管花肉苁蓉食用安全性评价研究

Study on edible safety evaluation of Cistanche tubulosa

摘要

管花肉苁蓉〔Cistanche tubulosa （Schenk） Wight〕为列当科肉苁蓉属多年生草本植物，在中国有着悠久的应用历史，但由于其尚未进入食品原料目录，产业开发严重受限。为证实其食用安全性，参照相关国标及法规系统地进行了管花肉苁蓉食用安全性评价研究，包括急性经口毒性试验（小鼠、大鼠）、3项遗传毒性试验及大鼠90 d经口喂养毒性试验。结果显示，管花肉苁蓉对雌雄小鼠、大鼠的半数致死量LD₅₀>10 g/（kg·bw），属无毒级；细菌回复突变试验各剂量组结果均呈阴性；哺乳动物红细胞微核试验各剂量组雌、雄小鼠微核细胞率与溶剂对照组比较，未见显著性差异（P>0.05）；体外哺乳类细胞染色体畸变试验结果为阴性；以100 g/kg饲料、50 g/kg饲料、25 g/kg饲料的受试物饲料浓度分组进行大鼠90 d经口毒性试验及28 d追踪观察期间，均未发现任何迟发性中毒反应。综上，管花肉苁蓉在本试验条件下无急性毒性、遗传毒性、亚急性毒性，由此可见，管花肉苁蓉具有较好的安全性。本研究为管花肉苁蓉增补进入国家食药物质目录，以及为其广泛应用于功能性食品及保健食品提供了实验依据。

Abstract

Cistanche tubulosa （Schenk） Wight， a perennial herbaceous plant of the Orobanchaceae family， has a long history of application in China. However， its industrial development is severely restricted due to its exclusion from the national food ingredient catalog. To verify its edible safety， this study systematically evaluated the safety of C.tubulosa according to relevant national standards and regulations. The evaluation included acute oral toxicity tests （in mice and rats）， three genotoxicity tests， and a 90-day oral feeding toxicity test in rats. The results showed that the median lethal dose （LD₅₀） of C.tubulosa was >10 g/（kg·bw） for both male and female mice and rats， indicating that it belongs to the non-toxic grade. The bacterial reverse mutation test yielded negative results at all dose groups. In the mammalian erythrocyte micronucleus test， no significant differences （P>0.05） in micronucleus cell rates were observed between the female and male mice in each dose group and the solvent control group. The in vitro mammalian cell chromosome aberration test also showed negative results. In the 90-day oral toxicity test followed by a 28-day observation period， rats were fed diets containing the test substance at concentrations of 100， 50， and 25 g/kg feed， and no delayed toxic reactions were observed throughout the experiment. In conclusion， under the conditions of this study， C. tubulosa exhibited no acute toxicity， genotoxicity or subacute toxicity， demonstrating a favorable safety profile. These findings provide experimental evidence for the addition of C. tubulosa to the national list of food and medicinal substances， as well as for its widespread application in functional foods and health products.

Graphical abstract

关键词

管花肉苁蓉 / 急性经口毒性 / 遗传毒性 / 90 d经口毒性

Key words

Cistanche tubulosa （Schenk） Wight / acute oral toxicity / genotoxicity / 90-day oral toxicity

