右颌面部多发I型神经纤维瘤病1例及文献回顾

Multiple neurofibromatosis type 1 in the right maxillofacial region: a case report and literature review

摘要

目的 探讨I型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）的临床特征与诊疗方案，为临床诊疗提供参考。 方法 报道1例8岁女性NF1患者的临床表现及治疗，基于此病例的分析总结，结合文献复习，系统回顾NF1的临床特征与治疗进展。该患者右侧面颊部、眼眶及眼睑多发NF1，曾行手术切除后复发，肿瘤导致右眼上睑下垂、闭合不全及视力下降，经多学科评估认为无法根治性切除后，采用硫酸氢司美替尼（selumetinib）靶向治疗（口服，25 mg，bid），28 d为1个疗程，已完成14个疗程，联合贝复舒等眼部对症处理。 结果 随访结果显示：肿瘤体积未持续增大，右眼裸眼视力改善（0.05 vs 0.1），用药期间未出现药物相关不良反应。文献复习表明，NF1临床表现多样，以皮肤牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤及虹膜Lisch结节等为典型特征。现阶段手术治疗是NF1最常用、最主要的治疗手段，对于无手术指征的患者则需考虑其他治疗方案。MEK抑制剂（如司美替尼）可有效抑制NF1的生长，70%的患儿肿瘤体积缩小≥20%（SPRINT临床试验），且长期用药安全性良好。 结论 NF1以皮肤牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤及虹膜Lisch结节等为典型特征。司美替尼对儿童头颈部NF1安全有效，可作为无法手术患者的首选治疗方案，但需长期随访监测肿瘤变化及药物安全性。

Abstract

Objective To explore the clinical characteristics and diagnosis and treatment plans of neurofibromatosis type 1 (NF1), and to provide references for clinical diagnosis and treatment. Methods The clinical manifestations and treatment of an 8-year-old female patient with NF1 was reported. A literature review was conducted to summarize the clinical characteristics and therapeutic strategies of NF1. Multiple NF1s occurred on the right cheek, orbit, and eyelid, and recurred after surgical resection. The tumor caused ptosis, incomplete closure, and vision loss in the upper eyelid of the right eye. After a multidisciplinary assessment determined that radical resection was not feasible, selumetinib sulfate targeted therapy was adopted (25 mg, Po, bid), 28 days constitute one treatment course, and 14 courses have been completed, combined with symptomatic ocular treatments, such as Befusu. Result The follow-up showed that the tumor volume did not continue to increase (stable disease), the uncorrected vision of the right eye improved (0.05 vs 0.1), and no drug-related adverse reactions occurred during the treatment period. The literature review summarizes the diverse clinical manifestations of NF1, with café-au-lait macules, multiple neurofibromas, and Lisch nodules being hallmark features. Currently, surgical intervention remains the most commonly employed and primary therapeutic approach for NF1; however, for patients who do not meet the criteria for surgery, alternative treatment strategies should be considered. MEK inhibitors, such as selumetinib, demonstrate significant efficacy in inhibiting the growth of NF1-associated plexiform neurofibromas, with tumor volume reductions of at least 20% observed in 70% of pediatric patients in the SPRINT clinical trial. Furthermore, these inhibitors exhibit favorable long-term safety profiles. Conclusion Café-au-lait macules, multiple neurofibromas, and Lisch nodules are hallmark features of NF1. Selumetinib is safe and effective for NF1 in the head and neck of children, and it is the preferred treatment option for patients who are not suitable for surgery. Long-term follow-up monitoring of tumor changes and drug safety is required.

