虚拟药物一致性评价在临床药物代谢动力学实验教学中的应用

Application of virtual bioequivalence study in clinical pharmacokinetic experiment teaching

摘要

临床药物代谢动力学在药物研发和临床应用中的重要性和学科地位不容忽视，是药物一致性评价的重要基础。然而，传统的实验教学方法由于资源限制和伦理问题等挑战，难以满足新时代的教学需求。本文利用虚拟实验教学技术，模拟达比加群酯胶囊的药物一致性评价实验过程，开展了包括生物等效性试验设计、药代动力学参数计算、方法学验证及生物等效性评价等教学实验改革，探索虚拟实验在临床药物代谢动力学实验教学中的应用和效果。结合教师评价、学生互评、实验报告、期末成绩和调查问卷结果，证明虚拟药物一致性评价试验能够激发学生的学习兴趣，提高其实践操作能力和科学思维能力。虚拟药物一致性评价技术的应用显著改善了临床药物代谢动力学实验课程的学习体验和教学效果，该方法不仅解决了传统实验教学中的资源和伦理问题，为临床药学教育提供了新的思路和方法，还有助于培养符合现代药物研发需求的高素质临床药学专业人才，推动临床药学教育的发展。

Abstract

The significance and disciplinary status of clinical pharmacokinetics in drug development and clinical applications are undeniable, forming a crucial theoretical basis for drug bioequivalence study. However, traditional experimental teaching methods, challenged by resource limitations and ethical concerns, fail to meet the educational demands of the new era. This article employs virtual experiment technologies, using the simulation of the bioequivalence evaluation of Dabigatran Etexilate Capsules as a case study, to design a series of instructional experiments. These include the design of bioequivalence trials, calculation of pharmacokinetic parameters, methodological validation, and bioequivalence assessment, exploring the application and effectiveness of virtual experiments in clinical pharmacokinetics experimental teaching. Integrating teacher evaluations, peer assessments, experimental reports, final grades, and survey results, it is demonstrated that virtual drug bioequivalence evaluation trials can stimulate students' interest in learning, enhance their practical skills, and improve their scientific abilities. The application of virtual drug bioequivalence evaluation technology significantly enhances the teaching outcomes in pharmacokinetics and enriches the students' learning experience. This technology not only addresses the resource and ethical issues present in traditional experimental teaching but also provides new approaches and methods for clinical pharmacy education. Furthermore, it aids in cultivating high-quality professionals who meet the demands of modern drug development, thereby advancing clinical pharmacy education.

关键词

虚拟实验 / 药物一致性评价 / 临床药学 / 药物代谢动力学

Key words

virtual experiment / drug bioequivalence study / clinical pharmacy / pharmacokinetics

药物一致性评价的临床应用场景包括药物研发、药品上市前评估及上市后质量控制等方面^［1］。它不仅确保仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性，还在保障患者用药安全和有效性方面发挥着关键作用^［2-3］。仿制药的一致性评价对药品监管机构、药品生产企业以及临床医生都有重要的参考价值。

随着仿制药在全球范围内的普及^［4］，企业对能够进行药物一致性评价的专业人才需求也日益迫切。临床药物代谢动力学研究可以评估药物的有效性和安全性，是药物一致性评价的重要基础^［5-6］。这门课程要求学生不仅要掌握药物代谢动力学的理论知识，还需具备进行药物一致性评价的实际操作能力和分析能力。因此，丰富和加强临床药物代谢动力学实验课程显得尤为重要。

由于受伦理、仪器和场地限制，临床药物代谢动力学实验课存在教师讲授难、学生理解慢的问题。近年来，虚拟仿真教学在国内外高校实验教学中得到了广泛应用^［7-8］。虚拟仿真实验创造了可多次沉浸体验和交互操作的教学场景，拓展了教学内容，使学生在不受时间和空间限制下进行实验操作和数据分析，并提高了教学灵活性和效率，降低了成本和伦理问题，保障了优质实验教学效果。我国教育部从2017年起陆续开展示范性虚拟仿真实验教学项目认定工作^［9］。虚拟仿真实验技术在药学实验教学中也得到了广泛应用，在分子对接、药剂等多门实验科目中得到了良好的效果^［10-13］。在临床药物代谢动力学实验中融入虚拟仿真教学技术或许也可以很好地解决以上教学痛点。

