丰富环境通过调控前扣带回皮层锥体神经元兴奋性缓解束缚应激诱导的小鼠焦虑样行为

Enriched environment reduces pyramidal neuron excitability in the anterior cingulate cortex to alleviate restraint stress-induced anxiety-like behaviors in mice

摘要

目的 探究前扣带回皮层锥体神经元调控丰富环境缓解束缚应激致焦虑样行为的机制。 方法 C57BL/6J小鼠分为3组：正常组（CON）、束缚组（RS）和丰富环境组（RS+EE），8只/组。CON组正常实验室环境饲养，RS组给与2 h/d连续3 d的束缚应激，RS+EE组在给与2 h/d连续3 d的束缚应激的同时EE下饲养。利用高架十字迷宫实验和旷场实验评估小鼠焦虑样水平，通过免疫荧光实验检测小鼠ACC区c-Fos的变化，采用膜片钳实验检测小鼠Pyn^ACC兴奋性的变化，进一步检测Pyn^ACC的mEPSC和mIPSC的发放频率和幅度，以评估突触传递的变化。 结果 高架十字迷宫实验中，与CON组比较，RS组小鼠在开臂的停留时间减少（P<0.01），进入开臂的次数减少（P<0.05）；与RS组比较，RS+EE组小鼠在开臂的停留时间增加（P<0.01），进入开臂的次数增加（P<0.05）；旷场实验中，与CON组比较，RS组小鼠在中心区域的移动时间减少（P<0.01），进入中心区域的次数减少（P<0.01）；与RS组比较，RS+EE组小鼠在中心区域的移动时间增加（P<0.01），进入中心区域的次数增加（P<0.05）。免疫荧光实验中，与CON组比较，RS组小鼠ACC区c-Fos表达增加（P<0.001）；与RS组比较，RS+EE组小鼠前扣带回皮层c-Fos表达减少（P<0.01）。膜片钳实验中，与CON组比较，RS组小鼠Pyn^ACC动作电位发放增多（P<0.01）；与RS组比较，RS+EE组小鼠Pyn^ACC动作电位发放减少（P<0.05）；与CON组比较，RS组小鼠Pyn^ACC的mEPSC频率增加（P<0.05）；与RS组比较，RS+EE组小鼠Pyn^ACC的mEPSC频率降低（P<0.05），而幅度均没有变化；mIPSC的频率和幅度均没有变化。 结论 丰富环境降低前扣带回皮层锥体神经元兴奋性缓解束缚应激致焦虑样行为。

Abstract

Objective To investigate the mechanism by which the pyramidal neurons of the anterior cingulate cortex (ACC) modulate the effects of enriched environment (EE) for relieving anxiety-like behaviors in mice. Methods C57BL/6J mice were randomly divided into control group, restraint stress (RS) group, and RS+EE group (n=8). The mice in the latter two groups were subjected to RS for 2 h daily for 3 days, and those in RS+EE group were housed in an EE during modeling. Anxiety-like behaviors of the mice were evaluated using the elevated plus-maze tests (EPM) and open field test (OFT). Changes in c-Fos expression in the ACC of the mice were detected with immunofluorescence assay, and pyramidal neuron excitability in the ACC (Pyn^ACC) was measured using patch-clamp technique. The miniature excitatory and inhibitory postsynaptic currents (mEPSC and mIPSC, respectively) were analyzed to assess synaptic transmission changes. Results Behavioral tests showed obvious anxiety-like behaviors in RS mice, and such behavioral changes were significantly improved in RS+EE mice. Immunofluorescence staining revealed significantly increased c-Fos expression in the ACC in RS mice but lowered c-Fos expression in RS+EE group. Compared with the control mice, the RS mice showed increased action potential firing rate of Pyn^ACC, which was significantly reduced in RS+EE group. Compared with the RS mice, the RS+EE mice showed also decreased frequency of mEPSCs of Pyn^ACC, but the amplitude exhibited no significant changes. No obvious changes in the frequency or amplitude of mIPSCs were observed in RS+EE mice. Conclusion EE reduces excitability of Pyn^ACC to alleviate anxiety-like behaviors induced by RS in mice.

