现代炮制工艺对女贞子成分的影响及其抗菌作用研究进展

Research progress on the influence of modern processing technology on the components of Ligustri Lucidi Fructus and its antibacterial effect

摘要

女贞子是一类补益中草药，已经证实其有效成分具有抑菌作用。女贞子及其有效成分对多种革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有抑菌效果，但是女贞子生品和不同炮制品的作用效果不同。本文综述女贞子的现代炮制工艺、炮制对女贞子成分的影响、女贞子提取物及其有效成分抗菌作用研究进展，为今后女贞子在畜禽健康养殖中应用提供参考。

Abstract

Ligustri Lucidi Fructus is a kind of Chinese herbal medicine for tonifying， and its active ingredients have been shown antibacterial effects. Ligustri Lucidi Fructus and its active ingredients have antibacterial effects on a variety of Gram⁃negative and Gram⁃positive bacteria， but its raw products and different processed products have different effects. This paper reviews the research progress of modern processing technology， the effect of the processing technology on the components， the antibacterial effects of the extracts and their active ingredients， and provides references for the future application of Ligustri Lucidi Fructus in the healthy breeding of livestock and poultry.

关键词

女贞子 / 炮制 / 抗菌作用

Key words

Ligustri Lucidi Fructus / processing / antibacterial effect

0 引 言

女贞子（Ligustri Lucidi Fructus）是一种传统的补益类中草药，由木犀科（Oleaceae）女贞属（Ligustrum）植物女贞（Ligustrum lucidum Ait.）的成熟果实干燥而成，具有多种功效。现代药理研究表明，女贞子具有抑菌、消炎、免疫调节、保护肝脏、降糖调脂等多种功效^［1］。女贞子中含有丰富的蛋白质、粗脂肪、氨基酸，及多种人体必需微量元素^［2，3］。此外女贞子还含有丰富的药理活性物质如齐墩果酸、特女贞苷、女贞子苷、红景天苷、挥发油等^［4］。研究表明女贞子具有改善动物产品品质、增强动物免疫机能、保护肝脏功能、抗氧化、抗炎抑菌等功效^［5］。除此之外，中药女贞子来源广泛（在我国多地广泛分布）、价格低廉、无药残、不产生耐药性，是中草药饲料添加剂开发的重要优质资源。女贞子入药需要经过各种理化炮制，才能发挥出更大的功效，经过炮制后的女贞子，其药效成分会发生变化进而影响其药效。因此女贞子在临床使用中多为炮制品，现代女贞子的现代炮制方法有酒制、醋制、盐制等^［6］。本文对女贞子现代炮制工艺、炮制对女贞子成分的影响、女贞子及其有效成分的抗菌作用等方面进行综述，为女贞子更好地应用于畜禽健康养殖提供依据。

1 女贞子现代炮制工艺

女贞子的传统炮制方法有：净制、蒸制（如宋代“饭上蒸”）、酒制（如明代的酒浸蒸晒、酒拌黑豆蒸九次）、蜜汁制（如清代的蜜酒拌蒸）、盐制（如清代的盐水拌炒）等^［7］。女贞子经过不同炮制工序后，其所含化学成分会发生变化，进而影响临床疗效。现代女贞子的炮制方法是在古代传统炮制方法的基础上发展而来。目前女贞子的现代炮制多采用酒制、盐制、醋制^［8~10］、微生物炮制等。尤其以酒制法居多，大约有二十四个省市采用了此种方法^［11］。除少数省份允许生品入药之外，大部分地区均规定女贞子入药需要炮制。