Graphical abstract

关键词

Ⅰ型神经纤维瘤病 / 丛状神经纤维瘤 / 眼眶面神经纤维瘤病 / 恶性周围神经鞘瘤 / 牛奶咖啡斑 / 儿童 / 多学科诊治 / 司美替尼 / 罕见病

Key words

neurofibromatosis type 1 / plexiform neurofibromas / orbitofacial neurofibromatosis / malignant peripheral nerve sheath tumor / café-au-lait macules / children / multidisciplinary diagnosis and treatment / selumetinib / rare diseases

I型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一种常染色体显性遗传病，属于神经皮肤综合征（斑痣性错构瘤病），是由位于染色体17q11.2的NF1基因突变，导致Ras-MAPK信号通路异常激活，进而引发肿瘤形成^［1］。约50%患者为家族性遗传突变，其余为散发型突变^［2］。新生儿发病率约为 1/3 000~1/2 500，未成年人患病率略高于成年人，无显著种族或性别差异^［3］。NF1的典型临床症状包括牛奶咖啡斑（café-au-lait macules，CALMs）、多发性神经纤维瘤、虹膜错构瘤（Lisch结节）等^［4］，其中丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibromas，PNF）具有恶变为恶性周围神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）的倾向，MPNST预后较差，是NF1患者主要死亡原因^［5］。目前手术是NF1最主要的治疗手段，但手术切除难度大且出血多，不完全切除术后复发率高达50%^［6］。对于无手术切除指征的患者则需要考虑其他治疗方案。本文报道1例右侧面颊部、眼眶、眼睑多发NF1，无手术切除指征的病例，根据国内外相关研究及诊疗指南^［7-10］，经采用硫酸氢司美替尼（selumetinib）靶向治疗实现控制疾病进展。

1 临床资料

本病例报告涉及的临床资料及影像数据均已在严格遵守医学伦理原则的前提下获取。已通过中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会审批（审批号：SYSEC2-2025-BA-823），并取得患者及法定监护人的书面知情同意，明确授权使用其医疗数据及肖像用于学术论文发表与医学教育。

1.1 一般资料

患儿，女性，8岁，因“发现右侧面颊部、眶周肿物6年余”，于2024年3月23日入院治疗。患儿父亲代诉6年前患儿1岁多时发现右侧面颊部、眶周肿物，初起时无症状，后出现触压痛及右眼视力下降。2019-11-28外院病理诊断：（右眼睑肿物）结合免疫组化符合丛状神经纤维瘤（PNF）。2020-6-22于外院行“右眼眼眶肿物切除术（眼眶肿物切除+上睑下垂矫正+周围神经嵌压松解+眶膈修补）+外眦成形术”，诉术后肿物略增大，右侧眼睑闭合困难，右眼干涩，采用“妥布霉素软膏”治疗。既往史：蚕豆病史。智力及体力发育同正常同龄儿。家中无类似疾病成员，否认家族性遗传病和精神病史。

体格检查：身高 129 cm，体重 24.9 kg。发育正常，营养良好，体型为匀称型。神志清楚，精神状态良好，自动体位。面色红润，步态稳健，对答切题，查体合作。头颅大小、形状正常。右眼睑水肿，无睑内翻，右侧上睑下垂，伴闭合障碍，右眼球运动受限，右眼视力差（裸眼视力0.05），右眼结膜充血，未见水肿，无苍白，无黄染，无滤泡，无出血点；双眼巩膜无黄染，角膜透明，两侧瞳孔等大等圆，双侧眼球无凸出及凹陷；瞳孔对光反射灵敏，调节与辐辏反射灵敏。

专科检查：颜面不对称，右侧颌面部肿胀较明显，右眼眶处可见1个肿物，大小约6 cm×4 cm，边界欠清，质地中等，无触痛、无出血，右侧眶下缘可见深褐色牛奶咖啡斑，大小约5 cm×3 cm，右眼上睑下垂，眼睑闭合不全。口角轻微向左侧偏斜，双侧鼻唇沟无变浅，双侧额纹无变浅，鼓气时双侧无漏气。右耳前区扪及多个隆起肿物，数目2~3个，界限欠清，大小约2 cm×2 cm~3 cm×3 cm不等，质地较硬，有触压痛，无出血。右耳上方发际处可见褐色瘢痕，大小约4 cm×2 cm，愈合可（图1）。双侧颈部各区未及肿物、肿大淋巴结，开口度、开口型正常，口腔卫生良好，双侧口腔黏膜无充血、破溃。