Graphical abstract

关键词

丰富环境 / 前扣带回皮层 / 锥体神经元 / 焦虑 / 兴奋性

Key words

enriched environment / anterior cingulate cortex / pyramidal neuron / anxiety / excitability

大规模的人口调查发现，约有1/3的人受到焦虑相关疾病的困扰^{［1， 2］}。临床中主要以抗抑郁药物辅以心理疏导为主要治疗手段，但长期使用抗抑郁药物会出现药效减弱、嗜睡、成瘾等不良反应，研究无创、副作用小、非药源性的干预疗法，将给焦虑症的治疗提供新的思路^{［3， 4］}。既往研究显示，丰富环境（EE）干预可改善啮齿类动物的焦虑样行为^{［5， 6］}。作为一种非药物类干预途径，EE以其特有的优势在焦虑障碍的治疗中越来越受到重视。

引发焦虑障碍的原因包括环境、遗传以及精神疾病等，其中来自外界环境的压力因素是重要致病原因^［7］。在啮齿类动物实验中，压力束缚应激会使动物产生焦虑样行为^［8］。进一步研究显示，压力束缚应激会导致杏仁核、海马和下丘脑等脑区结构发生改变，如杏仁核体积增加，其锥体神经元兴奋性增加等^{［9， 10］}。研究还提示，前扣带回皮层（ACC）在与压力应激引起的相关精神疾病如焦虑症中发挥着重要作用，ACC区锥体神经元（Pyn^ACC）的过度激活和异常增生等，是焦虑障碍发生的重要因素^{［11， 12］}。ACC同时也是处理外界感知觉输入的核心脑区，对痛觉、嗅觉信息的输入调控发挥着重要作用^{［13， 14］}。

EE可提供多感知觉的外界刺激，这些良性的外界刺激输入在增强学习记忆和焦虑治疗等方面发挥着多层次的作用^{［15， 16］}。EE可通过降低内侧前额叶皮层、基底外侧杏仁核和丘脑室旁核等脑区促炎因子的释放来改善早期母婴分离导致的成年期抑郁样行为^［17］。EE可通过恢复减少的海马神经发生、增加脑源性神经营养因子的表达等改善焦虑样行为，研究还发现EE在与药物联用的辅助治疗中，可增加焦虑的治疗效果^［18-20］。尽管前述研究明确了EE的抗焦虑治疗作用，但涉及机制的研究多集中在分子层面，对参与脑区神经元的整体研究较少，对于神经元在EE缓解焦虑样行为中的变化规律尚不明确。基于此，本研究将在已有研究的基础上，进一步解析感知觉输入的核心脑区ACC在EE缓解焦虑样行为中的作用，通过行为学、分子和细胞等不同层面分析EE的作用机制。我们认为，这不仅有助于丰富EE缓解焦虑样行为的理论基础，也为焦虑症的治疗提供新的研究视角。

1 材料和方法

1.1 实验动物与分组

将1~2月龄C57BL/6J小鼠分为正常组（CON）、束缚组（RS）和丰富环境组（RS+EE）。CON组小鼠常规实验室环境饲养，RS组小鼠每天9∶00~11∶00束缚2 h，连续束缚3 d，RS+EE组小鼠每天9∶00~11∶00束缚2 h，连续束缚3 d的同时置于丰富环境箱中饲养，束缚期间断食断水。所有小鼠实验室清洁级饲养，给与充足的水和食物，保持饲养间12 h/12 h的明暗周期。所有动物实验操作符合动物伦理规范，已通过安徽医科大学伦理委员会审核批准（伦理批号：LLSC20190763）。

1.2 主要试剂与器材

c-Fos一抗、二抗（Abcam）；河豚毒素（TTX）、荷包牡丹碱（BMI）、CNQX、AP-V（Sigma）；高分辨荧光成像系统（Leica）；旷场实验系统（OFT）、高架十字迷宫实验系统（EPM）（成都泰盟）；Multiclamp 700B放大器、Digidata 1550B数模转换器（Axon）；VT-1200S震荡切片机（Leica）；P-97电极拉制仪和玻璃微电极、MPC-200微操作仪（SUTTER）等。

1.3 丰富环境饲养范式

EE饲养箱的尺寸是：底部长70 cm×宽40 cm，箱体高60 cm。箱体底部设有木质小平台，直径3 cm、4 cm和5 cm的管道，提供木屑、棉花等用于筑巢，跑轮2个，可自由摄取的充足的水和食物，每个箱中饲养小鼠6~8只^［21］。与普通饲养小鼠保持相同的明暗周期节律，相同的环境温度。

1.4 高架十字迷宫实验

EPM平台距地面60 cm，相对的开臂长是30 cm，宽是6 cm，相对的闭臂高是20 cm，长是30 cm，宽是6 cm。中间的正方形平台（6 cm×6 cm）连接相对的开臂和闭臂。小鼠头朝向开臂被放入中央平台，自由探索5 min，统计分析小鼠进入开臂的次数和在开臂中的停留时间，在进行下一次实验之前需用75%的酒精对整个平台进行清理，以消除气味，所有行为学实验开始前需将小鼠提前2 h放入行为学检测房间，保持通风且无噪音。