本研究以临床药学专业课程药物代谢动力学实验课为载体，利用2017年某制药公司在16名中国健康成年志愿者中开展的餐后单次口服150 mg甲磺酸达比加群酯胶囊受试制剂和参比制剂的临床试验数据，探索虚拟仿真实验在临床药学专业实验教学中的应用和效果，并阐明该方法在临床药学专业实验课程教学中的应用优势和价值。

1 临床药物代谢动力学实验的特点以及存在的问题

临床药物代谢动力学是一门研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程规律的应用性学科^［5］。该门实验课程内容包括给药方案设计、血药浓度测定、药物代谢动力学参数计算、数据分析报告等。其教学目标主要包括：①掌握药物代谢动力学的基本概念和理论；②掌握实验设计、操作和数据分析的方法，具备独立进行药物代谢动力学实验的能力；③课程结束后，学生能够运用所学知识分析和解决实际问题，具备药物科学研究和临床应用的基本能力。

但是，由于医学伦理学的要求，目前各高校开展的临床药物代谢动力学实验对象大多为家兔、大鼠等实验动物，这与临床药物开发的实际情况有较大差别^［14］。另外，实验教学资源有限，难以进行大规模的实际操作训练。实验内容普遍具有操作周期长、实验耗费高、设备投入大、技术环节复杂的共性问题，学生实验“做不了、做不上、做不到、做不好”的客观矛盾尚未解决^［11］。此外，传统的教学方法难以激发学生的兴趣和自主学习的动力，教学效果有待提高。

2 达比加群酯胶囊的虚拟药物一致性评价实验

本研究教学团队利用甲磺酸达比加群酯胶囊受试制剂和参比制剂的药物一致性评价真实临床试验数据，将重复交叉药物临床试验设计、血浆药物浓度监测方法开发、方法学验证、药物代谢动力学参数计算和生物等效性评价等药物一致性评价过程融入临床药代动力学实验课程教学中，形成“达比加群酯胶囊的虚拟药物一致性评价实验”课程。该课程共计20学时，实验教学内容共分为4个单元，每个单元下设3个模块，整体设计思路见图1。

3 课程教学改革实践举例

3.1 人体生物等效性试验设计与实施

授课教师首先通过理论讲解和视频操作演示，讲解药物临床试验的设计原则和目的。学生根据虚拟志愿者人数和生理参数，经小组讨论后提交临床试验设计方案，在Flash动画软件中确定虚拟志愿者的分组情况，并提出合理的给药时间、方式，血浆样品采集时间点和样品储存方式。教师根据学生的方案评估其科学性和逻辑性，并给予详细的反馈和指导，具体操作步骤及考核要求见表1。最后，教师根据所有小组的实验设计方案，确定最终的两序列四周期完全重复交叉的临床试验设计方案（图2）。本阶段共4学时。

3.2 HPLC-MS/MS测定血浆中达比加群药物浓度方法开发

授课教师讲解并演示高效液相色谱串联三重四极杆质谱仪（high performance liquid chromatography-mass/mass，HPLC-MS/MS）的仪器结构和操作基本原理，以及常用的血浆样品药物浓度测定方法。每个小组根据药物理化性质，在数字场景（Flash教学程序）中设定血浆中达比加群药物浓度的HPLC-MS/MS检测条件，并确定血浆样品前处理方法。教师检查学生在虚拟场景中进行HPLC-MS/MS检测操作的规范性和准确度，具体操作步骤及考核要求见表2。本阶段共4学时。

