IV期）患者往往难以实现根治^［3］。深入探究宫颈癌侵袭与转移的机制对于提升治疗效果、预防复发以及提高患者生存质量而言意义重大。

肌动蛋白聚合在宫颈癌的侵袭与转移进程中扮演着极为重要的角色，肌动蛋白相关蛋白2/3复合体亚基4（ARPC4）是调控肌动蛋白聚合的关键基因。肌动蛋白聚合的调控主要依赖肌动蛋白相关蛋白2/3复合体来达成。ARPC4作为肌动蛋白相关蛋白2/3复合物的一个亚单位，对于肌动蛋白细胞骨架的分支以及板足的形成起着不可或缺的作用。研究报道，ARPC4在乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌细胞的迁移侵袭过程中均发挥了关键作用^［4-6］。Aurora-A属于一种参与有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，同时也是一种致癌基因。在正常细胞里，Aurora-A于G2期出现，定位于中心体，参与中心体的复制、分离以及成熟过程。Aurora-A还对高尔基体结构和纺锤体组装起到维持作用^{［7， 8］}，并会在细胞分裂阶段结束后通过泛素介导的途径发生降解。在肿瘤细胞中，Aurora-A呈现异常表达状态，其能够通过调节有丝分裂底物如PP1、PLK1、TPX2、LAST2 来推动细胞增殖，并且借助非有丝分裂途径影响其他分子，进而促进细胞的侵袭和转移^{［9， 10］}。研究显示，Aurora-A可以通过激活糖酵解相关酶^［11］或者增强糖酵解相关基因的表达来诱导糖酵解^［12］。肿瘤细胞中的部分分子也会间接作用于Aurora-A以此调节肿瘤细胞。Aurora-A还在肿瘤对化疗和放疗的耐药性方面起到介导作用^［13-15］，并参与到肿瘤的免疫治疗过程中^{［16， 17］}。

研究发现Aurora-A蛋白过度表达于宫颈癌，并且其过度表达的状态与宫颈癌的预后密切相关^{［18， 19］}。但目前Aurora-A促进肿瘤发展的机制及通路尚不明确。尽管已有研究显示Aurora-A相关抑制剂在抗肿瘤方面成效显著^{［13， 20， 21］}，且Aurora-A抑制剂的若干临床试验也已应用于癌症治疗^［22］。然而，唯一进入III期的临床试验（alisertib，针对复发或难治性外周T细胞淋巴瘤）因疗效欠佳而终止^［23］，其在癌症患者中未能展现出治疗益处的缘由还不明确，仍需进一步探索Aurora-A抑制癌细胞生长与转移的关键因素，并拓展联合治疗的思路。综合既往研究进行推测，Aurora-A可能是调控ARPC4从而关联细胞骨架重排、肌动蛋白聚合以及宫颈癌侵袭与转移的关键所在。本研究拟于分子层面与细胞层面对Aurora-A介导ARPC4在宫颈癌侵袭转移中所起的作用及其信号转导机制予以验证，初步阐释Aurora-A介导ARPC4借助调控细胞骨架、影响宫颈癌侵袭转移的作用机制以及其临床意义，旨在增进对Aurora-A与ARPC4生物学功能的理解，阐明宫颈癌侵袭转移发生及发展的分子机制，为预防、治疗并延缓宫颈癌侵袭转移进程确立新的靶点，为宫颈癌的治疗及预后开辟新的思路。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 主要仪器和器材

实时定量PCR仪、二氧化碳恒温培养箱、台式离心机、水浴锅、恒温摇床、凝胶电泳成像仪、Vortex漩涡混合仪、医用型超净工作台、Western blotting电泳系统（Bio-Rad）；Western blotting转膜系统（Bio-Rad）；高压锅（SANYO）；2.5 μL、20 μL、200 μL、1 mL移液器（Ependorf）；倒置荧光显微镜（Leica）。

1.1.2 试剂及药品

胎牛血清、胰蛋白酶、Penicillin-Strepromycin（Gibco），Dulbecco's Modified Eagle's Medium、DMSO（Sigma），PMSF、RIPA 强裂解液、EDU检测试剂盒（碧云天），5× SDS Loading Buffer 30%丙烯酰胺（生工），过硫酰胺、甘氨酸、十二烷基硫酸钠、四甲基乙二胺、三羟甲基氨基甲烷、氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、无水乙醇、结晶紫（上海国药）。