1.2 辅助检查

2024-03-22中山大学孙逸仙纪念医院病理科会诊2019-11-28外院病理玻片：（眼睑肿物）结合免疫组织化学符合丛状神经纤维瘤（PNF）。

2024-03-23中山大学孙逸仙纪念医院影像科会诊外院2023-08-13及2024-03-04头颅核磁共振（magnetic resonance，MR）平扫：对比2023-08-13 MR前片，右眶肌锥外侧、颊面部皮下、右侧蝶骨内侧、右上颌窦内软组织肿物同前，右侧颞部软组织较前稍增大，符合PNF MR改变；脑实质未见明确异常。

2024-03-25中山大学孙逸仙纪念医院头颅、颌面部、颈部MR报告示：① 右眼睑-眼眶、右侧面颊部-右侧颞下窝及翼腭窝异常信号灶，结合病史，可符合神经纤维瘤影像表现，右眼眶上部病灶可疑累及上直肌，请结合临床；②右上第一磨牙周围异常信号灶，考虑炎性病变可能，请结合专科检查；③双侧颌下及颈部肌间隙多枚小淋巴结（图2）。

1.3 诊断

①右侧面颊部、眼眶、眼睑多发NF1（PNF）；②右眼屈光不正；③右眼暴露性角膜炎；④右侧眼睑闭合不全；⑤蚕豆病。

1.4 治疗

1.4.1 多学科评估与治疗决策

结合患儿病史、症状体征、病理学检查及影像学检查，符合NF1诊断标准，NF1诊断明确。患儿右侧眶周PNF体积渐进性增大，且实体瘤呈弥漫性生长，致右眼屈光不正、上睑下垂、眼睑闭合不全，对视力及外观产生一定影响，经口腔颌面外科、眼科、神经外科、影像科多学科联合会诊，实体瘤波及右侧眼眶、可疑波及右上直肌，无法根治性切除、整形性切除复发率高，暂无手术适应证，考虑药物治疗。右侧眼睑闭合不全，角膜暴露，予以贝复舒（国药准字S20060018，批号230512，珠海亿胜生物制药有限公司）、托百士（妥布霉素软膏）（进口批号JX20210056；Alcon Laboratories）、玻璃酸钠滴眼液（进口注册证号H20181234，批号TA2289J，参天制药）及小牛血去蛋白提取物眼用凝胶（国药准字H20070295，批号XQ20230701，沈阳兴齐眼药）患者眼部局部对症处理，保护角膜。

1.4.2 基线检查与药物治疗方案

完善血细胞分析、生化、肝功能、心功能、心脏标记物四项、凝血常规、细胞因子检测、心脏超声、十二导联心电图等基线检查。完善头颅、颌面部、颈部MR的基线评估，排除MPNST可能。右眼完善眼底、视力、视网膜、黄斑等基线检查。排除用药禁忌，根据Mosteller公式^［11］计算体表面积为0.95 m²。

公式：BSA=\sqrt[]{\mathrm{身高}(\mathrm{c}\mathrm{m})\times \mathrm{体重}(\mathrm{k}\mathrm{g})/\mathrm{3}\mathrm{600}}。

按30 mg/m²剂量给予硫酸氢司美替尼胶囊（Selumetinib，商品名Koselugo，美国FDA批准号NDA 213756，中国NMPA批准号H20230058，阿斯利康公司）药物治疗（口服，25 mg，bid，28 d为1个疗程）。