1.5 旷场实验

记录小鼠在OFT记录箱中的自由运动情况，时间5 min，统计分析小鼠进入中心区域的时间和次数。箱体底部尺寸：50 cm×50 cm，四周高度：60 cm，中心区域规格：25 cm×25 cm。

1.6 免疫荧光实验

小鼠脑组织经灌流、沉糖、脱水等步骤后，进行冰冻切片，厚度：35 μm。脑片经漂洗、通透、封闭后，4 ℃孵育一抗（1∶500）过夜，再次漂洗孵育二抗（1∶500）2 h，漂洗，DAPI染色，漂洗，贴片，防荧光淬灭剂封片，最后成像。参照小鼠脑图谱，本研究选取Brema 0.02 mm层面作为ACC的代表性层面。运用软件Fiji将已成像的脑片与小鼠脑图谱进行配对校准，以此来确定ACC区的位置及面积，在确定了ACC区后，使用软件Fiji对ACC区的c-Fos信号进行量化统计。

1.7 膜片钳实验

小鼠经异氟烷麻醉后，迅速断头取脑，置于持续通氧（95% O₂+5% CO₂）的冰水混合切脑液中，修整脑组织，502胶水固定于震荡切片机浴槽底座，切片厚度350 μm，保留含有ACC的脑片，32 ℃灌流液中持续通氧孵育40 min，之后维持在常温孵育，电极入液电阻3~5 MΩ。锥体神经元的选择主要根据：胞体形态呈锥形；动作电位的发放呈规则放电模式^［22］。动作电位发放记录过程中，给与时长1 s的方波刺激电流：-100 pA~+400 pA，每次+20 pA的递增。微小兴奋性突触后电流（mEPSC）和微小抑制性突触后电流（mIPSC）的记录：记录mEPSC时，灌流含有TTX（1 μmol/L）和BMI（10 μmol/L）的灌流液，以阻断动作电位和抑制性突触传递；在记录mIPSC时，灌流含有TTX（1 μmol/L）、CNQX（20 μmol/L）和AP-V（50 μmol/L）的灌流液，以阻断动作电位和兴奋性突触传递。切脑液成分（pH 7. 4，mmol/L）：KCl 3、CaCl₂ 0.5、NaCl 124、MgSO₄ 5、HEPES 5、dextrose 10、NaHCO₄ 26和NaH₂PO₄ 1.2；人工脑脊液成分（ pH 7. 4，mmol/L）：MgSO₄ 2、CaCl₂ 2、NaH₂PO₄ 1. 25、KCl 2. 5、NaHCO₄ 26、dextrose 25、NaCl 126和HEPES 5；全细胞记录电极内液成分（ pH 7.35，mmol/L）：Tris-GTP 1、Mg-ATP 4、HEPEs 10、NaCl 4、EGTA 0.5和K-gluconate 155。

1.8 统计学分析

实验数据以均数±标准差表示，采用GraphPad Prism 8对数据进行处理分析。多组之间比较采用单因素方差分析，重复测量数据采用双因素方差分析，P<0.05表示差异有统计学差义。

2 结果

2.1 行为学实验

高架十字迷宫实验中，与CON组比较，RS组小鼠在开臂的停留时间减少（P<0.01），进入开臂的次数减少（P<0.05，图1A~C）；与RS组比较，RS+EE组小鼠在开臂的停留时间增加（P<0.01），进入开臂的次数增加（P<0.05，图1A~C），总的运动距离没有差异（图1D）。旷场实验中，与CON组比较，RS组小鼠在中心区域的运动时间减少（P<0.01），进入中心区域的次数减少（P<0.01，图1E~G）；与RS组比较，RS+EE组小鼠在中心区域的运动时间增加（P<0.01），进入中心区域的次数增加（P<0.05，图1E~G）。

2.2 免疫荧光实验

c-Fos免疫荧光实验中，与CON组比较，RS组小鼠ACC区c-Fos表达增多（P<0.001）；与RS组比较，RS+EE组小鼠ACC区c-Fos表达减少（P<0.01，图2）。

2.3 膜片钳实验检测Pyn^ACC兴奋性的变化

膜片钳实验中发现，给与280 pA的电流刺激时，与CON组比较，RS组Pyn^ACC动作电位发放增多（P<0.01，图3）；与RS组比较，RS+EE组Pyn^ACC动作电位发放减少（P<0.05，图3）。

2.4 膜片钳实验检测Pyn^ACC 的微小突触后电流的变化

膜片钳实验中，与CON组比较，RS组mEPSC的发放频率增加（P<0.05），电流幅度没有变化（图4A~E）；与RS组比较，RS+EE组mEPSC的发放频率降低（P<0.05），幅度没有变化（图4B~E）。而CON组、RS组和RS+EE组mIPSC的频率和幅度均未出现明显变化（图4F~J）。