0 引 言

管花肉苁蓉〔Cistanche tubulosa （Schenk） Wight〕为列当科肉苁蓉属多年生草本植物，又称肉松蓉、纵蓉、地精、马足、马芝、苁蓉、大芸、寸芸等^［1-2］。中国使用肉苁蓉的历史十分悠久，《神农本草经》将其列为上品，认为其具有补中、养五脏、强阴益精等功效^［3］。管花肉苁蓉是《中国药典》收载的肉苁蓉药材的基源之一，药典中记载其功能为补肾阳、益精血和润肠通便^［4］，现代药理学研究揭示了其广泛的生物活性，包括补肾^［5］、抗氧化与延缓衰老^［6-9］、神经保护（如抗阿尔茨海默病和帕金森病）^［10-11］、抗炎与免疫调节^［12］、抗病毒性肺炎^［13］、抑制肿瘤细胞^［14］、改善缺血性脑卒中^［15］、益智^［16］、保肝^［17］以及润肠通便^［18-19］等。管花肉苁蓉为新疆特有品种，主要分布于南疆塔克拉玛干沙漠边缘，当地常将其用于泡茶、泡酒、炖肉、凉拌、炒菜或制作肉饼馅等。根据国家市场监督管理总局公开的数据，目前以管花肉苁蓉为原料研发的保健食品已达14款，其中包括知名品牌劲酒、安利银杏叶苁蓉片等。此外，新疆和田是中国最大的肉苁蓉人工种植区，其中管花肉苁蓉超40万亩，带动10万余农户约20万人就业，助力20余万沙区群众脱贫。据调查统计，仅2022年管花肉苁蓉产量约3 800吨^［20］。然而，随着管花肉苁蓉产量的逐年提升，其价格却持续走低，究其原因，主要是其未能被纳入食品原料目录，导致无法深入开展产品研发。2023年11月17日，国家卫生健康委与国家市场监管总局联合发布2023年第9号公告，将党参、肉苁蓉（荒漠）等9种物质纳入“按照传统既是食品又是中药材的物质”（简称“食药物质”）目录，但管花肉苁蓉未被列入其中。因此，若不能深入研究管花肉苁蓉的食用安全性并推动其增补进入国家食药物质目录，将严重阻碍管花肉苁蓉产业的发展。因此，本研究参照相关国标及法规，系统地进行了管花肉苁蓉急性经口毒性试验、3项遗传毒性、90 d经口毒性等食用安全性评价研究，旨在为管花肉苁蓉增补进入国家食药物质目录，更为广泛地应用于食品及功能性食品提供全面的科学依据。

1 材料与方法

1.1 实验材料

管花肉苁蓉由新疆维吾尔自治区药物研究院提供，批号：XJGH20240203。采集于新疆和田地区于田县，经新疆维吾尔自治区药物研究院王果平研究员鉴定为管花肉苁蓉。粉碎成粉，重18.3 kg。SPF级昆明种小鼠，购自上海杰思捷实验动物有限公司，生产许可证号为SCXK（沪）2023-0004。SPF级SD大鼠，雌雄各半，购自浙江维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号为SCXK（浙）2024-0001。实验动物饲养室温度为20 ℃~25 ℃，相对湿度为41%~68%，实验动物使用许可证号为SYXK（沪）2023-0046。实验动物饲料由上海舟虞生物科技有限公司提供，登记证号为沪饲证（2021）04027。环磷酰胺购自Sigma-Aldrich公司（批号为WXBD0289V），S9由美国分子毒理有限公司生产（批号为4807），小牛血清购自赛默飞世尔科技公司，吉姆萨（Giemsa）染液购自北京索莱宝科技有限公司，秋水仙素购自上海笛柏生物科技有限公司。

1.2 仪器与设备

BP310S型和BP3100S型电子天平购自德国赛多利斯公司；AU680型全自动生化仪购自美国贝克曼库尔特公司；XN-1000V［B1］型全自动血液分析仪购自日本希森美康公司；Compact X型全自动血凝分析仪购自德国拜恩电子有限公司；Cobas 6500型全自动尿液分析仪购自上海罗氏制药有限公司；YZ25B型双目间接检眼镜购自苏州六六视觉科技股份有限公司；ACS-3型电子秤购自上海大和衡器公司；STP120型组织脱水机、HistoStar型包埋机、Varistain Gemini型染色机购自赛默飞世尔科技公司；RM2245型切片机、DM1000型显微镜购自德国徕卡公司。

1.3 试验方法

1.3.1 急性经口毒性试验

采用限量法，选用SPF级昆明种小鼠及SPF级SD大鼠，经适应性喂养3 d。动物禁食16 h（不禁水）后，按体重要求选取雌雄各10只，编号为1~10，分性别置于鼠笼。取管花肉苁蓉粉末10 g，加蒸馏水至40 mL，混匀制成供试液。24 h内经口灌胃染毒2次，间隔6 h，灌胃容量为20 mL/（kg·bw）。每周称重动物一次。对死亡及到期处死动物进行尸检，肉眼观察大体病理改变。出现大体解剖病理改变时，进行病理组织学观察。

