齐墩果酸抗炎抗氧化研究进展

Advances in research on anti⁃inflammatory and antioxidant effects of oleanolic acid

摘要

齐墩果酸是从植物中提取的一种天然有效成分，毒性低，具有广泛的药理作用，如抗炎、抗氧化等。由于其经济价值，已成为开发热点。本文就齐墩果酸在抗炎、抗氧化两方面的有关研究及其可能机制予以综述。

Abstract

Oleanolic acid is a natural effective ingredient extracted from a variety of plants. Oleanolic acid shows a very low cytotoxicity and extensive pharmacological effects to the body， such as anti⁃inflammation， antioxidation. In this paper， the advances in research on anti⁃inflammatory， antioxidative effects and possible mechanism of oleanolic acid are summarized by reviewing the recent related information.

关键词

齐墩果酸 / 抗炎 / 抗氧化

Key words

oleanolic acid / anti⁃inflammation / antioxidation

0 引 言

齐墩果酸（oleanolic acid，OA）是一种天然的植物提取物，也叫土当归酸，属于五环三萜化合物，常温下为粉末状白色结晶，密度为1.1 g/cm³，较难溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂，可从山楂、女贞子、三七、枇杷叶、人参、甘草等60个科190种植物中提取出来，同时中国也是提取OA的重要原料国^［1~3］。OA的细胞毒性低且具有多种重要的生物学功能，如抑制炎症、抗氧化、降脂、调节血糖、保护肝肾、抑制细菌和病毒繁殖等。

畜禽多种疾病的发生与机体自由基的形成、炎症反应的参与有关，作为一种天然的植物提取物。OA能够抑制多种炎症反应和氧化损伤，但其作用机制尚未明确。因此，为了更好地了解OA的抗炎抗氧化作用，本文对OA的抗炎抗氧化机制研究进展进行总结，旨在为OA的进一步研究和在畜禽健康养殖中的应用提供参考。

1 OA的抗炎作用

1.1 OA对炎症介质的作用

炎症是机体细胞对感染或组织损伤的保护性反应，主要通过活化的免疫细胞释放炎症介质（细胞因子，趋化因子等）帮助机体消除有害物质，抵抗外来侵袭防止感染^［4］。OA能够抑制促炎细胞因子包括白细胞介素（IL⁃1β、IL⁃6、IL⁃8、IL⁃12）、肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）、干扰素⁃γ（IFN⁃γ）、抑制炎症介质一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）等的产生、促进抗炎细胞因子IL⁃10的产生来发挥抗炎作用。有学者研究了OA对IL⁃1β诱导的人滑膜细胞（WS982）炎症的抑制作用，表明OA可以抑制由IL⁃1β引起的WS982细胞IL⁃6、IL⁃8和基质金属蛋白酶⁃1（MMP⁃1）的含量升高^［5］。OA能够抑制TNF⁃α诱导的人成纤维细胞样滑膜细胞分泌IL⁃6及IL⁃1β，抑制与炎症相关的经典信号通路NF⁃κB的核转录^［6］。OA也可降低大鼠肾脏发生缺血再灌注损伤后促炎因子IFN⁃γ、IL⁃6及抗髓过氧化物酶抗体（MPO）的释放，促进抗炎因子IL⁃10的分泌^［7］。高剂量OA可显著降低IL⁃1β和TNF⁃α的分泌，显著延长癫痫模型大鼠的癫痫发作时间，降低大鼠癫痫易感性^［8］。还有研究表明，OA及其衍生物可通过抑制IL⁃1β、IL⁃6、IL⁃12、TNF⁃α等的释放及NO和PGE２的表达来抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症^［9~11］。

1.2 OA对炎症信号通路的作用

NF⁃κB是细胞炎症的关键通路，NF⁃κB调控IL⁃1β、IL⁃6、TNF⁃α等多种炎症因子^［12］，OA对炎症信号通路的研究目前主要集中在NF⁃κB信号通路，NF⁃κB的错误调节会导致炎症的发生。研究表明，OA能够降低大鼠矽肺模型血清TNF⁃α含量，并抑制NF⁃κB蛋白表达来减缓矽肺炎症^［13］。活化的NF⁃κB蛋白能够促进巨噬细胞活化和浸润，诱导细胞凋亡^［14］，也可调控靶基因p53，激活凋亡蛋白促进细胞凋亡^［15］。研究表明给予齐墩果酸脂质体（OA⁃Lips）后，能够明显降低顺铂模型小鼠肾组织NF⁃κB和p53的mRNA水平，明显改善顺铂处理小鼠的肾损伤，降低细胞凋亡的风险^［16］。