1.1 酒制

虽然女贞子是一味物美价廉的中药材，但是生女贞子有一定的寒性，通过酒制可以减少女贞子的寒滑之性，增强其对肝肾的滋补功效^［12］，目前对女贞子的临床应用酒制品比较多见。现代女贞子的酒制在继承了古代传统酒制方法的基础上发展而来，《中国药典》2020年版^［13］收载了女贞子酒炖和酒蒸的两种方法，但对酒炖和酒蒸的具体时间、工艺参数没有做出明确的规定，因此在实际生产中许多学者对女贞子的酒制工艺进行了研究。有学者以齐墩果酸（oleanolic acid，OA）、特女贞苷含量为指标，对女贞子的酒蒸工艺进行了优选，结果表明黄酒用量和蒸制时间是女贞子酒蒸炮制的关键，优化后的女贞子酒蒸最佳炮制工艺为：生女贞子加入20%的黄酒拌匀，酒蒸或酒炖8 h后干燥即得^［14］。也有研究者采用HPLC法，以齐墩果酸含量为指标，考察了黄酒浓度，炮制时间，温度等多种因素对女贞子的酒制工艺影响，结果表明女贞子的最佳炮制工艺为：女贞子加20%的黄酒（w/w），加入1/2黄酒质量的水稀释，拌匀后焖润2 h，在压力80 kPa、温度105 ℃下蒸制2~2.5 h^［15］。

1.2 醋制

醋制也是我国现代中药炮制中很重要的一种方法，已有两千多年的历史^［16］。对女贞子进行了醋制研究：女贞子加入20 mL米醋，拌匀，密闭闷润3 h后，放入蒸锅，蒸21 h^［5］。相比女贞子生品，醋制能够降低女贞子中特女贞苷含量，提高OA含量。此外多位学者对女贞子醋制进行了研究：在100 g女贞子中加入20 mL米醋，搅拌均匀后焖润，隔锅蒸煮至米醋被吸尽，干燥，能够显著提高女贞子中红景天苷含量^［17］，参照药典对女贞子进行醋制可以增加女贞子中油酸含量^［18］。

1.3 盐制

现代女贞子的炮制方法除了酒制、醋制外，部分炮制规范还收载了盐制女贞子。盐女贞子，“盐制入肾”，增强了其引药下行，滋补肝肾的效果。盐女贞子仅广东、湖南、广西、河南4省收载，分为盐蒸（广东）和盐炙（湖南、广西、河南）两种，属地方特色用药。有学者对女贞子的不同盐制工艺进行了研究，当女贞子的盐制工艺为：女贞子生品100 g，加入20 mL浓度为1%的盐水，搅拌均匀，闷润3 h后蒸1 h，盐制女贞子中特女贞苷（1.99%）含量要高于女贞子生品（1.60%），盐制女贞子中OA含量（0.92%）>女贞子生品（0.89%）^［6］。当女贞子盐制方法为：每100 kg女贞子，加入食盐2 kg，30 kg水闷润，待盐水被吸尽后，蒸2~4 h后，取出干燥，盐制后的女贞子中特女贞苷、OA含量下降，红景天苷、酪醇含量上升^［19］。

1.4 微生物炮制

虽然早在一千多年以前我国已经采用微生物发酵方法炮制中药，但是采用微生物对中药女贞子进行发酵炮制是近年来才开始出现，微生物在生长代谢中能够产生多种分解酶，破坏女贞子的细胞结构，可使活性物质充分释放或者进一步代谢转化为活性更高的成分，从而增强药效，提高女贞子利用率。据悉，药品检验所动物实验研究认为发酵炮制中草药只需要传统煎、煮、熬水提物量的1/28，便可发挥与之同等的药效。有学者分别采用药用真菌与食用真菌对女贞子进行固体发酵后发现，药用真菌灵芝菌和桑黄菌可显著增加女贞子OA的含量，而食用真菌平菇菌和姬松茸菌则减少了女贞子中OA的含量^［20］。另外也有人利用酵母菌、枯草芽胞杆菌对女贞子进行液体发酵后对女贞子部分活性成分进行了检测，表明经微生物酵母菌发酵过的女贞子中女贞苷含量最高，经枯草芽胞杆菌（Bacillus subtilis）发酵后OA含量升高^［21］。这些研究均表明微生物菌种可以影响发酵女贞子中活性成分含量，优良菌株是微生物发酵转化中草药女贞子的关键。

