牙周炎与肝胆疾病的因果关联：一项双向孟德尔随机化分析

摘要

目的 利用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法探究牙周炎与肝胆疾病的双向因果关联，为牙周炎与肝胆疾病共发患者的联合防治以及临床诊治决策提供证据。方法 从欧洲人群牙周炎的全基因组关联分析（genome-wide association study, GWAS）数据集中（17 353例牙周炎，28 210例对照）提取与暴露强相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）作为工具变量（instrumental variants,IVs），通过计算SNP的F值验证SNP与暴露的关联程度，并使用在线平台PhenoScanner剔除与结局强相关的IVs。使用逆方差加权（inverse variance weighted,IVW）、MR-Egger回归及加权中位数等方法估计牙周炎和肝胆疾病的双向因果关联。进行稳健性分析：Cochran’s Q statistic(IVW)和Rucker’s Q statistic(MR-Egger)用于评估异质性；MR-PRESSO用于评估水平多效性；使用Leave-one-out方法逐个剔除IVs后重新进行MR分析，以检验是否存在IV显著影响结果；并使用肝胆疾病相关的独立GWAS验证结果的稳健性。结果 IVW法提示牙周炎可能增加27.7%无胆石性胆囊炎风险（OR=1.277, 95%CI:1.097～1.485,P=0.002）,MR-Egger回归及加权中位数法未观察到牙周炎对无胆石性胆囊炎的显著因果效应。然而，使用IVW法、MR-Egger回归及加权中位数法未观察到其他肝胆疾病与牙周炎的双向因果关联。稳健性分析显示，双向因果效应分析结果均未观察到异质性存在，不受水平多效性影响，Leave-one-out分析也提示分析结果稳健。使用独立数据集开展的MR分析与主分析结果无明显差异。结论 MR分析提示牙周炎可能是无胆石性胆囊炎的风险因素，该结果亟待包括临床研究及机制探究的进一步验证。此外，MR分析不支持牙周炎与非酒精性肝病、肝硬化或肝癌的双向因果关联。

关键词

牙周病 / 肝胆疾病 / 非酒精性脂肪肝 / 肝硬化 / 肝癌 / 胆石病 / 无胆石性胆囊炎 / 孟德尔随机化