口腔白斑（oral leukoplakia，OLK）指发生于口腔黏膜上不能擦去、也不能以临床或组织病理学方法诊断为其他可定义疾病的白色损害
[1]，OLK是一种口腔潜在恶性疾病。据报道，OLK恶变风险在1.1% ~40.8%，其主要治疗目标为防止恶变，减少或消除病损并维持口腔功能与美观。目前，OLK的临床管理策略多样，涵盖传统的药物治疗、外科手术切除、激光治疗及光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）等。传统治疗方法（手术和药物）复发率为7% ~70% ，因此该疾病的治疗仍然是一项挑战
[2]。各类激光治疗（如CO
2激光）虽能有效去除病损但术后复发率较高
[3]，且可能伴随对周围组织的显著热损伤性。
近年来，PDT因其能够选择性杀伤异常增生细胞，并最大限度保留正常组织功能，已成为OLK治疗的一项重要策略
[4]。PDT的效应依赖于光敏剂、光源和组织氧的协同作用。目前临床应用最广泛的光敏剂是5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA），它是一种内源性光敏剂前体。局部应用后，ALA可被异常增生细胞选择性摄取，并在细胞内转化为具有强光敏活性的原卟啉IX（protoporphyrin IX，PPIX）
[4]。当以特定波长的红光照射时，PPIX被激活，发生光化学反应产生活性氧（主要是单线态氧），从而不可逆地损伤靶细胞，诱导其凋亡或坏死。这正是ALA-PDT能够精准清除病灶且对周围组织损伤极小的分子基础
[4]。但由于ALA的渗透性较差，因此需要进行预处理为ALA提供另一种渗透和吸收途径，以提高PDT的治疗效果。水激光（erbium， chromium： yttrium-scandium-gallium-garnet laser，Er， Cr： YSGG）是一种中红外激光，波长2 780 nm，接近水的吸收峰值（约2 900 nm），激光能量可被组织中的水分高效吸收，产生汽化效应直接磨削组织，可直接作用于软组织的磨削和切割。对比针刺、半导体激光及CO₂激光等预处理方式，Er， Cr： YSGG凭借其能量被组织和水有效吸收产生最小热损伤的优势，可显著优化ALA渗透效率，从而增强PDT疗效
[5]。本研究采用经Er， Cr： YSGG磨削预处理后应用ALA-PDT治疗过角化OLK，现报告如下。
1 病例资料
1.1 病例1
患者，男性，70岁，于2023年9月因“右侧下颌牙龈白色病损2年”就诊于青岛大学附属青岛市口腔医院口腔黏膜科。就诊2年前，患者右侧下颌牙龈开始出现白色病损，逐渐增大，局部使用西瓜霜喷剂，自觉无明显效果。患者否认既往病史，否认过敏史、传染病史及家族史。
1.1.1 专科检查
右侧下颌后牙区牙齿缺失，右侧下颌牙龈及牙槽嵴顶区可见25 mm×10 mm的白色角化斑块，突起于黏膜表面，局部伴疣状增生（
图1a）。余口腔黏膜未见明显异常。组织病理检查示：（右下牙龈）符合白斑，部分区域鳞状上皮增生（
图1b）。角化层厚度约（55.0 ± 15.0）um。脱落细胞DNA倍体分析示：未见肿瘤细胞，未见DNA倍体异常细胞（
图1c）。诊断：右下牙龈白斑不伴异常增生。
1.1.2 诊疗经过
①Er， Cr： YSGG磨削：患者对手术方案知情同意的情况下，病损区局部浸润麻醉，使用波长为2 780 nm的Er， Cr： YSGG（Biolase公司，美国）去除白色角化病损（输出功率2.0 W，脉冲模式下的脉冲重复频率为20 Hz，水与空气比例设置为50%∶40%），将病损磨削去净，磨削后创面轻微点状渗血，采用无菌纱布对创面进行短暂轻压止血。②光敏剂封包：盐酸氨酮戊酸外用散（ALA，张江制药，中国上海）使用0.5 mL灭菌注射用水调配至20%ALA溶液，用无菌棉片蘸取配制好的ALA溶液覆盖于病损表面（以完全覆盖病损及周缘0.3~0.5 cm为宜），将裁剪好的江米纸和保鲜膜先后覆盖蘸有药物的棉片表面，再以无菌纱布加压封包固定3 h。③光照射：用波长为635 nm的红光（LD600-C型半导体激光治疗仪，中国武汉）进行照射，功率375 mW，光斑半径1.0 cm，病损分两个光斑照射，每个光斑输出功率为100 mW/cm2，照射时间1 000 s，达到能量密度100 J/cm2。
1.1.3 治疗结果
经过1次治疗，术后1年来院复查，牙龈病损消失>90%（
图1d）且脱落细胞DNA倍体正常（
图1e）。
1.2 病例2