2 炮制对女贞子药效成分含量的影响

2.1 对女贞子中萜类化合物的影响

OA是女贞子中的五环三萜类化合物，也是女贞子最主要的有效成分之一，具有保肝护肝、降脂降糖、抗炎抑菌、抗病毒抗癌等作用。对女贞子进行炮制可以影响其OA的含量，通过对女贞子不同炮制品中OA的含量进行了测定，发现女贞子酒炖品中OA含量最高，其次为酒蒸品、醋蒸品、盐制品，而生品含量最低^［22］。有人研究了不同炮制方法对女贞子OA含量的影响^［18］，分别采用盐蒸、清蒸、酒蒸、醋蒸等不同炮制方法加工女贞子，结果表明：女贞子酒蒸品中OA含量高于生品、醋蒸品、盐蒸品，差异显著（P<0.05）。以上研究均表明女贞子酒制后可以增加OA的含量，可能是由于OA为脂溶性化合物，在水中溶解性小，而在酒中溶出增加所致。特女贞苷是裂环环烯醚萜苷类水溶性化合物，也是女贞子的特有成分，具有抗炎抗菌，降糖调脂等作用。对不同产地酒女贞子中特女贞苷含量进行测定，表明女贞子经酒蒸炮制后，特女贞苷含量较生品降低^［23］。通过高效液相色谱法对炮制女贞子中特女贞苷含量的测定也表明不同时间黄酒炖制的女贞子中特女贞苷含量低于女贞子生品^［24］。以上结果均表明，酒制无论是酒蒸还是酒炖均会降低女贞子中特女贞苷的含量，可能是由于特女贞苷性质不稳定，在女贞子酒制过程中长时间地蒸、炖后导致特女贞苷分解所致。

2.2 对女贞子中苯乙醇类化合物含量的影响

红景天苷是女贞子中苯乙醇类化合物，也是女贞子中比较重要的水溶性化合物，红景天苷具有抗炎、抗肝纤维化、抗氧化等功能。女贞子经不同方法炮制后，与未经炮制的女贞子相比红景天苷和酪醇含量均有不同程度的升高，特别是红景天苷的含量显著增加^［25］。通过高效液相色谱法研究了炮制对女贞子中红景天苷含量的影响，结果表明黄酒炖制不同时间的6种酒炖品中红景天苷含量均较生品升高^［24］。有学者采用UPLC测定了女贞子中红景天苷和特女贞苷在不同炮制时间的酒女贞子中的含量，结果表明不同炮制时间的酒女贞子中红景天苷的含量随炮制时间延长逐渐升高，而特女贞苷含量则随炮制时间延长逐渐降低^［26］。还有研究者同时测定女贞子中红景天苷等9个成分含量的变化，表明女贞子经酒炖炮制后红景天苷的含量明显增加^［27］。这可能是由于特女贞苷分子中的环烯醚萜部分通过其裂环上的酯键与红景天苷相连，其性质不稳定，长期高温导致酯键水解断裂，特女贞苷水解生成红景天苷有关。

2.3 对女贞子中其他成分含量的影响

炮制还能影响女贞子中多糖的含量。有研究表明不同时间黄酒炖制的女贞子酒炖品多糖含量比女贞子生品降低5.54%~49.88%，但是能够提高5⁃羟甲基糠醛（5⁃HMF）含量21~70倍^［25］。炮制还能够影响女贞子中多酚和脂肪酸含量，女贞子经醋制后多酚含量低于女贞子生品，并且醋制能够提高女贞子油酸/亚油酸（O/L）比值^［17］。此外炮制还能影响女贞子中氨基酸和微量元素的含量，有研究表明女贞子经炮制后，经黄酒及醋炮制的女贞子氨基酸总量有大幅度增加^［28］。其中微量元素含量以醋炙女贞子和盐炙女贞子最高，酒蒸女贞子和清蒸女贞子中微量元素含量较低^［29］。这些结果均表明，女贞子经过炮制后无论是对动物的营养作用还是药效均强于女贞子生品。

