小单孢菌科放线菌的研究进展

Research progress on the family Micromonosporaceae

摘要

小单孢菌科（Micromonosporaceae）菌株是一类具有气生菌丝和基内菌丝分化的经典放线菌，于二十世纪中期被发现，目前包含29属246种的成员。这类菌株不仅广泛分布于普通的陆地生态系统中，在淡水生态系统、海洋生态系统以及一些被认为对生命极具挑战的极端环境中也常能探测到这些微生物的踪迹。小单孢菌产生的抗生素和其他生物活性物质被广泛应用于医疗和农业的多个领域，一直以来受到研究人员的广泛关注。本文就小单孢菌科放线菌的分类学特征、生态分布、基因组特征及其在医药和农业领域的应用情况进行了综述，以期为推进小单孢菌科放线菌资源的高质量发掘奠定基础。

Abstract

Micromonosporaceae， a family of classical actinomycetes with aerial hyphae and substrate hyphae differentiation， was discovered in the middle of the 20th century and currently contains 246 species of actinomycetes belonging to 29 genera. The members affiliated to the family Micromonosporaceae are widely found in common terrestrial environments， freshwater ecosystems， marine ecosystems， and even in some extreme environments considered extremely challenging to life. Antibiotics and other bioactive substances produced by Micromonosporaceae have been widely used in many fields of medicine and agriculture， and have received extensive attention from researchers. In this paper， the taxonomic characteristics， ecological distribution， genomic characteristics and applications in medicine and agriculture of Micromonosporaceae are reviewed， with a view to promoting the high⁃quality exploration of the resources of Micromonosporaceae.

Graphical abstract

关键词

小单孢菌科 / 分类学 / 抗生素 / 多样性 / 基因组

Key words

Micromonosporaceae / taxonomy / antibiotic / diversity / genome

0 引 言

放线菌（actinomycetes）是创新性微生物活性天然产物的主要产生菌，微生物来源的生物活性化合物中大约45%是由放线菌产生的^［1］，其中，放线菌大家族中的链霉菌属（Streptomyces）菌株的贡献份额最为卓著。在经历了“抗生素淘金热”以及借助于分子生物学手段对微生物资源的深入勘探之后，多数链霉菌菌株都经过了两轮以上的生物活性筛选。因此，从链霉菌中发现新抗生素的难度与日俱增。小单孢菌科（Micromonosporaceae）放线菌是一类优势稀有放线菌，在自然环境中广泛分布，物种多样性丰富。其中，从归属于小单孢菌科的小单孢菌属（Micromonospora）、游动放线菌属（Actinoplanes）、指孢囊菌属（Dactylosporangium）和盐孢菌属（Salinispora）放线菌中发现的抗生素广泛应用于临床及农业生产，激励着研究者把目光转向了这类稀有放线菌类群。

1 小单孢菌科的分类学研究进展

1.1 小单孢菌科的分类研究历史

小单孢菌科的分类学研究历史见证了原核生物的分类学研究变迁。在十九世纪以前，囿于形态学分类为主的分类学研究手段，有菌丝分化的放线菌曾被归入真菌类群中。小单孢菌属由Ørskov^［2］于1923年提议建立。其显著特征是能够产生基内菌丝，并能够在基内菌丝上形成单个的、不具运动性的孢子，在多数培养基上不产生气生菌丝。1938年，Kalakutskiiĭ基于产孢特点等形态特征，提出将放线菌目分为小单孢菌科和放线菌科，分别涵盖小单孢菌属和放线菌属^［3］。1990年，Goodfellow等^［4］采用简单匹配法、Jaccard法和模式系数法对68株游动放线菌属菌株与部分归属于游动放线菌属、小瓶菌属（Ampullariella）、指孢囊菌属、小单孢菌属、游动双孢菌属（Planobispora）、螺孢菌属（Spirillospora）和链孢囊菌属（Streptosprangium）菌株进行了表型特征数字聚类分析，结果显示，归属于游动放线菌属、指孢囊菌属和小单孢菌属放线菌株聚类为同一簇，细胞化学特征检测显示，其主要脂肪酸成分、甲基萘醌成分及极性脂成分也基本一致，据此，将它们纳入小单孢菌科，并对小单孢菌科的特征描述进行了修订。1996年，Koch等^［5］通过16S rRNA基因系统发育分析发现，链孢菌属（Catellatospora）、短链游动菌属（Catenuloplanes）和库齐游动菌属（Couchioplanes）菌株序列落在了小单孢菌科其他属菌株序列形成的系统进化分支内，因此将这三属纳入到小单孢菌科中。这些新成员的加入增加了小单孢菌科的生理生化特性和化学分类学等表型方面的异质性。1997年，Stackebrandt等^［6］基于16S rRNA基因序列系统发育分析及小单孢菌科放线菌16S rRNA的特征性序列，对小单孢菌科的分类界定又做了进一步修改。同年，根据16S rRNA基因序列特征，螺旋游动菌属（Spirilliplanes）也被纳入小单孢菌科中^［7］。2009年，Zhi等^［8］基于16S rRNA、23S rRNA以及一些蛋白质保守序列构建系统发育树，对小单孢菌科放线菌的系统发育地位进行了进一步诠释。2018年，Nouioui等^［9］利用细菌基因组序列草图和相关生物信息学工具，根据系统发育学原理，从基因组尺度推导系统发育关系，对小单孢菌科进行了修订描述，主要补充了对小单孢菌科放线菌基因组大小和基因组DNA的（G+C）含量的描述。目前，该科共包含29属：短链孢菌放线属（Actinocatenispora）、游动放线菌属、杆状孢放线菌属（Actinorhabdospora）、异短链球孢菌属（Allocatelliglobosispora）、异居根菌属（Allorhizocola）、阿森诺氏菌属（Asanoa）、链孢菌属、短链球孢囊菌（Catelliglobosispora）、短链游动菌属、库齐游动菌属、指孢囊菌属、滨田氏菌属（Hamadaea）、克拉西利尼科夫菌属（Krasilnikovia）、长孢菌属（Longispora）、卢得曼氏菌属（Luedemannella）、栖红树菌属（Mangrovihabitans）、小单孢菌属、植物栖居菌属（Phytohabitans）、植物单孢菌属（Phytomonospora）、发仙菌属（Pilimelia）、游动孢囊菌属（Planosporangium）、植物放线孢囊菌属（Plantactinospora）、多形态孢菌属（Polymorphospora）、假孢囊菌属（Pseudosporangium）、居根菌属（Rhizocola）、皱纹单胞菌属（Rugosimonospora）、盐孢菌属、螺旋游动菌属和杆状孢囊菌属（Virgisporangium）。