1.3.2 细菌回复突变试验

采用平板渗入法，使用经鉴定的TA97a、TA98、TA100、TA102、TA1535菌株及S9混合液进行试验。第1次试验设5个剂量组，分别为每皿5 000 µg、1 580 µg、500 µg、158 µg、50 µg；若结果为阴性，则进行第2次验证试验，剂量组改为每皿5 000 µg、1 000 µg、200 µg、40 µg、8 µg。两次试验均设阳性、阴性、溶剂（二甲基亚砜）对照，每组3个平行，计数各剂量组菌落数均值。不同菌株在有无S9条件下使用的阳性对照物如下：无S9（-S9）时，TA97a和TA98用ICR-191，TA100和TA102用甲基磺酸甲酯，TA1535用叠氮钠；有S9（+S9）时，TA97a、TA98、TA100用2-氨基芴，TA102用1，8-二羟基蒽醌，TA1535用2-氨基蒽。

1.3.3 哺乳动物红细胞微核试验

根据小鼠急性经口毒性试验，受试物最大灌胃浓度为0.357 g/mL。按最大灌胃容量20 mL/（kg·bw），设高、中、低3个剂量组，分别为7.14 g/（kg·bw）、3.57 g/（kg·bw）、1.79 g/（kg·bw）。称取样品14.281 g加蒸馏水至40 mL，充分混匀，以此比例配制成溶液，作为高剂量组供试液（357 mg/mL）；分别吸取高剂量组供试液10 mL、5 mL加蒸馏水至20 mL，充分混匀，制备成中、低剂量组供试液（179 mg/mL、89 mg/mL）。阳性对照为环磷酰胺（称取环磷酰胺0.04 g，加蒸馏水至20 mL，充分混匀后使用）。将动物按体重随机分为5组，每组10只，雌雄各半：受试物高、中、低3个剂量组，以及溶剂对照组和阳性对照组。采用30 h二次灌胃法，各浓度受试物均按20 mL/（kg·bw）灌胃染毒。第2次灌胃后6 h，颈椎脱臼处死动物，取股骨骨髓，加小牛血清混匀，常规涂片固定，Giemsa染色制片。镜检时，每鼠骨髓计数2 000个嗜多染红细胞（polychromatic erythrocytes，PCE），记录含微核的PCE数，计算微核细胞率；同时计数200个红细胞中PCE的数量，计算PCE在总红细胞中的比例。

1.3.4 体外哺乳类细胞染色体畸变试验

体外哺乳类细胞染色体畸变试验参照国标进行^［21］。预实验确定受试物在5 000 μg/mL时细胞分裂指数抑制约50%。正式试验设3个剂量组（5 000 μg/mL、2 500 μg/mL、1 250 μg/mL），阴性对照为无血清MEM培养液；阳性对照在不加S9时用丝裂霉素C（0.25 μg/mL），加S9时用环磷酰胺（20 μg/mL）。细胞与受试物接触4 h后，加入秋水仙素（1 μg/mL）阻断分裂中期，常规制片、Giemsa染色。每组分析100个中期分裂细胞，记录染色体畸变类型及数目，计算畸变率，采用χ²检验进行组间比较。

1.3.5 大鼠90 d经口毒性试验

SPF级成熟SD大鼠80只，雌雄各半，随机分为4组。试验将受试物掺入饲料中给样，设定高剂量组100 g/kg饲料、中剂量组50 g/kg饲料、低剂量组25 g/kg饲料，同时设维持饲料为对照组，每组20只，雌雄各半；根据体重随机分组，每周称取并记录各剂量组动物的体重和摄食量变化，每天对动物进行一般临床观察并记录体征表现，每次采血前禁食过夜。染毒前后对对照组和高剂量组进行眼部检查。停止给予受试物后，追踪组动物继续观察28 d，观察结束时检测其尿液、血液及生化指标，并进行大体解剖及脏器称重。

