从管理视角探析研究者发起的口腔专业临床研究的问题与优化对策

Problem exploration and optimization method on the investigator-initiated trial in stomatology from the perspective of scientific research management

摘要

目的 促进口腔专业研究者发起的临床研究（investigator-initiated trail，IIT）的高质量设计与依规实施。 方法 结合工作实际，系统梳理口腔专业IIT的问题及其原因，通过查阅文献，从管理角度提出相应对策。 结果 口腔专业IIT存在着研究设计不规范、伦理审查和受试者保护意识不足、未依规开展研究注册与备案、不注重研究质量控制等问题。 结论 医疗机构应发挥IIT管理主体责任，结合口腔专业的特点，协同各类管理平台，建立流畅管理路径，加强科研人员和管理人员的双向培养，助力口腔医学发展。

Abstract

Objective To promote high quality design and implementation of Investigator-Initiated Trail (IIT) in stomatology. Methods Combining with the actual work, the problems and causes of IIT in stomatology were systematically sorted out, and the corresponding countermeasures were put forward from the perspective of management through literature review. Results There exist some problems in IIT in stomatology, such as lack of standardization in research design, insufficient ethical review and subject protection awareness, failure to conduct research registration and filing in accordance with regulations, lack of quality control. Conclusion Medical institutions should play the main responsibility of IIT management, collaborate with various management platforms and combine the characteristics of stomatology, establish smooth management paths, strengthen the two-way training of scientific researchers and management personnel to promoting the development of stomatology.

关键词

研究者发起的临床研究 / 常见问题 / 管理优化

Key words

investigator-initiated trial / problems / management optimization

研究者发起的临床研究（investigator-initiated trail，IIT）是指以人个体或群体（包括医疗健康信息）为研究对象，不以药品及医疗器械注册为目的研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等活动。高质量的IIT数据可作为药物、器械注册申报（新适应证批准）的重要参考。近年来，医院临床研究水平和成果转化能力已成为国家面向人民生命健康着力提升的主要方面。自2012年起，我国已陆续建成50个国家临床医学研究中心；2022年，国务院开展提升高水平医院临床研究和成果转化能力试点^［1］；2023年，《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》^［2］正式出台。政策的逐步细化完善也使医疗机构开展的IIT面临更高的要求和更大的挑战。

1 口腔专业IIT现状及特点

目前已有22 000余项口腔专业临床研究在美国临床试验（Clinical Trials）网站（www.clinicaltrials.gov）登记注册。通过检索、分析国家卫生健康委医学研究登记备案信息系统（www.medicalresearch.org.cn/login）（以下简称备案系统）、中国临床试验注册中心网站（www.chictr.org.cn）、《中国卫生健康统计年鉴—2022》^［3］中的公开数据，发现国内开展的口腔专业IIT具备以下特点：首先是研究潜力尚未被充分释放。2021年数据显示我国公立口腔专科医院共163家，口腔专科医院门急诊诊疗人数为5 124万人次、住院人数14.36万人次。然而，截至2024年1月，在中国临床试验注册中心网站注册的题目含“口腔”的IIT共493项，仅占所有备案项目（78 950项）的0.62%；备案系统中公开的口腔颅颌面科学IIT共2 189项，仅占所有备案IIT（99 631项）的2.20%。其次是以实验性研究为主。在备案系统检索2023年三甲医院开展的口腔颅颌面科学IIT（共405项），发现研究设计类型最多的3类依次为随机对照试验（90项，22.22%）、回顾性队列研究（65项，16.05%）、横断面研究（61项，15.06%）。再次是较多涉及临床样本采集（79项，19.51%），以唾液、血液、龈沟液、离体牙为主。最后是涉及的弱势群体绝大多数为儿童（79项，19.51%）。

笔者基于多年从事口腔专业IIT管理工作实践，为促进口腔专业研究者依法、依规、高质量设计和开展IIT，本文不仅从研究者角度梳理了口腔专业IIT的共性问题，还从管理者角度提出对策与建议，以期全方位促进口腔专业IIT向好发展。