3.3 达比加群血药浓度检验方法验证

教师在这一部分重点讲解生物分析方法的主要验证内容、设计原则和合格标准。各小组需设计各项验证项目的实验方案，并在Flash教学程序中虚拟上样，完成方法学验证，获得验证数据，确保检查全部符合要求，并于课后提交方法学验证报告。教师主要考查学生验证实验方案的合理性以及对数据的处理和分析能力，具体操作步骤及考核要求见表3。本阶段共8学时。

3.4 药代动力学参数计算与生物等效性评价

药代动力学参数计算是一致性评价试验的重点和难点。教师会使用多种手段讲解药代动力学参数计算和生物等效性评价的知识点，介绍专业计算软件Phoenix WinNonlin的使用方法，并讲授计算临床试验所需样本量的方法。各组学生使用非房室模型（non-compartmental analysis，NCA）来拟合“血药浓度-时间曲线”，估算相应的药代动力学参数；并根据计算所得参数，按照双单侧t检验和置信区间法对达比加群仿制药和原研药进行检验。随后学生提交生物等效性评价报告，教师考查评估学生计算的准确性和科学性，评价学生对计算结果的分析和解释能力，确保学生确实掌握并运用该部分知识点。具体操作步骤及考核要求见表4。本阶段共4学时。

4 教学成果反馈

对比接受不同教学方法学生的期末考试成绩，发现虚拟教学法可以显著提升学生成绩（表5）。通过调查问卷收集学生对于虚拟操作的评价和建议，结果显示大多数学生都喜欢虚拟仿真教学模式，认为这种模式能够提高课堂教学效果，帮助他们更好地记忆知识点，提高学习兴趣和自学能力，开拓了视野，建议将这种方法推广到其他的课程中（表6）。此外，个别优秀学生还加入到了需要运用质谱仪的大学生创新团队，在实践中成功检验了学习效果。

5 讨 论

通过本项目的研究和实践，笔者认为虚拟仿真实验在临床药物代谢动力学教学中的应用可以显著提高学生的学习效果。虚拟仿真实验使复杂的实验过程变得直观和易于理解，增强了学生对药物代谢动力学原理的理解和应用能力^［8］；虚拟仿真操作也极大地激发了学生的学习兴趣和主动性^［15］，学生能够在一个可控的环境中反复练习实验操作，从而提高了他们的实践技能和理论知识的掌握程度。最重要的是，虚拟仿真实验有效地解决了传统实验教学中的一些挑战，如资源有限、实验成本高、实验风险大等问题，在模拟真实实验环境和操作过程的同时无须消耗大量的实验材料和设备，大大降低了教学成本。此外，虚拟实验避免了实际操作中的安全风险，为学生提供了一个安全的学习环境。

尽管虚拟药物一致性评价实验在本次教学改革中展示了显著的优势，但仍有许多方面值得进一步研究和探索。未来虚拟仿真实验教学的一个重点发展方向将是围绕社会实际需求提升教学效果的创新性、高阶性、复杂性和综合性的建设体系。本教学团队将致力于开发出一个更加完整的虚拟实验程序，并引入更加精细和高仿真的虚拟实验模块，通过输入更多的实验数据来提升虚拟实验的真实性和准确性。另外，将探索如何更好地将虚拟实验与实际实验结合起来，发挥两者的优势。通过合理的课程设计，将虚拟实验作为实际实验的预习和补充，使学生在虚拟环境中熟悉操作流程后，再进行实际实验操作，从而提高实验教学的整体效果。还需要建立长效的教学效果评估体系，对虚拟仿真实验在药物代谢动力学教学中的长期影响进行跟踪和评估。通过对学生学习效果、实验操作能力、科研思维和就业情况等方面的综合评估，进一步验证虚拟实验的教学效果和价值，为教育决策提供科学依据。

6 结 语

虚拟药物一致性评价实验为临床药物代谢动力学实验教学改革提供了实证依据和理论支持，推动了虚拟仿真技术在临床药学教育中的应用与发展，对培养高素质临床药学人才具有重要意义。

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基金资助

海南医学院临床药学专业班主任工作室项目(SA2300003461)

海南医学院实验教学平台培育项目(DC2300003465)