1.2 实验方法

将传代培养的人宫颈癌Hela细胞接种于6孔板中，并将其分为4组：Vector组、Aurora-A过表达质粒组、Aurora-A过表达+ARPC4敲降组、Aurora-A过表达+NF-κBp65抑制剂组。次日，待细胞密度达到80%以上时，按照Lipofectamine TM2000转染试剂盒说明书以脂质体2000用量4 μL/孔，将pCDH-NC、pCDH-Aurora-A、pCDH-Aurora-A+shRNA-ARPC4、pCDH-Aurora-A质粒分别转染至4组Hela细胞中，并在Aurora-A过表达+NF-κBp65抑制剂组细胞中加入NF-κB p65抑制剂（Rubiadin-1-methyl ether，浓度100 μmol/L），48 h后收集细胞，采用RT-PCR检测转染效率。EDU免疫荧光检测Hela细胞增殖情况。结晶紫染色检测Hela细胞细胞集落形成情况。划痕实验和Transwell实验分别检测Hela细胞迁移情况。Transwell基质胶检测Hela细胞侵袭情况。采用Western blotting检测Hela细胞上皮间充质化（EMT）情况、NF-κBp65及ARPC4的表达。

1.2.1 Western blotting

裂解液提取细胞或组织蛋白，BCA测其浓度，随后 SDS-PAGE凝胶电泳，转膜，5%脱脂牛奶封闭，4 ℃条件孵育一抗（1∶1000）过夜，TBST洗一抗2次，室温孵育二抗（1∶5000）2 h，洗二抗3次，用HRP发光法显色，观察分析结果。

1.2.2 EdU细胞增殖实验

取对数生长期细胞，以5×10³/孔细胞接种于96孔板中，培养过夜，4%的多聚甲醛，室温固定15 min。用细胞培养基按1∶1000的比例稀释EdU溶液（试剂A），制备适量50 μmol/L EdU培养基，孵育细胞2 h。弃去培养液，加入固定液室温固定细胞15 min。洗涤细胞后，加入通透液室温作用10 min。再用内源性过氧化物酶封闭液室温孵育20 min，进行EdU检测。

1.2.3 平板克隆形成实验

取对数生长期的细胞，消化，吹打使其呈单细胞悬液，计数，取500/2 mL接种于6孔板中，每组设置3个复孔，轻轻混匀，使细胞分散，置于37 ℃细胞培养箱培养1~2周。每天观察细胞生长情况，当形成肉眼可见的约1 mm的克隆时，终止培养。吸弃培养基，加入1×PBS洗2次。吸弃PBS，加入2 mL/孔甲醇，室温固定15 min。吸弃甲醇，加入2 mL/孔结晶紫染色液，室温染色1 h。吸弃染色液，加入ddH₂O冲洗，直到背景色洗干净。吸弃ddH₂O，倒置于吸水纸，室温晾干。拍照并统计各组的克隆数目，作柱状图。

1.2.4 细胞划痕实验

取生长中的细胞，消化制备成细胞悬液，取5×10⁵细胞于6孔板。次日，当细胞密度达到约80%时，用200 μL的枪头比着直尺划痕，枪头要垂直。用PBS洗1次，加入无血清的培养基。置于细胞培养箱中培养，分别于0和24 h拍照、统计。

1.2.5 Transwell实验

将基质胶按1：8的比例稀释，包被Transwell小室，置于细胞培养箱聚合成凝胶。消化细胞，计数；将Transwell小室放入24孔板中，沿侧壁在孔板下室中加入含血清培养基600 μL；取2.5×10⁴细胞，800 r/min离心5 min，吸去上清液，用100 μL无血清培养基重悬，加入Transwell上培养24~48 h；取出上室，吸去上室内液体。放入含有800 μL PBS孔内轻轻洗涤2次。擦去上室内细胞；待干燥后放入含有800 μL甲醇孔内固定20 min；0.1%结晶紫染色1 h。轻轻洗去结晶紫。勿碰触小室底；显微镜拍照，共计数。

1.3 统计学分析

采用Graph Prism6软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，采用单因素方差分析与LSD-t检验进行组间比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 敲低ARPC4拮抗Aurora-A过表达诱导的宫颈癌细胞增殖

与Vector组相比，Aurora-A过表达组细胞增殖增加（P<0.05）；与Aurora-A过表达组相比，Aurora-A过表达+ARPC4敲降组细胞增殖降低（P<0.05，图1）。

2.2 敲低ARPC4拮抗Aurora-A过表达诱导的宫颈癌细胞集落形成

与Vector组相比，Aurora-A过表达组细胞集落形成增加（P<0.05）；与Aurora-A过表达组相比，Aurora-A过表达+ARPC4敲降组细胞集落形成降低（P<0.05，图2）。