1.2 小单孢菌科的分类学特征

小单孢菌科放线菌在多数培养基上形成平坦或微微凸起的菌落，表面光滑或伴有褶皱。大部分菌株可产生类胡萝卜素，使菌落呈现橙色或红色；也有部分小单孢菌科放线菌可产生蓝绿色、棕色或紫色色素，能够形成多具分枝和分隔基质的基内菌丝，气生菌丝较为罕见。大部分菌株在基内菌丝上形成单胞子、短胞子链或孢子囊；一些菌株产生的孢子可借助端生鞭毛运动。不抗酸，革兰氏染色阳性。大多数成员细胞壁肽聚糖的特征性氨基酸含有内消旋二氨基庚二酸和/或3⁃羟基二氨基庚二酸。除发仙菌属外，该科其他属菌株细胞壁肽聚糖肽链的第一个氨基酸均为甘氨酸。全细胞水解产物普遍含有阿拉伯糖和木糖，并可能检测到其他特征性糖组分。在大部分属中，主要脂肪酸成分均包含饱和iso⁃脂肪酸和anteiso⁃脂肪酸。几乎所有属的极性脂成分均包含磷脂酰乙醇胺（PE），部分属的极性脂成分还包括二磷脂酰甘油（DPG）、磷脂酰甘油（PG）、和磷脂酰肌醇（PI）。细胞优势呼吸醌组为MK⁃9和MK⁃10。（G+C）含量约为65~75 mol%。

基于小单孢菌科各属代表种菌株以及部分其他相关放线菌——星形诺卡氏菌（Nocardia asteroides）NBRC 15531^T、玫瑰链孢囊菌（Streptosporangium roseum）DSM 43021^T、达松维尔拟诺卡氏菌（Nocardiopsis dassonvillei）DSM 43111^T和弯曲高温单孢菌（Thermomonospora curvata）DSM 43183^T的16S rRNA基因序列构建的系统进化树中，绝大多数小单孢菌科各属代表种聚在一起且形成稳定的分支。从进化树上看，小单孢菌科放线菌与诺卡氏菌科、链孢子囊菌科、拟诺卡氏菌科、嗜热单孢菌科放线菌的进化距离较近（图1）。基于菌株全基因组的核心基因^［10］构建的系统进化树反映出的菌株系统进化关系和16S rRNA基因系统进化树基本对应（图1、2）。

1.3 小单孢菌属的分类学特征

小单孢菌属是小单孢菌科的模式属，目前包含106个有效描述种，是小单孢菌科中最“庞大”的菌群，归属于该属菌株的形态学、化学分类特征也呈现出多样性^{［11，12］}。