1.4.3 不良反应监测与停药指征

对于接受司美替尼治疗的NF1患者，需要临床密切监测和管理不良事件的发生。皮肤毒性最为常见（发生率>50%），表现为痤疮样皮疹和甲周炎，1~2级可局部使用糖皮质激素处理，3级则需考虑降低用药剂量。心脏毒性虽发生率较低（5%~10%），需定期超声心动图监测左心室射血分数变化。眼部并发症如视网膜静脉阻塞虽罕见但严重，需立即停药并转诊眼科。此外，肌肉骨骼毒性（肌酸激酶升高）、胃肠道反应（腹泻、呕吐）以及长期代谢影响（维生素D缺乏、儿童生长抑制）都需要针对性干预^［9］。若出现≥3级毒性反应需暂停用药直至毒性降至≤1级（通常1~2周）。治疗期间需密切监测全身及局部指标：全身性指标包括每3个疗程通过MR评估肿瘤体积（RECIST 1.1标准）^［12］，每疗程前检查血常规和肌酸激酶、评估心功能（左心室射血分数）；局部眼部指标包括每疗程检查视力和屈光状态、评估眼睑闭合功能。继续用药的指征为肿瘤体积缩小≥20%或稳定且症状改善，同时所有不良反应≤2级；若肿瘤体积缩小10%~19%但症状显著缓解，或出现可控的2级毒性，可经多学科讨论后继续治疗；而疾病进展（肿瘤体积增加≥20%或新发病灶）、不可逆的3~4级毒性或患者依从性差（漏服率>30%）则为停药指征^［7］。儿童患者需按人体体表面积动态调整剂量并监测生长发育，术后辅助治疗建议术后4周开始，持续至少12个疗程^［9］。

1.5 随访与转归

患者已药物治疗14个月，现患儿右面颊部实体瘤未有继续增大（图3），头颅、颌面部、颈部MR复查提示：实体瘤大小与药物治疗前相仿（图4）。根据实体肿瘤临床疗效评价标准（RECIST1.1），实体瘤疗效评价为疾病稳定（stable disease，SD）。患儿诉视物模糊等症状明显改善，裸眼视力0.1，眼科光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）报告患者右眼黄斑中心的厚度增加（接近正常下限），视网膜外结构的完整性改善，浅表毛细血管丛的灌注增加，非灌注面积减小（图5），视网膜上象限厚度改善，黄斑水肿减轻。神经节细胞复合体分析（ganglion cell complex analysis，GMA）、视神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度分析显示上部缺陷区有明显改善（图6）。用药期间，相关监测指标对比基线数据未提示出现药物不良反应（图7、图8），患儿可耐受该治疗方案，未出现用药禁忌。目前患儿生命体征平稳，经评估后继续予以司美替尼药物治疗，计划于口腔科门诊及眼科门诊定期复诊。

2 讨 论

2.1 NF1发病伴随颌面部及全身症状

NF1是一种常染色体显性遗传病，发病率约为1/3 000~1/2 500，约50%的病例为家族性遗传，其余由新生突变引起；本病例患儿无家族史，符合新生突变的特点。NF1的临床表现具有高度异质性，早期识别皮肤特征（CALMs、腹股沟雀斑）和神经系统并发症是关键。根据美国国立卫生研究院的NF1诊断标准，具体包括：≥6处CALMs；≥2个任何类型的神经纤维瘤，或 1个PNF；腋窝或腹股沟区雀斑（crowe征）；视路胶质瘤（optic pathway glioma， OPG）；≥2个虹膜Lisch结节；特征性骨病变；一级亲属（如父母、子女或同胞）确诊NF1；其他特征性肿瘤（如幼年型粒层细胞瘤或MPNST）；基因检测确诊NF1致病性突变满足2条或以上临床特征可被诊断为NF1^［13］。MR检查可明确实体瘤的形态学改变，PET/CT有助于区分MPNST与良性NF1，应结合病史及体格检查进行必要的辅助检查^［14］，尤其是患者出现进展性剧烈疼痛、肿瘤迅速增长等新发症状或体征^［15］。NF1还需与其他类似综合征鉴别，包括Legius综合征、McCune-Albright综合征、2型神经纤维瘤病等^［10］，对于临床症状不明显的患者可进行NF1基因全外显子测序明确诊断^［16］。本病例患儿为8岁女性，诊断为右侧面颊部、眼眶、眼睑多发NF1（PNF），患儿右侧眶周NF1进行性增大，引发视力下降、眼睑闭合不全等症状，符合NF1的典型临床表现。诊断依据包括病理学检查（免疫组化符合NF1）和影像学（MR显示肿瘤累及多区域），符合美国国立卫生研究院诊断标准。