2 口腔专业IIT研究者角度常见问题分析

2.1 口腔专业IIT研究设计常见问题

2.1.1 研究设计类型的选择

口腔专业IIT设计应遵循临床研究一般的方法和规律并突出口腔专业特点。研究问题的提出应遵循“PICO+设计类型”原则。即先将临床问题从患者（patients）、干预措施（intervention）、对照措施（control）和结局指标（outcome）4个方面进行分解^［4］，再选择合适的研究类型。随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）是临床证据强度最高的设计。当受临床诊疗方式所限无法设计成RCT研究时，研究者可退而求其次采用非随机对照试验或观察性研究。口腔专业IIT常用的研究方法还包括队列研究（如不同拔牙方式对根分叉较大的正畸牙牙槽骨损伤程度的回顾性研究）；“病例-对照”研究（如研究口腔癌转移患者与非转移患者相异的exRNA）；交叉试验（如研究不同牙膏对同一群体牙周病预防效果，两组对象先后接受试验组和对照组干预）。

样本的选取应紧密结合研究目的，如口腔颌面外科专业常以患者为单位；而口腔修复、牙体牙髓等专业常以患牙为单位。不同的设计类型采用不同的样本量计算公式。有研究者一味追求RCT，设置较高的把握度，计算出难以完成的样本量。还有研究者不参考文献数据和预实验结果，贸然估算一个大概的样本量，直接影响到研究的科学性。

2.1.2 对照的选择

口腔专业IIT常见的干预措施包括使用不同材料、采用不同术式等。在进行研究方案设计时，应根据研究目的和具体病种设计对照方法^［5］。对照的种类包括空白对照、安慰剂对照、标准对照、自身左右对照、历史对照等^［6］。如研究治疗牙周炎的某种药物或方法时，可采用同一患者口腔内另一侧病情相似的患牙进行自身配对，一般上颌牙选取对侧上颌牙进行对照，下颌牙选取对侧下颌牙进行对照（半口对照）。

2.1.3 盲法的选择

为避免测量性偏倚，常实施盲法。然而，口腔研究常涉及对患者的操作性治疗，故从设计上难以对医师设盲；一些研究如正畸专业评估不同类型矫治器的效果甚至无法对患者设盲。需要注意的是，双盲设计的研究应设计紧急揭盲方式，并及时将揭盲患者作为脱落病例处理。

2.1.4 随机方法的选择

随机设计是为了使两组或多组间具有最大程度的可比性^［7］。抛硬币法现已较少使用，随机数表法不适合样本量较大的情况，信封法适用于单中心或中心数量不太多的情况。对于中小样本量的RCT，可采用分层随机分配法以增强组间可比性；对于多中心、大样本的RCT，为了保证试验组和对照组纳入研究对象的数量可比，公认最佳的随机方法是采用基于网络的中央随机化系统^［8］，也可采用区组随机法^［6］。对于区组/分层随机，层数不宜过多；不同分中心应独立实施随机。

2.1.5 随访时间的选择

对于正畸效果分析或口腔癌生存分析等随访周期可能较长的研究，在研究设计时应准确评估干预时间及随访时长，避免项目到期后仍有受试者未完成随访。随访时间窗设定应同时符合口腔治疗特点和研究需要，有研究者只设置随访时点而未设时间窗，导致受试者在指定日期无法来院造成方案违背。随访方式也可为电话、视频方式。

2.2 口腔专业IIT准备阶段常见问题

2.2.1 伦理审查和受试者保护意识不足

在研究方案、病例报告表、知情同意书等获得本单位伦理委员会批准后，研究者方能开展研究。然而，由于研究方案细节欠推敲、无潜在风险应急预案，研究者不得不耗费大量的时间和精力再次细化研究方案，使伦理审查周期被拉长^［9-10］。更有甚者，未取得伦理批准就擅自开展研究，严重违反了《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》^［2］。