小单孢菌属放线菌菌株在ISP 2、ISP 3、ISP 4、ISP 5、ISP 6等“国际链霉菌研究计划”（ISP）系列培养基的多种培养基中都能够生长，在ISP 2培养基上生长状态最好。典型的小单孢菌属放线菌落在ISP 2琼脂培养基上为浅橙色、橙色、红色、棕色或紫色。部分菌株会出现绿黑色、棕黑色或黑色黏液状孢子。能够产生发育良好的、具有分枝的基内菌丝（直径为0.2~0.6 μm），而通常不产生气生菌丝。产生没有运动能力的孢子，形状为球形、卵形或椭圆形（0.7~1.5 μm）。

小单孢菌属放线菌是需氧或微需氧菌，不抗酸。通常在20~45 ℃之间生长，NaCl耐受性范围为1.5%~5%，最适pH生长范围是5.0~9.5。该属所有菌株均能同化葡萄糖，而80%~85%的菌株同化阿拉伯糖，纤维二糖，半乳糖，甘露糖和淀粉。70%~75%的菌株同化精氨酸、果糖、麦芽糖、棉子糖和蔗糖。另一方面，所有菌株都不能利用半乳糖醛酸、戊二酸、丙酸、组氨酸、中赤藓糖醇、山梨糖醇、酪氨酸、海藻糖、木糖醇和木糖。除菌株青铜小单孢菌（Micromonospora chalcea）DSM 43026^T之外，其他小单孢菌属放线菌均具有亮氨酸氨基肽酶活性，除菌株解尿小单孢菌（Micromonospora ureilytica）DSM 101692^T以外，其他小单孢菌属放线菌均具有α⁃葡糖苷酶活性，约90%的小单孢菌属放线菌株具有产生胰蛋白酶和α⁃葡萄糖苷酶的能力，约90%的小单孢菌属放线菌不具有产生α⁃岩藻糖苷酶和α⁃甘露糖苷酶的能力。小单孢菌属菌株产氧化还原酶、过氧化氢酶以及脂酶的情况因菌株而异。

肽聚糖含有DL⁃DAP和/或OH⁃DAP，并且肽聚糖的胞壁酸是N⁃糖基化的。全细胞水解产物富含木糖以及甘露糖或半乳糖，葡萄糖和甘露糖。主要的呼吸醌成分是MK⁃9（H₄，H₆）、MK⁃10（H₄，H₆）或MK⁃12（H₂），主要极性脂成分为PE和磷脂酰肌醇甘露糖苷（PIM）。部分种还包含DPG和PI。脂肪酸谱包含iso⁃C_16∶0和iso⁃C_15∶0或iso⁃C_15∶0和C_16∶0。（G+C）含量为65~75 mol%（表1）。

2 小单孢菌科放线菌的生态分布

应用免培养手段从不同生境中探测的细菌群落结构发现，小单孢菌科放线菌在自然界分布呈现多样化，陆生、水生和植物内生环境均有分布，小单孢菌属放线菌在多种不同生境中均为数量优势菌群。在阿塔卡马沙漠微生物群落的宏基因组测序分析结果中发现，小单孢菌科放线菌为该生境中的主要菌群之一，归属于该科的OTU数量丰富^［13］；对沿海盐沼植物内生细菌群落进行高通量测序分析发现，小单孢菌属为该生境细菌群落中的优势菌群^［14］；对农田防护林土壤生境细菌群落进行高通量测序，共现网络图分析结果显示，游动放线菌属放线菌在该细菌群落中占据关键地位，对群落中的其他菌群的结构会产生一定影响^［15］。这也提示我们，小单孢菌科放线菌在不同生境细菌群落中可能承担着重要角色，亟待研究人员的挖掘与探索。

土壤是小单孢菌科放线菌栖息的大本营之一。研究人员已从泥炭沼泽森林土壤等各类林地土壤生境分离出多种不同属的小单孢菌科放线菌，包括放线短链孢菌属、游动放线菌属、阿森诺氏菌属、指孢囊菌属、多形态孢菌属、小单孢菌属。另外，也有部分游动放线菌属、链孢菌属、长孢菌属以及小单孢菌属放线菌株从植物根际生境被分离出，例如金边虎尾兰、沙拐枣、红松等植物根际。

部分小单孢菌科放线菌以植物内生菌的形式存在，有的分离自植物根茎^［16］，如部分阿森诺氏菌属、链孢菌属、小单孢菌属、植物栖居菌属、植物放线孢囊菌属放线菌，且这些菌株以药用植物来源居多；有的分离自植物叶片^［17］，如部分小单孢菌属和植物栖居菌属放线菌；还有一部分小单孢菌属放线菌为植物根瘤部位的内生菌^［18］。曾对中国西双版纳州热带雨林中可培养的药用植物内生菌进行研究，结果显示，小单孢菌属放线菌也是该生境细菌群落的主要类群之一^［19］。

