HGF/c-Met信号通路在口腔鳞状细胞癌中的研究进展

摘要

口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其典型的生物学特征包括局部侵袭性强、淋巴结转移率高以及治疗后易复发等特点。来源于间充质的肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）、间充质上皮转化因子（cellular-mesenchymal to epithelial transition factor,c-Met）及HGF/c-Met信号通路参与调控OSCC的发生发展。一方面，HGF和c-Met蛋白在OSCC中过表达，且多项研究提示与肿瘤恶性特征和不良预后显著相关；HGF/c-Met信号通路的异常激活（由HGF依赖性自/旁分泌或MET基因突变、扩增、融合及蛋白过表达等非依赖性机制驱动）可通过激活下游信号通路，协同促进肿瘤细胞侵袭转移和血管生成；另一方面，HGF/c-Met还可通过促进乳酸分泌增加、诱导程序性细胞死亡配体（programmed death ligand 1,PD-L1）表达上调、激活和扩增髓源性抑制细胞以及促进调节性T细胞（regulatory T cells,Tregs）细胞增殖的方式介导免疫逃逸；此外，HGF/c-Met信号通路与磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases,PI3K）/蛋白激酶B(protein kinases B,AKT)、表皮生长因子（epidermal growth factor receptor, EGFR）、Janus激酶（Janus kinase,JAK）/转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription,STAT3）等关键通路和非编码RNA形成的串扰也可促进肿瘤进展。针对这一通路，目前已开发出三类靶向药物：HGF单抗、c-Met单抗和酪氨酸激酶抑制剂，其中部分药物已进入临床试验阶段。然而，治疗过程中出现的耐药现象，特别是EGFR等替代信号通路的双向代偿性激活，成为临床面临的重大挑战。本文通过深入分析HGF/cMet通路在OSCC中的作用机制及其与其他通路的交互关系，梳理现有治疗药物的研究现状，旨在为开发更有效的联合治疗策略、实现个体化精准治疗提供重要依据，最终改善患者的临床预后和生活质量。

关键词

口腔鳞状细胞癌 / 肝细胞生长因子 / 间充质上皮转化因子 / 作用机制 / 磷脂酰肌醇3-激酶 / 蛋白激酶B / 表皮生长因子 / 靶向治疗 / 单克隆抗体 / 酪氨酸激酶抑制剂