伦理审查的目的在于保护受试者。当研究涉及弱势群体，如8周岁（含）以上的未成年受试者时（如口腔正畸、低龄儿童龋病研究），受试者本人及监护人均应对研究知情同意。当研究涉及已经存在和将要产生的口腔影像数据时，因医学影像数据的所有权归患者所有，故也应取得知情同意^［11］。

2.2.2 人类遗传资源与生物安全战略认识不足

离体牙、肿瘤组织、口腔黏膜组织等是口腔专业IIT常涉及的人类遗传资源材料。2023年6月，《人类遗传资源管理条例实施细则》^［12］细化了人遗管理，明确口腔临床研究中使用的影像数据不属于人类遗传资源信息，使用前不再需要人类遗传采集审批。有研究者因缺乏政策学习，出现未经人类遗传资源审批擅自开展研究、未获批准保藏的样本在研究结束后不销毁并继续使用^［13］、私自夹带人遗材料出入境、未经审批就对境外提供等情况。

2.2.3 未依规开展研究注册及备案

IIT注册的目的在于提高研究透明度、促进公众参与^［14］。有研究者在项目立项后，未通过备案系统备案就擅自开展研究，违反了《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》^［15］。研究者也可自愿在中国临床试验注册中心注册，但目前该网站只接受预注册。如拟投稿至以国际医学期刊编辑委员会规定的临床试验注册指南为指标的期刊，研究者还需在美国的Clinical Trials网站进行注册。此外，国际认可的临床研究注册机构还包括德国临床试验注册中心、日本临床试验注册协作网等。

2.2.4 统筹规划意识欠缺

在研究启动前，研究者应制定详细的标准操作规程（standard operating procedure，SOP）以确保研究实施的标准化和同质化。病例报告表和受试者日记的设计应合理、无歧义，避免数据采集不准确。口腔专业IIT多涉及治疗操作，因此由项目负责人带领研究团队熟悉研究方案^［16］与SOP，使所有研究者了解研究重要性、掌握相关知识和注意事项，以实现统一、规范的操作十分关键。对于有多研究者和多中心参与的项目，负责人还应指定研究质控员、数据管理员等，降低因检测设备和人员造成的偏倚，实现对研究质量全程把控。

2.3 口腔专业IIT实施阶段常见问题

2.3.1 科学性和执行进度问题

IIT开展后的任何实质性变更都应重新进行科学审查和伦理审查。研究者应密切关注研究进度和入组率、经费执行率^［17］。如种植牙集采政策调整期间，有较多患者对种植体品牌和费用持观望态度，这就导致相关研究的入组进度缓慢。

2.3.2 伦理合规问题

伦理合规包含伦理审查和知情同意规范、受试者保护和不良事件处置规范。常见问题有：知情同意书版本不是伦理审查通过的版本、知情同意书未规范签字（筛选失败受试者未签知情同意书）及签字日期不合逻辑；未按要求进行伦理跟踪审查、批件过期。口腔诊疗患者死亡率约为3/1000000^［18］，即便如此，研究应明确受试者在发生不良医学事件（adverse event，AE）或严重不良医学事件（serious adverse event，SAE）时采取何种方式处理或补救，并明确费用支付方。若出现AE或SAE，研究者首先应按照SOP实施救治，及时报告伦理委员会，同时在备案系统登记。

2.3.3 执行质量问题

（1）方案违背。研究者能否严格按照研究方案和SOP执行决定了研究结果的准确和可信。严格的质控应贯穿IIT项目的启动前、首例入组后、中期及结题^［19］。常见的方案违背包括纳入不符合纳排标准的受试者、实际执行方案未经伦理批准就擅自开展、未按方案设计执行盲法和随机。口腔专业IIT较少出现因药品漏/多服、丢失、超温、合并用药带来的方案违背，更多见于伴随多次口腔复诊产生的关键数据采集超窗。