水生环境也是小单孢菌科放线菌的常驻地之一。Nebish Lake中平均每毫升水中约3 300个细菌，其中15%是小单孢菌属放线菌，而Crystal Lake平均每毫升水中约3 600个细菌，16%为小单孢菌属放线菌^［20］。对中国云南高原中部12个湖泊的放线菌群进行了研究，发现小单孢菌属是这些湖泊沉积物中放线菌种群的优势属（39%~89%）^［21］。海洋生境也蕴藏着丰富的小单孢菌科资源，从海洋沉积物和太平洋浅海地区采集的样本中分离得到了小单孢菌属放线菌，且发现小单孢菌属放线菌在海洋底部比在海水中更为常见^［22］，主要原因在于该属菌株能分解复杂的有机化合物，例如纤维素、木质素和几丁质，而这些化合物很难被大多数好氧细菌分解，因此容易在海洋沉积物中积累。另外，目前已有千余株盐孢菌属菌株从亚热带大西洋、红海和科尔特斯海收集的沉积物中被分离出，该菌属成员广泛分布于热带和亚热带海洋沉积物中^［23］。

红树林是一类典型的热带和亚热带生态系统，位于陆地和海洋之间的过渡区，覆盖约60%~75%的世界热带和亚热带海岸线^［24］，具有高盐、极端潮汐、强风和高温的特点。目前，红树林生境已被证明是小单孢菌科放线菌的一大来源。潮汐梯度和盐度等环境因素的不断变化被认为是代谢途径适应的驱动力，可能导致产生新型代谢产物。从热带红树林根际分离出70株小单孢属菌，其中的小单孢菌属放线菌M39在体外对多种植物病原真菌、细菌和部分肿瘤细胞株表现出较强的拮抗活性^［25］。沙漠生境^［26］、南极砂岩土壤生境^［27］、火山沉积物^［28］等极端环境中，也能发现小单孢菌科放线菌的踪迹，体现了小单孢菌科放线菌对于不同环境条件可能具有较强的适应性。

3 小单孢菌科放线菌的基因组特征

通过对不同生境小单孢菌科放线菌的基因组进行分析，结果显示，小单孢菌科放线菌的部分表型特征能够回溯到基因组中相关基因（簇）。因此，小单孢菌科放线菌的基因组信息有望为菌株的快速鉴定提供解决方案；环境适应相关基因的解析，为揭示小单孢菌科放线菌如何适应环境提供了遗传物质基础；而部分小单孢菌科放线菌基因组中生物合成基因簇和与植物相互作用基因的存在，则提示了小单孢菌科放线菌在医药和农业领域具有较强的应用潜力。

小单孢菌科放线菌大多能够产生丰富的基内菌丝，其主要功能是吸收营养物质；细胞产生不同的色素，是菌株分类鉴定的重要表型特征。在部分小单孢菌属放线菌的基因组中发现了编码色素生成的基因，以及与产生类胡萝卜素、异戊二烯丁烯和硅氧烷黄嘌呤化合物有关的生物合成基因簇^［29］。其中，参与编码类胡萝卜素生产途径的基因，包含编码β⁃胡萝卜素酮酶、phi⁃类胡萝卜素合酶、香叶酰焦磷酸合成酶、番茄红素环化酶、植物烯环化酶和角鲨烯⁃戊烯环化酶的相关基因，这些基因的存在均提示小单孢菌属放线菌株细胞可能具有产色素能力。小单孢菌科大部分属的菌株不形成气生菌丝，只在基内菌丝上长出很多分枝小梗，顶端着生单个孢子。在孢子生长周期的末期会产生黑色素，部分小单孢菌属放线菌的基因组中可检测到的whiE基因，便有可能参与黑色素的形成。另外，这些小单孢菌属放线菌的基因组中还存在一些与孢子形成有关的基因，即whiB和whiD基因，也再次表明小单孢菌属放线菌大多具有产孢潜力。

部分小单孢菌科放线菌基因组中的环境压力胁迫适应性相关基因，提示它们具有较强的环境适应能力。例如，与抗紫外线辐射保护和修复DNA损伤相关的一系列基因的存在，提示小单孢菌科放线菌可能具有自我DNA损伤修复的潜力。基因组中含有编码热休克蛋白（dnaK）基因、热诱导转录抑制（hrcA）基因以及超氧化物歧化酶（sodN）基因等抗逆基因，有利于这些菌株适应环境压力的胁迫。例如，小单孢菌属放线菌青铜小单孢菌CMU55⁃4基因组中含有dnaK和dnaJ伴侣蛋白等冷/热应激相关蛋白编码基因，可在冷/热应激期间调节细胞并维持活细胞中的蛋白质稳态^［29］；如SoxR、NsrR有机过氧化氢还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶和海藻糖合成基因，编码与氧化应激反应相关蛋白，提示该菌株能够产生相关物质帮助植物耐受氧化应激。甘氨酸甜菜碱转运体（OpuD）基因产物是大肠杆菌中甘氨酸甜菜碱摄取和渗透保护所必需的，在部分小单孢菌的基因组中被检测到^［30］。海藻糖是另一种相容的溶质，在青铜小单孢菌CM55⁃4中也检测到了海藻糖合酶编码基因。