2.2 NF1的发病机制

NF1的发病机制与NF1基因突变导致Ras-MAPK信号通路异常激活密切相关。NF1基因位于17q11.2染色体上，包含60个外显子，编码一个由2 818个氨基酸构成的神经纤维蛋白^［17］。该蛋白在神经系统（如神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和施万细胞）中高表达，其功能缺失可导致Ras-MAPK信号通路异常激活，使Ras蛋白持续处于GTP结合状态，进而促进细胞异常增殖及肿瘤发生^［18］。近年来，针对Ras下游效应分子（如MEK）的靶向药物成为研究热点。例如，MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）可通过阻断RAS信号传导，抑制肿瘤生长，目前已应用于临床治疗^［19］。此外，基础研究进一步揭示了肿瘤微环境（如施万细胞与周围基质的相互作用）在NF1进展中的关键作用，为开发新型靶向疗法提供了理论依据^［20］。动物模型（如NF1基因敲除小鼠）的建立，不仅深化了对NF1病理机制的理解，也为药物筛选和临床前研究提供了重要工具^［21］。这些研究进展为NF1的精准治疗奠定了分子基础。

2.3 目前治疗策略及临床研究进展

手术是NF1的主要治疗方式，但头颈部NF1由于解剖复杂且瘤体呈侵袭性生长，术后复发率高。目前，仅局限性肿瘤可考虑根治性切除，手术方案尚需经多学科团队综合评估后制定^［6］。关于手术治疗时机也存在较大争议：部分学者主张早期干预，认为病灶体积较少时采取手术治疗可争取根治性切除，降低术后复发；也有学者建议待患儿青春期病情进展稳定后进行手术治疗，减少重复手术的次数^［22-24］。

眼眶面神经纤维瘤病（orbitofacial neurofibromatosis，OFNF）常伴随着视力下降或视力丧失，这可能与视网膜脱落、青光眼、屈光不正等因素有关。对于渐进性、严重视力丧失的患者，手术干预可能是必要的，而在视觉未发育成熟前，应充分评估视力下降的原因并积极对症治疗^［25］。OFNF相关的上睑下垂，常见的治疗方案是眼睑下垂矫正术，并且需要多次矫正。在肿瘤自然生长过程中以及重复的眼睑手术后亦可能导致机械性的眼睑下垂，对于该病例，患儿未出现明显功能障碍，并不主张早期进行眼睑矫正术^［26］。MR检查提示肿瘤压迫视神经关键区域，同时OCTA检测到视网膜神经纤维层显著变薄；其次，司美替尼治疗后肿瘤稳定伴随视力改善的同步反应，符合压迫性病变的特征性治疗响应；此外，病例中未检出脉络膜结节或增厚，缺乏NF1特异性脉络膜病变的客观证据。虽然NF1患者可能伴发脉络膜异常（发生率30%~50%），但此类病变多表现为慢性隐匿性视力损害，且对MEK抑制剂反应有限，与本例的临床表现和治疗反应不符。该患儿视力下降的主要原因是右侧眶周PNF进行性增大导致的机械性视神经压迫，而非NF1直接相关的脉络膜异常。本例病例经口腔颌面外科、眼科、神经外科等科室多学科联合会诊及综合患方意见后，采用MEK抑制剂靶向治疗，针对眼睑闭合不全和角膜暴露进行了对症处理（如贝复舒、玻璃酸钠），并对患者进行长期、规律随访、肿瘤监测及药物不良反应监测。治疗期间需长期规律随访，重点监测肿瘤进展、药物相关不良反应、系统并发症等。除生理监测外，还需关注NF1患儿是否存在言语功能障碍、运动功能障碍及心理问题或精神障碍，并进行必要干预^［9-10］。

