4-（芳基乙炔基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶通过抑制mGluR5调控ERK1/2-SGK1信号通路改善小鼠创伤后应激障碍

摘要

目的 评价4-（芳基乙炔基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶（10b）对单一长时程应激（SPS）诱导的小鼠创伤后应激障碍（PTSD）样行为及ERK1/2-SGK1信号通路的影响。方法 将C57 BL/6小鼠随机分为正常对照组，SPS模型组，化合物10b低、中、高剂量组和帕罗西汀组，6只/组。采用行为学实验评价SPS模型组小鼠的PTSD样行为；Western blotting联合免疫荧光检测小鼠海马组织代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)、p-ERK、SGK1蛋白表达水平；HE染色检测肝肾组织的病理损伤；分子对接和分子动力学验证化合物10b与mGluR5结合的稳定性。结果 与对照组比较，SPS模型组小鼠表现出PTSD样行为（P<0.05），海马mGluR5和pERK蛋白表达升高，SGK1蛋白表达减少（P<0.05），而化合物10b可改善SPS组小鼠的行为异常（P<0.05），并抑制mGluR5表达，逆转p-ERK和SGK1的异常（P<0.05），且无明显肝肾毒性；分子对接和分子动力学结果显示10b与mGluR5结合稳定。结论 化合物10b能改善SPS诱导的小鼠PTSD样行为，其机制可能和抑制mGluR5调节ERK1/2-SGK1信号通路相关。

关键词

4-(芳基乙炔基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶 / 创伤后应激障碍 / 代谢型谷氨酸受体5 / 单一长时程应激 / ERK1/2 / SGK1