一般而言，能够产生丰富多样天然产物的放线菌的基因组偏大（>5 Mb），其中包含大型连续的次级代谢产物合成基因（簇）（典型长度为20~150 kbp）。据推测，每个基因组均包含20种左右的次级代谢产物生物合成基因（簇）^［31］。这种遗传潜力赋予放线菌产生丰富多样的次生代谢产物的能力，适用于医药和工农业。小单孢菌科成员基因组一般为5.1~9.2 Mb，基因组中包含的活性次级代谢产物生物合成基因簇，提示它们可能具有较强的合成活性次级代谢产物的潜力。羽扇豆素小单孢菌（Micromonospora lupini）Lupac 08的基因组为7.3 Mb，其中含有15个与次生代谢产物的生物合成有关的簇，包括萜烯、丁内酯、聚酮化合物、非核糖体肽、查尔酮合酶和细菌素，基因组中约7.4%的基因与编码次生代谢产物有关^［32］。热海盐孢菌属放线菌（Salinispora tropica）CNB⁃440^T基因组为5.2 Mb，其中近9.9%的基因专门用于天然产物的组装，约17个次级代谢生物合成基因簇，如参与编码黑色素、聚酮化合物、NRPS、萜类和氨基环糖醇相关基因，其中大多数基因簇都是新颖的^［33］。海洋来源的小单孢菌属放线菌LHW63014^T的基因组大小为6.8 Mb，包含22个次生代谢产物的生物合成基因簇，这些生物合成基因簇主要编码NRPS、聚酮化合物、萜烯、细菌素、铁载体等化合物的合成。其中19个与已知BGC的相似性很低（<50%），5个具有最相似的同源性带有编码金属离子螯合剂的BGC，显示出菌株LHW63014^T具有生产多种新型抗生素的巨大潜力，尤其是用于金属离子螯合剂。只有一个推测的基因簇与已报道的去铁胺E基因簇具有高于80%的高度相似性，两个推测的基因簇与已知基因簇有高于50%且低于80%中等程度的相似性。十二个推测的基因簇与已报道的加利车霉素、类胡萝卜素、链霉菌素、弗兰奇霉素和端粒霉素的基因簇显示出低于50%的低相似性，另外七个推定的基因簇尚不清楚^［34］。大多数小单孢菌科放线菌基因组中均含有参与编码NRPS和聚酮化合物的基因。有趣的是，许多新型生物合成基因簇在小单孢菌科放线菌的基因组中频繁出现，而其中海洋来源的小单孢菌科放线菌基因组中新型生物合成基因簇，在基因组中的含量尤为突出。这一结果提示，选择小单孢菌科放线菌来寻找新型活性次级代谢产物完全可行，而海洋来源的小单孢菌科放线菌也应引起研究人员的更多重视。

部分小单孢菌科放线菌基因组中含有的植物激素相关基因，也提示这些菌株具有促进植物生长的潜力。例如，青铜小单孢菌CMU55⁃4基因组中包含24个基因与铁载体的产生有关^［30］，如铁载体组装蛋白、铁载体去铁胺E和铁载体有氧肌动蛋白。吲哚⁃3⁃甘油磷酸（IAA）合酶和色氨酸合酶相关植物激素编码基因的存在，提示该菌株具有合成植物激素的潜力，IAA通过促进细胞分裂、细胞伸长来促进植物生长，刺激初级生长，并起到抗逆作用。实验结果也显示，该菌株能够产生植物激素IAA。研究发现，羽扇豆素小单孢菌（Micromonospora lupini Lupac）08具有编码丙酮酸、2，3⁃丁二醇脱氢酶、吲哚⁃3⁃乙酸以及生长素性植物激素的相关基因，能够刺激植物生长^［32］。实验结果也显示，将植物内生菌08回接到豆科植物中，有助于寄主植物的生长。在多数的小单孢菌科放线菌基因组中均能检测到编码磷酸酶和铁载体产生的基因，提示其具有降解土壤中的磷酸盐以及产生铁载体的能力，从而保护和促进植物生长。小单孢菌科放线菌产生的去铁胺，可以作为激活植物免疫力的引发剂，保护植物生长，促进生物修复。

4 小单孢菌科放线菌的应用

4.1 在医药领域的应用

小单孢菌科放线菌的活性次级代谢产物丰富，使其成为药物开发的重要资源。已有多株小单孢菌科放线菌产生的活性次级代谢产物被深入研究与挖掘，产生的生物活性化合物包括大环内酯类、氨基糖苷类、安沙类、糖肽类、烯二炔类和生物碱类等。其中，小单孢菌属放线菌可合成多达740种不同的生物活性微生物代谢产物^［1］。