患者，男性，47岁，2023年10月因“左侧下颌牙龈白色病损1年”就诊于青岛大学附属青岛市口腔医院口腔黏膜科。就诊1年前，患者左侧下颌牙龈开始出现白色病损，自觉粗糙不适，无治疗史。患者否认既往病史，否认过敏史、传染病史及家族史。
1.2.1 专科检查
34、35颊侧牙龈可见15 mm×7 mm白色斑块，表面粗涩，界限清楚（
图2a）。组织病理检查示：（左下颌牙龈）黏膜被覆复层鳞状上皮增生并表层角化过度，符合白斑的病理表现（
图2b）。角化层厚度约（57.2 ± 15.0）μm。脱落细胞DNA倍体分析示：未见肿瘤细胞，未见DNA倍体异常细胞（
图2c）。诊断：左下牙龈白斑不伴异常增生。
1.2.2 诊疗经过
患者对手术方案知情同意的情况下， 病损区局部浸润麻醉， Er， Cr： YSGG磨削联合ALA-PDT治疗，与病例1上述治疗过程一致。
1.2.3 治疗结果
经过1次治疗，术后1年来院复查显示，左侧下颌牙龈白斑病损较前完全消失（
图2d），脱落细胞DNA倍体正常（
图2e）。
2 讨论
OLK作为临床最常见的口腔潜在恶性病变（oral potentially malignant disorders，OPMDs），其病因不明
[6]，OLK的诊断通常是一种排除性诊断，根据病史、临床表现和组织病理学结果确定
[7]。目前，使用传统药物（包括维A酸和番茄红素等）治疗OLK后的复发率高、远期疗效较差且无法阻止癌变的发生
[8-9]。外科手术切除目前仍是去除OLK的有效手段，但手术切除后OLK的复发率为24%，而复发性OLK的恶性转化风险是非复发性病变的7.39倍
[2]。激光治疗如Er：YAG激光
[10]、CO₂激光
[11]、半导体激光
[12]、Nd-YAG激光
[13]等，是OLK的常用非手术治疗方法，但其疗效与安全性仍存在争议。总体有效率因激光类型和参数差异较大：Er： YAG激光（2 940 nm）治疗33例OLK的总有效率为84.8%，复发率15.2%，显著优于传统手术刀（有效率52.9%，复发率47.1%，
P=0.015）
[10]；CO₂激光（10 600 nm）治疗15例OLK的有效率为73.3%，复发率26.7%，恶变率0.2%~21.21%
[13-14]；Nd： YAG激光（1 064 nm）治疗14例OLK的有效率为64.3%，复发率35.7%， 总体复发率为27.6%（24/87例），平均随访时间21.6个月
[13]。以上各种激光治疗OLK的复发率在2%~40%
[15-16]，与Ishii等
[17]报告的29.3%[使用CO₂激光、Nd： YAG激光或磷酸氧钛钾（potassium titanyl phosphate， KTP）激光治疗154例OLK病变]以及Chandu等
[18]报告的28.9%（使用CO₂激光治疗73例白色病变）的结果相似。单纯激光治疗OLK的局限性主要体现在以下几个方面：首先，激光虽能精准切除肉眼可见病变，但无法彻底清除深层异常细胞，导致复发风险升高；其次，其疗效高度依赖操作技术及参数设置（如波长、能量密度），缺乏统一标准，且高功率激光可能引发瘢痕挛缩或黏膜功能损伤；此外，激光对伴上皮异型增生的病例效果有限，无法选择性靶向异常细胞，且术后仍有1.1%的恶变风险
[13]。这些缺陷提示需探索更精准的联合疗法以弥补单纯激光治疗的不足。
近年来，ALA-PDT因其针对性强、对正常组织破坏小、见效快等优点已初步应用于OLK的临床治疗且展现出良好前景
[3]。PDT是一种以光敏剂为介导，将光敏剂给药到病变部位，而后在特定波长的可见激光照射下激活光敏剂，产生单线态氧和自由基，这些活性物质可作用于靶细胞使其坏死或凋亡，从而达到消除病灶的目的。ALA是一种前体药物，可通过酶促作用转化成一种强效光敏剂：PPIX。由于使用的 ALA剂量较小，且其代谢排泄速度快，患者在ALA-PDT治疗后不需要长时间避光。与传统手术方法相比，PDT具有显著的微创优势，选择性地破坏靶细胞而不损伤正常组织。Song等
[19]对OLK患者的研究显示，PDT治疗组的癌变时间较未治疗组延长2.8年，尤其在中重度上皮异常增生的患者中，癌变风险降低69%。
但单纯PDT治疗OLK的完全缓解率（complete response，CR）相对较低，尤其在无异常增生的OLK患者中表现更为明显。Han等
[20]研究发现在29例OLK患者中，单纯PDT的CR为55.2%（16/29）。其他研究也显示类似趋势，例如一项60例单纯PDT治疗OLK的研究中，CR仅为21.67%（13/60），1年内复发率18.33%（11/60），恶变率15%（9/60）