Toll样受体（Toll⁃like receptors，简称TLR）是一类重要的蛋白质分子，参与了机体的非特异性免疫反应。TLR9是Toll样受体家族的一员，可与下游MyD88因子结合，激活NF⁃κB信号，促进其核转移，诱导促炎细胞因子产生，激活机体免疫炎症应答，引发炎性疾病，TLR9/MyD88/NF⁃κB p65信号通路下调，能够抑制炎症^{［17，18］}。OA可下调TLR9/MyD88/NF⁃κB p65信号通路，降低牙髓炎大鼠牙髓组织TLR9、MyD88、NF⁃κB p65蛋白表达，抑制牙髓炎大鼠炎性反应^［19］。OA也可下调肾脏TLR4/MyD88/NF⁃κB炎症通路中TLR⁃4、NF⁃κB等炎症相关蛋白的表达，保护2型糖尿病大鼠肾脏炎性损伤^［20］。TLR4/NF⁃κB/NLRP3信号通路活化可促进大量炎症因子释放^［21］，通过TLR4/NF⁃κB/NLRP3信号通路，OA灌胃治疗可降低宫内感染新生鼠肺损伤，减少肺泡隔内炎性细胞浸润，降低肺组织TLR4、NF⁃κB、NLRP3蛋白表达^［22］。OA还能调控Akt/NF⁃κB/ICAM⁃1信号通路，抑制蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）模型大鼠炎症，OA能明显减少模型大鼠Akt/NF⁃κB/ICAM⁃1信号通路蛋白表达，降低IκBα和Akt蛋白磷酸化，阻止P65入核，减轻大鼠SAH后早期脑损伤^［23］。炎症也是肿瘤的基本特征，与肿瘤有紧密联系^{［24，25］}。OA对肿瘤炎信通路也有调节作用，通过调控NF⁃κB/PRL⁃3通路，OA可下调NF⁃κB p65、PRL⁃3、TNF⁃α、IL⁃6蛋白的表达，上调上皮钙黏着蛋白E（E⁃cadherin）蛋白表达，抑制人卵巢癌细胞SKOV3的增殖，降低癌细胞存活率^［26］。

此外也有部分学者研究了OA对丝裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃activated protein kinase，MAPK）信号通路的作用。MAPK也是重要的炎症信号通路，有4种主要的分支路线：ERK、JNK、p38/MAPK和ERK5。研究表明，OA能显著抑制LPS诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7中ERK蛋白的磷酸化，并促进JNK、p38的磷酸化，显著降低NO的分泌，抑制iNOS的表达^［27］。OA可调控软骨细胞MAPK炎症信号，下调炎性反应中ERK1/2的磷酸化，促进p38的磷酸化^［28］。OA还能下调Ⅱ型胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型Akt、MAPK和NF⁃κB的表达，减少关节炎小鼠模型踝关节组织和RA滑膜成纤维细胞中炎症介质的产生^［29］。

1.3 OA对免疫细胞的调节作用

免疫细胞包括淋巴细胞、单核/巨噬细胞等，能够释放细胞因子并对其作出反应，细胞因子作用于其他细胞，抵抗外来侵袭^{［30，31］}。OA能够明显抑制巨噬细胞增殖^［27］，调节Thl/Th2，抑制炎性因子表达，促进抗炎因子分泌^［32］。在单核细胞中，OA类似物可以作为抑制剂，抑制TNF⁃α、IL⁃1β产生^［33］。OA的衍生物乙酸齐墩果酸（OAA）能够降低Ⅱ型胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型Th1/Th17表型 CD4⁺ T淋巴细胞的增殖以及淋巴结和脾脏T细胞炎性因子的释放^［29］，表明OAA能够通过调节辅助性T细胞免疫应答和基质降解酶发挥对类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）的抗炎作用。

2 OA对机体抗氧化应激的影响

在机体正常情况下，体内的氧化与抗氧化系统处于相对平衡，维持机体正常代谢。当机体氧化/抗氧化系统失衡时，会导致氧化应激，此时细胞内大量自由基会损伤生物膜，影响细胞完整性。OA具有抗氧化应激作用，主要表现为自由基和脂质过氧化物清除、激活酶抗氧化系统、抗氧化信号通路激活等方面。

2.1 自由基和脂质过氧化物清除

自由基是一类氧化活性极强的基团，主要有两类，分别为活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）。ROS主要有超氧阴离子（O₂·^-）和羟自由基（·OH），（hydrogen peroxide，H₂O₂）等，RNS包括NO等。适度ROS可调节机体免疫反应，对清除死亡细胞和杀灭病原微生物具有积极作用，但体内过多的自由基对细胞具有很强的毒性，其介导的氧化损伤与炎症、神经变性、癌症等病密切相关。