大环内酯类化合物是利用聚酮化合物合酶（PKS）系统衍生自聚酮化合物的天然产物，被认为是治疗免疫和传染病最有效的天然药物。由青铜小单孢菌SC 11133产生的一类含有硫酸酯的大环内酯类化合物。对来自革兰氏阴性细菌的β⁃内酰胺酶^［35］。青铜小单孢菌T⁃1124产生的大环内酯类化合物对革兰氏阳性菌的抗菌活性最强，同时也呈现出抗革兰氏阴性菌的活性^［36］。

由小单孢菌科放线菌产生的多种氨基糖苷类抗生素，可应用于治疗由革兰氏阳性和阴性细菌引起的传染病。其中，最为经典的是分离自土壤的小单孢菌属放线菌NRRL 2953和NRRL 2985产生的庆大霉素，对金黄色葡萄球菌、假单胞菌和变形杆菌具有较高的活性，被广泛应用于医药领域。而菌株NRRL 5326产生的抗生素G⁃418，也具有广谱抗菌活性，对小鼠体内的原生动物、变形虫、绦虫和蛲虫感染而引发的疾病具有较好的疗效。安莎类抗生素也在小单孢菌科放线菌中分离得到。例如，小单孢菌属放线菌菌株NRRL 2998和NRRL 3097产生的一类安沙类抗生素——卤霉素，具有较强的抗菌活性^［36］。

烯二炔类抗生素是小单孢菌科放线菌产生的一类常见抗生素。从小单孢菌属放线菌菌株LL⁃E33288发酵液中分离出的新型抗肿瘤抗生素——加利车霉素，在体外对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌表现出显著的活性，在体内对P388白血病和B16黑色素瘤具有抑制活性^［37］。由于这类药物细胞毒性较强，很少单独应用于临床^［38］。

部分小单孢菌属放线菌能够生成生物碱类活性化合物，具有较强的生物活性。diazepinomicin是由海洋小单孢菌属放线菌DPJ12产生的一类二苯并二氮杂生物碱类抗生素，不仅具有广谱的抗肿瘤活性，同时还具有抗氧化性和抗蛋白酶活性，同时在人肾（HK⁃2）和人早幼粒细胞（HL⁃60）细胞系中，显示出显著的抗氧化和保护能力，可防止过氧化氢引起的基因组损伤。它对布鲁氏锥虫型锥虫也有一定的抑制活性，IC₅₀为13.5 µmol/L^［39］，这些结果进一步显示了它作为未来药物候选的潜力。

虽然链霉菌属、拟诺卡氏菌属等也是新型活性次级代谢产物的宝贵来源，但是，自海洋小单孢菌属放线菌中发现的新型化学骨架的生物活性化合物数量，高于链霉属菌、拟诺卡氏菌属菌等。例如，由海洋来源的小单孢菌属放线菌SCSIO N160产生的抗生素pyrazolofluostatins A⁃C，是一类具有全新碳骨架的苯并芴化合物，对部分革兰氏阳性致病菌和革兰氏阴性致病菌具有抑菌活性^［40］。综合来看，相较其他海洋放线菌，海洋来源小单孢菌属放线菌产生具有新骨架结构的生物活性化合物更多，在未来新型天然产物研发中更具研究潜力。

游动放线菌属放线菌ATCC 31121产生的糖肽类抗生素替考拉宁，对诸如耐甲氧西林的葡萄球菌和肠球菌的多种革兰氏阳性病原体具有抗性，是一类治疗多重耐药性革兰氏阳性病原体严重感染的药物^［41］。近年来，功能化磁性载体技术应用于替考拉宁的纳米共轭抗生素治疗，也为金黄色葡萄球菌生物膜感染提供了一种新颖的治疗方法^［42］。ramoplanin是由游动放线菌属放线菌ATCC 33076产生的糖脂肽类抗生素，通过阻止脂质II合成肽聚糖来发挥其对革兰氏阳性需氧和厌氧菌的杀菌活性^［43］。