1.4 数据处理

采用Excel和SPSS 21.0进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示。满足正态性和方差齐性时，采用单因素方差分析，事后多重比较用LSD-t检验；否则采用Kruskal-Wallis H检验。微核试验采用SPSS 21.0软件泊松分布处理；体外哺乳类细胞染色体畸变试验采用卡方检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 急性经口毒性试验

小鼠、大鼠均以20 mL/（kg·bw）的容量灌胃给样后，均未出现任何不良反应，观察期14 d内，各组动物活动正常，毛色有光泽，未见中毒体征及死亡。到期处死后大体解剖，肉眼观察各脏器未见异常（见表1）。经口LD₅₀>10 g/（kg·bw），根据急性毒性剂量分级，管花肉苁蓉属无毒级。

2.2 细菌回复突变实验

在体外体系中，该试验既可快速响应，又能保持较高灵敏度，从而实现对受试物致突变与致癌潜力的可靠识别。受试物在水中可形成分散均匀的混悬液，最高剂量5 000 μg/皿的平板中，只见少量沉淀，不影响菌落计数，故选择无菌蒸馏水作为溶剂。毒性试验结果显示在加和不加S9的条件下，选择TA98菌株进行平板掺入法预试验，观察结果显示，受试样品剂量为625 μg/皿至5 000 μg/皿的平板背景菌苔密度和大小与未处理对照均相似，认为受试物无细菌毒性，故正式试验的最高剂量选择5 000 μg/皿。两次正式试验中，5个菌株在加与不加S9混合液的情况下，各剂量组的回复菌落数均低于溶剂对照组的2倍，且无剂量-反应关系，表明受试物细菌回复突变试验结果为阴性。试验结果见表2和表3。

2.3 哺乳动物红细胞微核试验

哺乳动物红细胞微核试验通过观察小鼠骨髓细胞微核形成率评估受试物对细胞的影响。本实验中，各剂量组与溶剂对照组相比，微核细胞率无显著差异（P>0.05），且PCE在总红细胞中的比例不低于对照组的20%。统计学分析显示，该受试物哺乳动物红细胞微核试验结果为阴性，即在本试验条件下，受试样品不引起哺乳动物嗜多染红细胞微核细胞率升高。试验结果见表4。

2.4 体外哺乳类细胞染色体畸变试验

本试验首先进行了预实验，结果显示细胞接触管花肉苁蓉粉末4 h，在加和不加S9混合液情况下，细胞分裂指数约为50%的管花肉苁蓉粉末剂量均为5 000 μg/mL。正式试验结果显示，无论是否添加S9混合液，管花肉苁蓉粉末与试验系统接触4 h后，高、中、低3个剂量组的体外哺乳动物细胞染色体畸变率与阴性对照组相比均无显著差异（P>0.05）。统计学分析表明，本试验条件下，受试物管花肉苁蓉的体外哺乳类细胞染色体畸变试验结果为阴性。试验结果见表5和表6。

2.5 大鼠90 d经口毒性试验

2.5.1 管花肉苁蓉对大鼠的生长情况和体重的影响

大鼠体重变化是毒理学评估中判断动物异常的基础指标。染毒期间，各剂量组大鼠状态良好，未见明显中毒体征；28 d追踪观察期内也无迟发性中毒反应。90 d喂养试验期间，雌雄大鼠各剂量组体重随周龄逐渐增长（图1），整体体重、增重及食物利用率与对照组相比均无显著性差异（P>0.05）。

2.5.2 管花肉苁蓉对大鼠血液学指标的影响

血液学指标（如红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板）在高浓度有毒化合物暴露下易受损破坏，出现异常^［21］。由表7可知，与对照组相比，低、中剂量组雌鼠中性粒细胞减少（P<0.05），但数值均在正常范围内且无剂量-效应关系，故不认为具有生物学意义。试验末期，剂量组大鼠的白细胞、白细胞分类、血红蛋白、红细胞压积及凝血指标检测值与对照组相比差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.5.3 管花肉苁蓉对大鼠血生化指标的影响