2.3 敲低ARPC4拮抗Aurora-A过表达诱导的宫颈癌细胞迁移

与Vector组相比，Aurora-A过表达组细胞迁移增加（P<0.05）；与Aurora-A过表达组相比，Aurora-A过表达+ARPC4敲降组细胞迁移降低（P<0.05，图3）。

2.4 敲低ARPC4拮抗Aurora-A过表达诱导的宫颈癌细胞侵袭

与Vector组相比，Aurora-A过表达组细胞侵袭增加（P<0.05）；与Aurora-A过表达组相比，Aurora-A过表达+ARPC4敲降组细胞侵袭降低（P<0.05，图4）。

2.5 敲低ARPC4拮抗Aurora-A过表达诱导的宫颈癌细胞EMT

与Aurora-A过表达组相比，Aurora-A过表达+ARPC4敲降组上皮分子标记物vimentin表达降低（P<0.05），间充质分子标记物E-cadherin表达增加（P<0.05，图5）。

2.6 过表达Aurora-A对NF-κBp65-ARPC4信号通路的影响

与Vector过表达组相比，Aurora-A过表达组NF-κBp65磷酸化水平增加（P<0.05），ARPC4表达水平增加（P<0.05）。采用蛋白质免疫共沉淀技术检测Aurora-A与NF-κBp65的结合，结果发现Aurora-A可直接与NF-κBp65相互作用（图6）。

2.7 Aurora-A通过激活NF-κBp65信号通路上调ARPC4表达

与Aurora-A过表达组相比，Aurora-A过表达+NF-κBp65抑制剂组ARPC4表达下降（P<0.05，图7）。

3 讨论

宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤，肿瘤转移是患者死亡主因。宫颈癌细胞增殖、迁移、侵袭和EMT能力增强是其转移关键机制。探究宫颈癌侵袭转移机制对提升疗效、防复发、改善患者生存质量意义重大。随着肿瘤研究的深入，Aurora-A被证实为致癌基因，在多种人类肿瘤中呈现基因扩增与过表达现象^{［24， 25］}，它不仅是癌症治疗靶点，还可作为癌症诊断与预后的分子标志物，并对细胞增殖、迁移和转移产生影响^［26］。研究显示Aurora-A在乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、神经母细胞瘤和食道癌等多种恶性肿瘤中普遍扩增^［27-29］，其mRNA蛋白水平显著升高。本研究在既往研究的基础上，进一步证实了Aurora-A蛋白在宫颈癌中同样存在过度表达且与宫颈癌预后紧密相连，在Aurora-A敲低或过表达的细胞中ARPC4表达呈现相应变化，且敲低ARPC4可拮抗Aurora-A过表达诱导的宫颈癌细胞增殖、迁移、侵袭及EMT，表明了Aurora-A极有可能是调控ARPC4的关键基因，为深入探究宫颈癌的发病机制及潜在治疗靶点提供了全新的视角与关键依据。

Aurora-A在肿瘤细胞中起着双重作用。一方面，在有丝分裂过程中，Aurora-A 能够对分子和底物进行调节，进而影响肿瘤生物学过程涉及的诸多分子与信号，像细胞的增殖、迁移、侵袭、转移、肿瘤发生以及凋亡等^{［30， 31］}。另一方面，Aurora-A 可调控多种分子和信号通路，例如p53/p73、p27、PP1、BRCA、Ras、MEK/ERK信号通路、PLK1、TPX2、NF-κB信号通路、Hippo信号通路、PI3K/Akt/mTOR信号通路、RIPK1/3、MLKL、Wnt/β-连环蛋白通路、p38 MAPK信号通路等相关因子。同时，Aurora-A还会受到部分细胞microRNAs^{［32， 33］}的调控。但细胞迁移是一个复杂的过程，由肌动蛋白组成的细胞骨架在其中发挥着关键作用，是细胞胞体型形变进行定向移动^［34］。与既往聚焦于Aurora-A对有丝分裂或其他一般性肿瘤细胞行为影响的研究相比^{［30， 31， 35-37］}，本课题首次探讨了Aurora-A与ARPC4之间的相互关系，并发现Aurora-A直接与NF-κBp65相互作用，促进N-kBp65的磷酸化，从而上调 ARPC4的蛋白表达。通过回复实验对比Aurora-A过表达组与Aurora-A过表达+NF-κBp65抑制剂组，发现后者ARPC4表达明显下降，证实了Aurora-A通过激活NF-κBp65信号通路上调ARPC4表达，进而影响宫颈癌细胞侵袭转移的机制。这一发现与既往研究相比，深入到信号通路交互层面揭示了Aurora-A调控ARPC4的具体分子机制，为理解宫颈癌侵袭转移提供了新视角，也为开发针对Aurora-A或NF-κBp65信号通路的新型宫颈癌治疗策略提供了理论依据，有望填补当前宫颈癌治疗中针对此特定分子机制靶向干预的空白，对未来宫颈癌的精准医疗和个性化治疗方案制定具有参考意义。