盐孢菌属放线菌是一类专性海洋放线菌，其产生的活性次级产物为该属菌株独有，其中的“明星”抗生素非盐孢菌素A莫属。具有γ⁃内酰胺⁃β内酯双环结构的盐孢菌属A分离自盐孢菌属放线菌CNB⁃392是一种有效的20S蛋白酶体抑制剂，抑制纯化的20S蛋白酶体，IC₅₀为1.3 nmol/L，比第一个发现的特异性蛋白酶体抑制剂omuralide的作用强35倍^［44］。在HCT⁃116细胞中，盐孢菌素A展示了有效的抗肿瘤活性，IC₅₀为11 ng/mL；NCI⁃60细胞中，盐孢菌素A也具有肿瘤抑制活性，平均GI₅₀小于10 nmol/L；并且盐孢菌素A在NCI⁃H226、SF⁃539、SK⁃MEL⁃28和MDA⁃MB⁃435细胞中展示了最大的抗肿瘤活性。2013年，美国食品药品监督管理局（FDA）和2014年欧洲药品管理局（EMA）将盐孢菌素A命名为马利佐米（Marizomib），将其定义为多发性骨髓瘤的孤儿药。作为第二代蛋白酶体抑制剂之一，马利佐米有望带来一种持续且完整的治疗方法，可延长癌症患者的寿命^［45］。研究人员还发现，盐孢菌素A能够通过调节T细胞增殖和细胞周期有效抑制T细胞活化，并为自体免疫疾病或植物抗宿主病新型疗法的开发提供了新思路^［46］。同样分离自海洋的盐孢菌属放线菌CNR⁃005产生的次级代谢产物双环聚酮化合物saliniketals A和B，能抑制鸟氨酸脱羧酶的表达来预防癌症，这是化学预防癌症的重要靶标^［47］。由此可见，专性海洋放线菌盐孢菌属放线菌具有较强的产活性次级代谢产物能力，该属的同一株菌可产生多种新型活性次级代谢产物，即使是同属同种不同株菌，也可产生多种化学结构各不相同的新型抗生素，充分体现了微生物产抗生素的能力是菌株特异性的特点（表2）^{［36，41，44，48~60］}。

4.2 小单孢菌科放线菌在农业领域的应用

干旱、高温、辐射、重金属等有毒污染物、昆虫、其他无脊椎动物和植物病原的伤害是植物受到的重要环境胁迫。部分小单孢菌属放线菌可以通过调节植物激素，促进植物生长，减少生物和非生物胁迫。植物内生菌CMU55⁃4能够产生植物激素吲哚乙酸IAA，将该菌株接种于苔藓中，可发现苔藓的类胡萝卜素含量增加，其鲜重和干重也显著高于对照组，这也与前边提到的基因预测相一致^［30］。从植物根际来源的菌株MM18的次级代谢产物中，包含IAA和赤霉素，可促进植物根的萌发和生长，增强植物对土壤水分的吸收^［61］；分离自植物根皮层的内生放线菌UAE1经测定可产生1⁃氨基环丙烷⁃1⁃羧酸（ACC）脱氨酶，通过降低植物内ACC含量，促进温室条件下半干旱地区盐生植物的生长，并提高种子产量^［62］。

宿主植物的信号转导系统可以识别受污染细胞中的植物病原体，并触发植物的其他细胞表达防御基因并诱导系统抗性（ISR），ISR与植物对茉莉酸和乙烯激素（JA/ET）的敏感性增加有关。另外，当病原体引起过敏反应时，系统获得性抗性（SAR）会激活，从而将感染限制在局部坏死病变处。部分小单孢菌属放线菌能够通过激活系统获得性抗药性（SAR）或茉莉酸/乙烯（JA/ET）中的关键基因，在体外和植物体内抑制多种病原体^［63］。例如，分离自小麦根部的植物内生菌EN43能够合成两组不同的代谢物以引发植物防御途径。因此，一些小单孢菌科放线菌既能作为植物激素的来源之一，有效促进植物发育；又能作为一类有效的生物防治剂，通过分泌活性次级代谢产物，帮助植物抵抗植物病原菌的侵害，保护植物生长。它们可作为一类有效的新型微生物肥料和生物防治剂，有效促进作物产量的增加。

部分小单孢菌科放线菌还具有产生抗病原菌物质、铁载体的能力，因此可以直接拮抗植物病原体。通过与植物病原菌竞争铁获取养分、矿物质和定殖位点来支持宿主植物的生长，从而间接应对植物病原菌。一株黄瓜根内生菌青铜小单孢菌除了能通过产生吲哚乙酸等植物激素，从而促进黄瓜幼苗根和芽的生长；还能够产生高水平的β⁃1，3、β⁃1，4和β⁃1，6⁃葡聚糖酶，裂解植物病原菌瓜果腐霉病菌（Pythium aphanidermatum）的细胞壁，从而抑制该病原菌对黄瓜的致病活性，减少黄瓜的猝倒病、冠腐病和根腐病^［64］。另外，指孢囊菌属放线菌（Dactylosporangium aurantiacum）SF⁃2185产生的酸性物质SF 2185便是一类抗植物病原体的抗生素，对引起黄瓜霜霉病和稻瘟病的病原体具有较强的抗菌活性^［65］，保护植物免受病原体的侵害。