OA能够较好地清除自由基^{［34，35］}。OA能下调氧化损伤人脐静脉内皮细胞（HUVECs）ROS表达，降低线粒体中一氧化氮合酶（mtNOS）的活性，减少mtNO和细胞色素⁃C（Cyto⁃C）的产生^［36］。OA也能抑制线粒体ROS，激活Nrf2⁃GCLC信号，抑制线粒体的氧化应激^［37］。OA可通过降低激活蛋白⁃1（AP⁃1）的活性和ROS含量，提高对氧磷酶2（PON₂）活性来减轻低密度脂蛋白（ox⁃LDL）诱导的HUVECs氧化损伤^［38］。体外实验也表明，OA可以清除DPPH自由基，清除率可达70.96%，降低H₂O₂对人气道平滑肌细胞株ASMC的氧化损伤^［39~41］。OA还可通过清除活性氧、提高抗氧化酶活性保护心血管系统^{［42，43］}。

当自由基生成过量，会促进脂质过氧化，大量生成脂质氧化终产物丙二醛（MDA），MDA具有细胞毒性，能够间接反映机体的氧化应激水平。OA能够改善铅暴露小鼠氧化损伤，下调小鼠脑铅水平，降低MDA、NO和NOS含量^［44］。齐墩果酸脂质体（ OA⁃Lips）能有效降低小鼠肾组织H₂O₂含量及血清中MDA和H₂O₂的水平、提高小鼠血清总抗氧化能力（T⁃AOC）和谷胱甘肽（GSH）含量，降低顺铂对小鼠肾组织的氧化损伤^［16］。

2.2 激活酶抗氧化系统

动物机体具有多种抗氧化酶，包括过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等。抗氧化酶系统的激活可以有效地对抗自由基的生成，构筑机体天然的内源性抗氧化防御系统^［45］。提高抗氧化酶活性，在ROS破坏关键细胞大分子之前将其清除，能有效降低氧化应激带来的不良影响。

大鼠肾脏发生缺血再灌注氧化损伤后，采用OA干预能够明显提高大鼠体内SOD、CAT、GPx、GSH活性，降低MDA水平^［7］。OA可呈剂量依赖性减少MDA及ROS含量、增加GSH含量及SOD活性，减轻oxLDL对血管内皮细胞的氧化损伤^［41］。OA亦可显著提高T⁃SOD水平，降低MDA水平，改善HgCl₂对L02肝细胞引起的氧化损伤^［46］。OA能够明显降低ROS，增加SOD活性，降低H₂O₂对体外培养ASMC的氧化损伤^［40］。

2.3 激活抗氧化信号通路

核因子E2相关因子2（Nrf2）是Cap′⁃n′⁃Collar（CNC）家族的一员，是机体调节抗氧化应激反应的重要转录因子。在细胞质内Nrf2与Keap1以结合态复合物存在，当细胞受到氧化应激后，Nrf2/Keap1复合物解离，Nrf2进入细胞核，与抗氧化反应元件结合，正向调节Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶等的表达，对机体氧化应激起保护作用^{［47，48］}。OA纳米颗粒可以激活Nrf2⁃Keap1通路，抑制NF⁃κB表达，降低CCl₄氧化应激引起的急性肝损伤^［49］。OA能够降低胃壁组织MDA、氧化型谷胱甘肽（GSSG）含量，增加GSH含量和GSH/GSSG比值，并显著升高Nrf⁃2的mRNA和蛋白表达水平，减轻乙醇诱导大鼠胃壁损伤^［50］。OA还可通过激活Nrf2/HO⁃1系统在内皮细胞中产生抗氧化作用^［51］。

3 展 望

OA对多种细胞因子、炎症介质、炎症信号通路、自由基、抗氧化酶等均有调节作用，对多种炎性疾病如肺损伤^［13］、肝损伤^［49］和肾损伤^［7，16］、脑损伤^［8，23］相关炎症以及关节炎^［29］、心血管损伤^{［42，43］}等均有治疗作用。在目前禁抗的大环境下，OA的抗炎、抗氧化作用可能在替代抗生素上发挥一定的效果。但是OA较难溶于水，口服生物利用度较差、在畜禽上的研究较少。因此，如何增加OA的生物利用度以及OA在畜禽生产中应用是需要进一步解决的问题。

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基金资助

长沙市自科基金项目(kq2202331)

长沙市自科基金项目(kq2208134)