[21]。而另一项50例单纯PDT治疗OLK的研究中，CR仅为12%（6/50）
[22]。无异常增生的OLK患者对单纯PDT反应较差，其单位治疗时间（28.0±14.6） min/cm² 显著长于中重度异常增生患者（12.2±8.0）min/cm²，这类患者的病灶多位于角化黏膜（如牙龈、舌背），PDT治疗后仅部分病损面积缩小，难以达到完全缓解
[20]。Yu等
[23]研究发现，ALA-PDT完全缓解伴有上皮异常增生OLK的平均治疗次数为（3.5±1.5）次，角化层厚度≤40 μm组为（3.4±1.4）次，少于无上皮异常增生组（4.2±1.3）次或角化层> 40 μm组（4.8±0.7）次（
P<0.05）。另一项前瞻性研究显示
[24]，ALA-PDT治疗不同角化层厚度的口腔红白斑（oral erythroleukoplakia，OEL）病变，表面角质层厚度为≤30 μm组，达到完全缓解所需平均PDT次数为（2.5±0.8）次，显著少于表面角质层厚度>30 μm组（4.6±1.3）次（
P<0.01）。与非异常增生性口腔病变相比，由于异常增生上皮的细胞间隙较宽，异常增生OEL角化上皮表面更薄、通透性更高，平均表面角质厚度为28 μm，因此，ALA可能更容易扩散到这些异常增生或角化更薄上皮中
[24]。
对于无异常增生或角化层过厚（>40 μm）的OLK病变，单纯PDT疗效有限。为了解决这个问题，学者们开始使用梅花针扣刺
[25]等方法进行表面预处理，削减角化层的厚度以提高ALA的渗透深度， 从而提高PDT的疗效。该方法在临床上虽取得了治疗效果，但梅花针进行人工扣刺缺乏精确的深度控制，而且容易诱发出血，这可能会使ALA产生代谢，从而降低疗效。另有学者对增殖性疣状白斑（proliferative verrucous leukoplakia，PVL）患者采用PDT与小剂量口服维A酸序贯治疗，病损完全消除，但维A酸刚开始服用时会出现头痛等副作用，需要过渡适应期
[26]。
当前，激光联合PDT治疗OLK已成为研究热点，激光磨削角化层后联合PDT治疗模式通过机制互补显著提升了疗效。多项临床研究证实，CO₂激光联合PDT可克服单一疗法的局限性：一方面，激光通过制造微通道增强光敏剂（如ALA）的渗透性，解决角化层屏障问题
[27-28]；另一方面，PDT通过光化学反应选择性破坏异常细胞，减少深层残留风险。例如，CO₂激光联合PDT治疗OLK后6个月复发率显著低于单纯激光治疗（0%
vs. 10%，
P=0.038）
[28]，12个月复发率较单纯激光治疗降低30.2%（
P=0.032）
[29]。
Er， Cr： YSGG联合PDT进一步优化了该联合疗法的优势。与CO
2激光相比，Er， Cr： YSGG是一种基于高速水分子的动能磨削技术，具有独特的“水光动能”效应，其2 780 nm的波长可被组织和水高效吸收，通过激发水分子形成微爆破效应
[30]，在实现精确组织磨削的同时，兼具热损伤小（<1 mm）、无瘢痕形成等优势
[31]，显著提高了安全性，从而最大限度地减少组织碳化和热损伤。Er， Cr： YSGG同时是一种出血少、易于控制的治疗方式，规范操作下，术后创面通常不出血或极少点状渗血且术后创面通常无需特殊保护，术后愈合快、感染风险低。更重要的是本研究2例患者OLK角化层厚度均大于40 μm，采用Er， Cr： YSGG磨削可在病变表面形成规则的垂直微通道，提升ALA渗透效率
[5]。而PDT的选择性细胞杀伤作用可弥补Er， Cr： YSGG对潜在恶性细胞靶向性不足的缺陷，二者形成优势互补。患者2均经过1次Er， Cr： YSGG-PDT治疗，有效率达100%，1年内未复发。
综上，Er， Cr： YSGG联合 ALA-PDT治疗牙龈白斑，是一种操作便捷、起效快、创伤性小的新方法，可作为伴有过角化OLK治疗的新方案，同时为提高缓解OLK癌变进程提供新的治疗思路，但还需要大样本、长期随访的临床数据来验证疗效。
【Author contributions】 Wang XQ processed the research and wrote the article. Han L conducted literature retrieval. Yu XX reviewed and revised the manuscript. All authors read and approved the final manuscript as submitted.
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