部分陆生小单孢菌属放线菌也是木聚糖酶和纤维素酶的生产者。植物根瘤来源小单孢菌属放线菌DSM 44875^T能够产生木聚糖，可利用木聚糖为唯一碳源和能量来源。通过甲壳质降解试验来分析来自20个不同位置的各类环境细菌，研究人员也发现小单孢菌属放线菌具有较强的产几丁质酶的能力。同时，淡水小单孢菌属放线菌还呈现出纤维素降解活性。研究人员使用放置在不同深度的棉饵，鉴定了多株具有纤维素分解活性的淡水湖来源小单孢菌属放线菌^［61］。这些多糖降解酶对于将植物材料转化为生物燃料这一过程非常重要。

5 小单孢菌科放线菌的研究展望

研究人员曾尝试使用多种不同的预处理方法，如干热预处理、使用特殊化学试剂对样品进行前处理；同时优化菌种分离培养基，如向分离培养基中添加腐殖酸，以达到促进小单孢菌科放线菌孢子萌发，提高小单孢菌科放线菌分离效率的目的。但是，小单孢菌科放线菌的分离效率仍然较低。尤其是对海洋来源小单孢菌科放线菌资源的挖掘，仍处于初始阶段。正如前文所述，海洋来源的小单孢菌科菌株中分离到的部分化合物结构新颖，同时具有较强的抗菌活性以及抗肿瘤活性，提示小单孢菌科在海洋天然产物开发中具有较强的发展潜力。因此，开发海洋小单孢菌科放线菌资源，对新型抗生素的研发具有重要意义。

目前应用于小单孢菌科放线菌的快速鉴定技术也有待进一步完善。例如相近菌株难分辨、操作复杂等。核糖体蛋白约占蛋白质质量的20%，约占细胞总质量的3%，是理想的生物标志物^［7］。基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MALDI⁃TOF）技术是基于核糖体蛋白质和其他丰富的碱性蛋白质的指纹分析，来实现对菌株的快速鉴定。这种快速鉴定技术已广泛应用临床菌的快速鉴定。受MALDI⁃TOF数据库的限制，该技术在小单孢菌属放线菌株的鉴定中，尚未得到顺利推广。随着多样性菌株的积累，MALDI⁃TOF数据库也将不断得到更新，我们相信未来该技术在小单孢菌科菌株鉴定上的应用，将有利于实现对新分离得到的小单孢菌属放线菌株快速识别。

虽然研究人员已从小单孢菌科放线菌中发现大量活性次级代谢产物相对应的基因，包括聚酮化合物、非核糖体肽、萜类和氨基环糖醇等活性次级代谢产物基因簇，但是到目前为止，从小单孢菌科放线菌中分离到的新型活性物质的数量依旧十分有限，远低于从小单孢菌科放线菌基因组中预测到的生物合成基因簇所对应次级代谢产物的合成潜力。通过遗传操作，特异性激活沉默基因（簇）的表达，以提高目的产物的产量；以天然产物的母核为基础，应用合成生物学手段来改造天然产物的化学结构以降低其毒副作用，提高抗生素药物的有效性和治愈率，都是人们目前所关注的热点课题。近年来，随着小单孢菌科放线菌基因组信息的剖析及其次生代谢产物合成基因（簇）异源表达研究的不断深入，构建能够产生高效、无毒的新型先导化合物的“智能菌株”，实现小单孢菌科放线菌的抗菌及抗肿瘤抗生素的异源生产，将成为未来研究的重要方向。

随着人们疾病和药物作用靶点及其作用机制的深入认知，部分经典抗生素的功能在“老药新用”的研发中，被不断更新和扩展，部分小单孢菌科放线菌所产的抗生素在临床治疗中能够被“一药多用”。由游动放线菌菌株N902⁃109产生的大环聚酮类抗生素雷帕霉素，早在20世纪70年代就被研发出来，起初被作为低毒性的抗真菌药物。1977年，研究人员发现雷帕霉素具有免疫抑制作用，1989年，雷帕霉素作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用。这是一种疗效好、低毒、无肾毒性的新型免疫抑制剂，现在经常作为维持移植器官免疫能力的药物，以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应。近年来，在对雷帕霉素靶蛋白复合体的相关研究发现，该物质在许多癌症的治疗中能够发挥至关重要的作用^［66］。自20世纪90年代末以来，这类药物作为常用的免疫抑制剂被广泛应用于临床，其药代动力学及安全性信息较为详细，民众接受度较高。因此，其抗肿瘤新用途能够较快进入Ⅱ期临床评估，有效缩短研发周期与研发成本。在新药研发难度日益加剧的今天，来源于小单孢菌科放线菌的抗生素资源的新用途开发，可大大节约开发时间和成本。基于目前已发现的小单孢菌科来源抗生素的现有药物副作用、已有作用机制并辅之以基因组及代谢通路分析，将是未来“老药新用”的重要研发方向。

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基金资助

国家自然科学基金(31670010)

国家自然科学基金(32170021)

北京市自然科学基金(5212018)

国家微生物资源平台建设(NIMR⁃2021⁃3)

中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2021⁃12M⁃1⁃055)