（2）样本、数据管理。将生物样本外送至第三方检测机构时，须提前审查第三方机构的资质、签订生物样本委托检测合同及保密协议，规范样本采集、预处理、脱敏、保管、运输、交接、检测、剩余样本销毁/退还等环节标准操作规程^［20］，运输及储存时应避免受试者生物样本超温。对于口腔病原微生物样本的转移转运应由卫生行政部门审批后方可实施。对于涉及纳排标准的关键数据，应保证其与门诊系统、住院系统的关联，确保真实性和准确性。

2.4 口腔专业IIT完成阶段常见问题

研究结束后，研究者应整理所有原始资料及源文件，分析研究结果，形成研究报告，提交至项目管理部门及伦理办公室。对于随机、盲法IIT，数据分析时需注意分组隐匿和盲法操作。在论文投稿时，研究者应依照期刊要求上传伦理批件，同时上传原始数据备查。IIT数据档案保存时间不得少于10年。

3 口腔专业IIT管理角度对策与建议

3.1 统筹规划，完善科研平台建设

口腔医疗机构具有天然的整合生物样本和医疗健康大数据资源的优势。搭建优质的IIT软硬件平台，能够大幅提高IIT的研究质量，发挥临床研究效能。在信息化管理层面，引进临床试验全流程信息管理系统、样本管理平台、电子数据采集系统、多部门协调议事平台、审核议事等，通过高效的管理手段，实现数据分类、质控、导出等多项功能。在管理平台建设方面，充分利用临床研究管理部门、科研管理部门、伦理委员会、临床研究管理委员会、学术委员会、知识产权与成果转化部门、生物样本库等，组建多层次、多元化的IIT辅助团队^［21］。

3.2 整章建制，充分发挥各委员会的审查职能

学术委员会/科学审查委员/临床研究管理委员会应制定完善的审查体系，严格落实对IIT科学性、创新性、可行性审查职能，加强对委员的管理和培训。避免因委员专业能力不足、受研究者的职位影响、已通过上级部门立项就降低审查标准，使审查流于形式^［22］。伦理委员会应依照伦理规范，对受试者保护进行充分评价和考量，必要时还可采用伦理审查前置的方法进行申报阶段伦理审查，以避免立项后伦理审查难以通过造成进度滞后。对于无法或较难承担相关风险的研究，伦理委员会有必要建议购买责任险^［23］、放弃或暂缓开展，或建议研究者与资助方签订协议，分担研究风险。涉及牙源性干细胞的IIT须在批准备案的干细胞临床研究机构开展，并严格遵照《干细胞临床研究管理办法（试行）》^［24］执行。如笔者所在的医院，就采取定期组织专家质控的方式，对IIT进行质量监督。

3.3 需求导向，注重人才团队培养

IIT是将临床中发现的科学问题转化成研究方案并付诸实践的过程。有研究^［25］表明：口腔专业人员对临床研究态度积极，但行为与知识水平较为薄弱。因此，从研究者的角度，为保证IIT的高质量设计与完成，研究者应积极参加临床研究培训以提升研究水平。笔者所在的医院，已成功举办10余期“临床研究大讲堂”，从临床研究问题的提出、研究设计的选择、受试者保护、人遗政策、研究质控等方面为科研人员提供系列培训，着力打通研究的关键点和难点。此外，还要求IIT研究者须在取得药品临床试验管理规范（Good Clinical Practice，GCP）证书后方能开展研究。从研究辅助角度，医疗机构可采用多元化的模式来聘请临床研究辅助团队，如临床研究协调员、临床研究护士、临床研究质控员、数据管理员、统计师等，吸引更多的青年人才共同促进IIT水平持续提高^［21］，在开展口腔癌、口腔早期预防、口腔微生物研究等可能涉及长周期、大队列的IIT时，可望打破高质量研究壁垒。

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基金资助

北京市医院管理中心创新梦工场经费资助(202330)