综上所述，本研究在分子与细胞层面揭示了Aurora-A借助上调ARPC4，推动宫颈癌细胞迁移、侵袭以及 EMT 进程的机制。本研究着重聚焦于Aurora-A通过 Aurora-A/NF-kB/ARPC4信号轴的相互作用，及其对宫颈癌细胞侵袭转移的调控原理，从而为预防、治疗并延缓宫颈癌侵袭转移进程寻觅新的靶点。下一步，本课题组将着手收集临床宫颈癌标本，检测其中 Aurora-A与ARPC4的表达水平，跟踪随访患者的预后与生存状况，进而研究Aurora-A和ARPC4的表达对宫颈癌患者预后所产生的影响。

参考文献

[1] Ma Z, Zou XX, Yan ZH, et al. Preliminary analysis of cervical cancer immunotherapy[J]. Am J Clin Oncol, 2022, 45(11): 486-90.

[2] Bejar FG, Oaknin A, Williamson C, et al. Novel therapies in gynecologic cancer[J]. Am Soc Clin Oncol Educ Book, 2022, 42: 1-17.

[3] Kumar L, Harish P, Malik PS, et al. Chemotherapy and targeted therapy in the management of cervical cancer[J]. Curr Probl Cancer, 2018, 42(2): 120-8.

[4] Su XJ, Wang SY, Huo YX, et al. Short interfering RNA-mediated silencing of actin-related protein 2/3 complex subunit 4 inhibits the migration of SW620 human colorectal cancer cells[J]. Oncol Lett, 2018, 15(3): 2847-54.

[5] Yokotsuka M, Iwaya K, Saito T, et al. Overexpression of HER2 signaling to WAVE2-Arp2/3 complex activates MMP-independent migration in breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 126(2): 311-8.

[6] Moriya Y, Nohata N, Kinoshita T, et al. Tumor suppressive microRNA-133a regulates novel molecular networks in lung squamous cell carcinoma[J]. J Hum Genet, 2012, 57(1): 38-45.

[7] Kishore AH, Vedamurthy BM, Mantelingu K, et al. Specific small-molecule activator of aurora kinase A induces autophosphorylation in a cell-free system[J]. J Med Chem, 2008, 51(4): 792-7.

[8] Coumar MS, Chu CY, Lin CW, et al. Fast-forwarding hit to lead: aurora and epidermal growth factor receptor kinase inhibitor lead identification[J]. J Med Chem, 2010, 53(13): 4980-8.

[9] Borisa AC, Bhatt HG. A comprehensive review on aurora kinase: small molecule inhibitors and clinical trial studies[J]. Eur J Med Chem, 2017, 140: 1-19.

[10] Lin XR, Xiang XS, Hao LP, et al. The role of Aurora-a in human cancers and future therapeutics[J]. Am J Cancer Res, 2020, 10(9): 2705-29.

[11] Cheng AX, Zhang P, Wang B, et al. Aurora-a mediated phosphorylation of LDHB promotes glycolysis and tumor progression by relieving the substrate-inhibition effect[J]. Nat Commun, 2019, 10(1): 5566.

[12] Sun HZ, Wang HS, Wang X, et al. Aurora-A/SOX8/FOXK1 signaling axis promotes chemoresistance via suppression of cell senescence and induction of glucose metabolism in ovarian cancer organoids and cells[J]. Theranostics, 2020, 10(15): 6928-45.

[13] Zhi JT, Hu LF, Qian YY, et al. Targeting Aurora-a inhibits tumor progression and sensitizes thyroid carcinoma to Sorafenib by decreasing PFKFB3-mediated glycolysis[J]. Cell Death Dis, 2023, 14(3): 224.

[14] Park SI, Lin CP, Ren N, et al. Inhibition of aurora A kinase in combination with chemotherapy induces synthetic lethality and overcomes chemoresistance in myc-overexpressing lymphoma[J]. Target Oncol, 2019, 14(5): 563-75.

[15] Sun HZ, Wang Y, Wang ZL, et al. Aurora-a controls cancer cell radio- and chemoresistance via ATM/Chk2-mediated DNA repair networks[J]. Biochim Biophys Acta, 2014, 1843(5): 934-44.