肿瘤的自然增长可出现MPNST、OPG和Lisch结节等，对于未接受手术治疗的患者应密切随访，进行肿瘤监测，根据监测评估结果调整治疗方案。本病例患儿接受司美替尼口服治疗（25 mg，bid）后，病灶体积稳定，与SPRINT临床试验结果一致。该试验显示，司美替尼可使70%的NF1患儿肿瘤体积缩小≥20%^［7］。右眼症状显著改善主要得益于司美替尼有效抑制了肿瘤生长，减轻了对视神经及眼球的机械压迫。同时，视网膜血流灌注改善和黄斑区结构恢复也促进了视力提升。这表明，药物治疗在控制病灶的同时间接改善了视觉功能。此外，患儿未出现显著药物不良反应（如肝功能异常、心肌损伤等），提示该药物治疗方案安全性良好。随访14个月显示，患儿实验室指标（血常规、肝功能、心功能）均未提示药物毒性，心电图和心脏超声结果正常，证实了长期用药的安全性^［27］。定期影像学复查（MR）和眼科评估（OCTA）为疗效监测提供了客观依据。尽管当前疗效良好，仍需警惕药物潜在的远期不良反应，如生长抑制、心脏毒性、维生素D水平及骨密度变化等，治疗期间建议每6个月进行心血管系统及生长发育指标的评估。

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路是NF1相关肿瘤生长的重要调控介质，在NF1基因缺失背景下，mTOR通路的异常激活可促进施万细胞增殖和肿瘤微环境重塑，成为继RAS-MAPK通路后的关键治疗靶点。mTOR抑制剂西罗莫司可延缓NF1进展，并显著改善肿瘤相关疼痛，为无法耐受MEK抑制剂的患者提供替代方案^［28］。此外，替吡法尼作为RAS法尼基化抑制剂，虽在II期临床试验中未显示肿瘤抑制作用，但可通过调节海马神经元功能改善患者情感状态和生活质量，提示其对NF1相关神经精神症状的潜在价值^［29］。尽管本例患儿对司美替尼反应良好，但NF1的高度异质性要求动态评估、监测不良反应，及时调整治疗方案，可基于分子检测精准选择靶向药物，并对复杂病例可考虑MEK/mTOR双通路抑制等联合疗法。

2.4 未来展望

NF1的治疗策略正在从传统手术向精准靶向治疗转变。随着对发病机制研究的深入，除了已应用于临床的MEK抑制剂（如司美替尼）和mTOR抑制剂（如西罗莫司）外，针对STAT3/JAK2、RHO/ROCK等新通路的靶向药物研发取得重要进展^［30］。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼等药物虽显示出抗肿瘤效果，但药物不良反应仍需关注^［31］。患者教育和社会支持也不容忽视，需关注NF1患者的心理健康、认知及行动障碍等。

NF1的高度异质性对个体化治疗提出了更高要求。通过整合基因检测、类器官模型和人工智能分析等技术，建立基于分子分型的精准治疗策略将成为发展方向。此外，完善患者全生命周期管理体系，加强心理健康支持和康复干预^［32］，构建国际协作的真实世界研究平台，对于提升NF1诊疗水平具有重要意义。多学科协作、基础研究与临床转化相结合，将推动NF1诊疗进入精准医学新时代^［33］。

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基金资助

广东省基础与应用基础研究基金(2024A1515030016)