肝脏是物质代谢的重要器官，谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）是评估肝功能异常的关键特异性酶^［22-23］。管花肉苁蓉对大鼠血生化指标的影响见表8。连续灌胃90 d后，各剂量组雌、雄大鼠的血生化指标与对照组相比，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.5.4 管花肉苁蓉对大鼠尿液指标的影响

表9结果显示，染毒期间各剂量组雌雄大鼠尿液指标与对照组均无显著差异（P>0.05）；试验中期及追踪观察结束时，高剂量组雌雄大鼠尿液指标与对照组亦无显著差异（P>0.05）。

2.5.5 管花肉苁蓉对大鼠脏器的影响

脏体比可评估受试物对动物特定脏器及发育的影响^［24］。表10显示，试验结束时，各剂量组雌雄大鼠的禁食后体重及脑、心脏、胸腺、肾上腺、肝脏、肾脏、脾脏、睾丸/子宫、附睾/卵巢等脏器的脏体比与对照组相比，均无显著差异（P>0.05）。

2.5.6 管花肉苁蓉对大鼠眼部的影响

试验期间，高剂量组与对照组雌雄大鼠眼部检查均未见异常：结膜无充血水肿，无分泌物，角膜透明且无缺损溃疡，虹膜颜色正常，脉络清晰，晶状体透明无浑浊，瞳孔可随光照自主收缩舒张。

2.5.7 组织病理学检查结果

试验期间，各剂量组大鼠状态良好，未见明显中毒体征。试验末期，各剂量组雌雄大鼠的摄食量、体重、增重及食物利用率与对照组相比，均无生物学意义的显著差异；给样前后，对照组和高剂量组大鼠的眼部检查、尿液指标、血液学及血生化指标亦未见显著差异。组织病理学检查也未发现受试物引起的脏器毒性改变。

3 讨 论

安全性毒理学评价是开展食药物质基础研究与应用开发的重要前提。《中华人民共和国药典》中收载了两种肉苁蓉，其中，荒漠肉苁蓉（Cistanche deserticola Y.C.Ma）已于2023年正式被批准为食药物质，极大地促进了其产地的产业发展。而管花肉苁蓉因缺乏相关毒理学实验数据等原因，至今未被列入食药物质目录。管花肉苁蓉在新疆少数民族聚居区有着长期的民间食用习惯。本课题组前期已对其水提物及总提取物的安全性进行过初步评估，确认在建议食用剂量下未见明显毒副作用^［25-26］。在此基础上，本研究依据现行食品安全国家标准，更系统地开展了管花肉苁蓉原粉的急性毒性、3项遗传毒性以及90 d经口亚慢性毒性试验。结果显示，在本试验条件下，该受试物未表现出急性毒性、遗传毒性或亚慢性毒性，也未观察到致畸性。通过90 d经口毒性试验确定其NOAEL（no observed adverse effect level，无可见有害作用水平）值为100 g/kg饲料，雄鼠实际摄入剂量为7.49 g/（kg·bw），雌鼠为8.76 g/（kg·bw）。在中国新疆等地区，管花肉苁蓉作为食品原料的使用方式多样，包括凉拌、泡茶、煲汤、炖肉、入菜、泡酒、做馅等，按传统习惯正常食用，未见不良反应报道。综合其食用历史、民间食用现状及现代毒理学研究结果，管花肉苁蓉的食用安全风险极低，具备作为食药物质开发与应用的优良条件。

4 结 论

本研究依据中国食品安全国家标准毒理学评价程序，系统评估了管花肉苁蓉的安全性。小鼠急性毒性试验显示，其经口LD₅₀>10 g/（kg·bw），属无毒级；3项遗传毒性试验（细菌回复突变、哺乳动物细胞微核、体外哺乳类细胞染色体畸变）结果均为阴性，无潜在致突变性；大鼠90 d经口毒性试验中，各剂量组动物的体重、血液学、血生化、脏器系数及组织病理学检查均未见与受试物相关的异常。综上，本试验条件下管花肉苁蓉无急性毒性、遗传毒性和亚急性毒性，食用安全性良好。

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基金资助

新疆维吾尔自治区重大专项(2023A03005-4)

昌吉州“庭州英才”育才计划项目(纵20250045)