3 女贞子抗菌研究现状

3.1 女贞子粗提物抗菌作用

近年来，不断有研究表明，女贞子的提取物具有抗菌作用。女贞子水煎液可以抑制金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、大肠杆菌（Escherichia coli）和枯草芽胞杆菌的生长^［30］。对女贞子等中草药水煎液对４种常见的水产养殖致病菌美人鱼发光杆菌（Photobacterium damselae）、嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophila）、哈维氏弧菌（Vibrio harveyi）、创伤弧菌（Vibrio vulnificus）的抑菌作用研究结果显示：女贞子对４种病原菌的抑菌圈直径分别为26.5、14.0、20.0、22.0 mm，最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）值为62.50、250.00、250.00、125.00 mg/mL，最小杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）值为62.50、500.00、250.00、125.00 mg/mL^［31］。女贞子提取物能抑制羊布鲁氏菌（Brucella ovis）的生长，其MIC为31.25 mg/mL，与山豆根等中药提取物相当^［32］。研究人员评估了女贞子的甲醇粗提物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin⁃resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的抗菌作用，结果表明女贞子的甲醇粗提物对MRSA菌株均具有抗菌活性，MIC>512 mg/L，与抗生素的组合对多数菌株具有协同作用^［33］。因此，女贞子是未来设计针对多重耐药菌株的联合抗感染疗法的潜在药物。

3.2 齐墩果酸和熊果酸的抑菌作用

OA是女贞子的主要有效成分之一，与熊果酸（ursolic acid，UA）是一对同分异构体，在女贞子中有很高的含量。齐墩果酸对多种常见致病菌均具有抑菌作用。女贞子中的UA能够显著抑制金黄色葡萄球菌（S. aureus）的生长，其MIC为0.27 mmol/L，高浓度UA能够抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成^［34］。OA能够抑制蜡样芽胞杆菌（Bacillus cereus）、肺炎链球菌（Streptococcu pneumoniae）的生长^［35］，其MIC均为80 μg/ml，OA和UA还对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）等具有抑制作用^［36］，且OA对口腔致病菌变形链球菌（Streptococcus mutans）、牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）也具有抑制作用^{［37，38］}，表明OA可以预防龋齿。此外女贞子中的OA对番茄早疫病菌（Altermaria solani）等多种植物病原菌也有抑制效果^［39］。

3.3 女贞子挥发油、多酚的抑菌作用

以女贞子为原料通过水酶法提取女贞子油，并对女贞子油的抑菌作用进行了研究^［40］，结果表明通过水酶法提取的女贞子油对细菌、真菌都有较好的抑制作用，其中女贞子油对金黄色葡萄球菌、沙门氏菌（Salmonella）和大肠杆菌（E. coli）的MIC为6.25%，对枯草芽胞杆菌、酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）、根霉（Rhizopus）和黑曲霉（Aspergillus niger）的MIC分别为25%、12.5%、12.5%、25%。通过超声辅助提取女贞子多酚，表明女贞子多酚对枯草芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均有抑制作用，抑菌直径分别为8.19、7.63和7.56 mm，MIC分别为150、300、600 μg/mL^［41］。

3.4 女贞子环烯醚萜类

环烯醚萜类成分是女贞子中重要的活性成分，主要包括特女贞苷、女贞苷、橄榄苦苷等^［42］。从女贞子中分离提取得4种裂环烯醚萜苷化合物均能抑制甲型流感病毒，半数抑制浓度MIC₅₀值分别为16.5、12.5、13.1、18.5 μmol/L，抗病毒效果优于利巴韦林^［43］。

4 小 结

女贞子在我国许多地区都有种植，具有非常高的药用价值。女贞子经过炮制后，其有效成分和药效会有不同程度改变。女贞子现代的炮制方法主要有酒制、盐制、醋制、微生物炮制等，女贞子的各种炮制工艺，由于所选择的方法、评价指标和考察因素等不同，致使优选得到的炮制工艺参数各异，进而会影响药物成分和疗效。相比其他炮制方法，女贞子的微生物炮制具有其他炮制方法无法比拟的优势，如反应条件温和，成本低，操作简单等，但是女贞子的微生物炮制起步晚，炮制机制尚未完全阐明，需要进一步深入研究。同时女贞子提取物及其有效成分齐墩果酸等对多种细菌、真菌和病毒具有抑制效果，可经提取加工制成新型抗微生物制剂，具有风险低、活性好、无残留、污染小等优点，未来应深入女贞子及其有效成分在畜禽养殖中的应用，为商业开发以女贞子有效成分为主的替抗产品提供新的思路。

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基金资助

长沙市自科基金(kq2202331)

长沙市重点研发(kh2201224)