3 讨论

焦虑症是常见的精神障碍疾病，核心特征包括持续的、过度的和不适当的恐惧和焦虑。压力被认为是焦虑症的潜在诱因。压力应激会诱发机体一系列的异常，包括认知功能受损和情绪异常等。动物实验表明，RS可诱导小鼠产生焦虑样行为，是研究焦虑障碍的经典模型^［23］。本研究复制了这一模型，经过3 d的RS后，EPM和OFT实验中，小鼠表现出焦虑样行为，而经EE处理后，RS+EE组的焦虑水平降低，以上结果提示EE可改善RS诱导的焦虑样行为。鉴于EE的非侵入性和非药物性的特点，临床中用作某些疾病的辅助治疗措施，增加或加快治疗效果^{［24， 25］}。基础研究中，EE范式可提供更大的活动空间、多种新奇物品、遮蔽区和多只小鼠同笼等，给小鼠提供低压力的社交刺激、多感知觉的外环境刺激和自愿的运动刺激等，这些良性刺激能够促进大脑发育，影响大脑的功能^［26］。EE对大脑的影响是多维度的，包括分子、细胞、大脑结构乃至行为等^{［27， 28］}。进一步的研究发现，EE在改善精神类疾病如焦虑中发挥着重要作用^［29］。本研究中，发现EE可以改善RS诱导的焦虑样行为。

为了进一步明确EE发挥焦虑改善作用的参与脑区，我们进行了免疫荧光c-Fos染色实验。c-Fos是神经元活化标志物，其表达能够反映特定脑区与特定处理之间的关联性^［30］。本研究发现，EE能够降低RS诱导的ACC区c-Fos的高表达。ACC是重要的感知觉信息处理中心，尤其在痛觉等信息的处理中发挥重要作用^［31］。同时，ACC在调节动物情绪，尤其是焦虑情绪方面起着关键作用^［32］。慢性束缚应激后ACC体积显著减小，引起ACC脑区过度激活，与负性情绪的增加呈相关性^{［33， 34］}。在本实验中，c-Fos免疫荧光实验表明ACC可能参与缓解RS诱导的焦虑样行为。基于上述实验结果，我们认为EE可能通过ACC区发挥焦虑缓解作用。

部分研究证实EE可以影响相关的生物进程，包括激素水平的调节、免疫反应和神经递质的传递等^［35］。结合已有研究，Pyn^ACC在束缚应激所致的焦虑中活性增加^［14］。后续实验我们检测了Pyn^ACC的兴奋性，结果显示RS可以诱导Pyn^ACC动作电位发放增多，表明其兴奋性增加。而EE可降低RS诱导的Pyn^ACC兴奋性增加。我们进一步记录了Pyn^ACC的mEPSC和mIPSC，结果显示，经EE处理后，可以降低RS引起的mEPSC频率增加，而mIPSC的频率和幅度无明显变化。ACC区主要由兴奋性的锥体神经元和抑制性的GABA能中间神经元组成，其中GABA能神经元占20%~40%，在不同分层中存在差异^［36］。核团内GABA能神经元对锥体神经元可形成广泛投射，调控锥体神经元的兴奋性^［14］。ACC同时也接受来自其他上游核团的抑制性投射，这些与核团内GABA能神经元共同维持局部神经网络的动态平衡^［37］。在我们的研究中，RS组mEPSC的频率增加，而mIPSC的频率及幅度未出现明显变化，提示ACC核团内局部神经网络可能失衡，趋于过度兴奋，而表现出焦虑样行为。而经EE处理后，可以逆转RS引起的mEPSC频率增加，而mIPSC无明显改变，提示EE可能通过改变兴奋性突触传递效率，降低RS引起的Pyn^ACC的兴奋性增加，使局部微环路恢复平衡，从而缓解焦虑样行为。

本研究综合运用了行为学、免疫荧光和膜片钳实验，多层次地分析了Pyn^ACC的兴奋性和微小突触后电流在RS致焦虑样行为中的变化规律，这些发现进一步丰富了EE发挥焦虑缓解作用的神经生物学基础，为焦虑症的治疗提供了新的线索。同时，研究受限于样本量较小，在未来的研究中将进一步通过扩大样本量，结合更为先进的实验方法如光遗传/化学遗传等技术做进一步的验证。本研究未对参与不同投射环路的Pyn^ACC的兴奋性和突触传递做进一步的精细表征，这将有助于理解Pyn^ACC在不同环路中的变化规律，这是我们后续工作的方向。

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