[16] Wang XB, Huang J, Liu FL, et al. Aurora A kinase inhibition compromises its antitumor efficacy by elevating PD-L1 expression[J]. J Clin Invest, 2023, 133(9): e161929.

[17] Sun SL, Zhou W, Li XX, et al. Nuclear Aurora kinase A triggers programmed death-ligand 1-mediated immune suppression by activating MYC transcription in triple-negative breast cancer[J]. Cancer Commun, 2021, 41(9): 851-66.

[18] Damodaran AP, Vaufrey L, Gavard O, et al. Aurora A kinase is a priori ty pharmaceutical target for the treatment of cancers[J]. Trends Pharmacol Sci, 2017, 38(8): 687-700.

[19] 王恺越, 周怀君. Aurora A激酶与妇科肿瘤[J]. 国际肿瘤学杂志, 2014, 41(2): 117-20.

[20] Zhang K, Wang T, Zhou H, et al. A novel aurora-a inhibitor (MLN8237) synergistically enhances the antitumor activity of sorafenib in hepatocellular carcinoma[J]. Mol Ther Nucleic Acids, 2018, 13: 176-88.

[21] Ding YH, Zhou ZW, Ha CF, et al. Alisertib, an Aurora kinase A inhibitor, induces apoptosis and autophagy but inhibits epithelial to mesenchymal transition in human epithelial ovarian cancer cells[J]. Drug Des Devel Ther, 2015, 9: 425-64.

[22] Bavetsias V, Linardopoulos S. Aurora kinase inhibitors: current status and outlook[J]. Front Oncol, 2015, 5: 278.

[23] O’Connor OA, Özcan M, Jacobsen ED, et al. Randomized phase III study of alisertib or investigator's choice (selected single agent) in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(8): 613-23.

[24] Kanamori S, Kajihara I, Kanazawa-Yamada S, et al. Expression of aurora kinase A expression in dermatofibrosarcoma protuberans[J]. J Dermatol, 2018, 45(4): 507-8.

[25] Lykkesfeldt AE, Iversen BR, Jensen MB, et al. Aurora kinase A as a possible marker for endocrine resistance in early estrogen receptor positive breast cancer[J]. Acta Oncol, 2018, 57(1): 67-73.

[26] Guo MJ, Lu SC, Huang HM, et al. Increased AURKA promotes cell proliferation and predicts poor prognosis in bladder cancer[J]. BMC Syst Biol, 2018, 12(): 118.

[27] 陈远健. Aurora-A激酶的作用及其在结肠癌发生发展中的研究进展[J]. 医学理论与实践, 2023, 36(13): 2190-2, 2181.

[28] Chiu SC, Chen KC, Hsia JY, et al. Overexpression of Aurora-a bypasses cytokinesis through phosphorylation of suppressed in lung cancer[J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2019, 317(3): C600-12.

[29] 左彤彤, 周卫萍. 神经母细胞瘤的分子生物学特性和靶向药物临床研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(8): 426-31.

[30] Wang ZH, Ma Z, Cao JP. Effects of repeated aurora-a siRNA transfection on Cilia generation and proliferation of SK-MES-1 or A549 cells[J]. Cancer Biother Radiopharm, 2018, 33(3): 110-7.

[31] Heo SK, Noh EK, Jeong YK, et al. Radotinib inhibits mitosis entry in acute myeloid leukemia cells via suppression of Aurora kinase A expression[J]. Tumour Biol, 2019, 41(5): 1010428319848612.

[32] Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy[J]. Nature, 2005, 434(7035): 917-21.

[33] Sankaran S, Crone DE, Palazzo RE, et al. Aurora-a kinase regulates breast cancer associated gene 1 inhibition of centrosome-dependent microtubule nucleation[J]. Cancer Res, 2007, 67(23): 11186-94.

[34] 许文兵. 子宫颈上皮内瘤变和子宫颈鳞癌中ARPC2/3蛋白的表达及意义[J]. 吉林医学, 2013, 34(32): 6674-5.

[35] 董 洁, 胡观丽, 况 蕾, 等. 宫颈鳞癌组织中TPX2和Aurora-A蛋白的表达水平及预后意义[J]. 安徽医药, 2019, 23(10): 2018-21.

[36] 张 鹏. 激酶Aurora A调控肿瘤代谢与氧化应激的机制探究[D]. 合肥: 中国科学技术大学, 2020.

[37] 瞿根义. ARPC4调控细胞骨架对膀胱癌侵袭转移的作用和机制研究[D]. 福州: 福建医科大学, 2017.

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